Exviera 250 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIEXVIERA 250 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her film kaplı tablet, 250 mg dasabuvir (sodyum monohidrat olarak) içerir. Yardımcı madde(ler):Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir) 47,30 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tabletBej renkli, oval şekilli, 14,0 mm x 8,0 mm boyutlarında, bir yüzü “AV2” baskılı, film kaplı tabletler. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarEXVIERA, diğer tıbbi ürünler ile kombine, yetişkinlerde kronik hepatit C'nin (KHC) tedavisi için endikedir (bkz. bölümler 4.2, 4.4, ve 5.1). Hepatit C virüsü (HCV) genotip spesifikliği için, 4.4 ve 5.1 bölümlerine bakınız. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliEXVIERA ile tedavi, kronik hepatit C tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:EXVIERA'nın önerilen oral dozu, günde iki defa (sabah ve akşam) alınan 250 mg tablettir. EXVIERA, monoterapi olarak uygulanmamalıdır. EXVIERA, HCV tedavisi için diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1). EXVIERA ile kombine kullanılanürünlerin Kısa Ürün Bilgi'lerine başvurunuz. EXVIERA kombinasyon tedavisi için birlikte kullanımı önerilen tıbbi ürün(ler) ve tedavi süreleri Tablo 1'de verilmiştir. 1/47
Uygulama şekli:Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir. Hastalara, tabletleri bütün olarak yutmaları öğütlenmelidir (örn., hastalar tableti çiğnememelidir, kırmamalıdır veya çözmemelidir). Absorpsiyonu maksimize etmek amacıyla, EXVIERA tabletler, yemeğin yağ ve kalori içeriğine bakılmadan, yemek ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Kaçırılan dozlarBir EXVIERA dozunun kaçırılması halinde, reçete edilen doz 6 saat içerisinde alınabilir. EXVIERA'mn alınması gereken zamanın üzerinden 6 saatten fazla geçmesi halinde kaçırılandoz ALINMAMALIDIR ve hasta bir sonraki dozu olağan doz uygulama takvimine görealmalıdır. Hastalara, çift doz almamaları öğütlenmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil olmak üzere, hafif şiddetli, orta şiddetli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda EXVIERA için doz ayarlanması gereklideğildir (bkz. Bölüm 5.2). Böbrek yetmezliği olan ve ribavirin kullanımı gereken hastalardaribavirin kullanımına ilişkin bilgi için ribavirinin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. 2/47 Karaciğer yetmezliği:Hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda EXVIERA doz ayarlaması gerekli değildir. EXVIERA orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child- Pugh B veChild Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyon:EXVIERA'nın 18 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir. Bu sebeple 18 yaş altı çocuklarda kullanılmaz. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda EXVIERA doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). HIV-1 ko-enfeksiyonu:Tablo 1'deki doz uygulama önerilerini takip ediniz. HIV antiviral ajanlar ile birlikte doz uygulama önerileri için bölüm 4.4'e ve 4.5'e başvurunuz. İlave bilgi için bölüm 4.8 ve 5.1'ebakınız. Karaciğer transplantı alıcıları:EXVIERA ve ribavirin ile kombine ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin, karaciğer transplant alıcılarında 24 hafta süreyle alınması önerilmektedir. Başlangıçta daha düşük bir ribavirin dozuuygun olabilir. Karaciğer nakli sonrası yapılan çalışmada ribavirinin dozu kişiye göreayarlanmıştır. Hastaların çoğu günde 600 ila 800 mg ribavirin kullanmıştır (bkz. Bölüm 5.1).Kalsinörin inhibitörleri ile birlikte doz uygulaması önerileri için bölüm 4.5'e bakınız. 4.3 KontrendikasyonlarEtkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyet. İçeriğinde etinilestradiol bulunan tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı pek çok kombine oral kontraseptif veya kontraseptif vajinal halka gibi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Şiddetli ve orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda EXVIERA'nın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullanımı kontrendikedir. EXVIERA'nın, kuvvetli veya orta derecede enzim indükleyicileri olan tıbbi ürünler ile birlikte uygulanmasında, dasabuvir plazma konsantrasyonlarının düşmesi ve terapötiketkisinin azalması beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.5). Kontrendike indükleyicilerin örnekleriaşağıda listelenmiştir. Enzim indükleyicileri: • karbamazepin, fenitoin, fenobarbital • efavirenz, nevirapin, etravirin • apalutamid, enzalutamid • mitotan • rifampisin • sarı kantaron (St. John's Wort, Hypericum perforatum) 3/47 Kuvvetli CYP2C8 inhibitörleri olan tıbbi ürünler, dasabuvir plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir ve EXVIERA ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5). KontrendikeCYP2C8 inhibitörlerinin örnekleri aşağıda listelenmiştir. CYP2C8 inhibitörü: • gemfibrozil CYP3A4 inhibitörü: EXVIERA,nın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullanılması durumunda, kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinden ketokonazol kontrendikedir. Detaylar içinombitasbvir/paritaprevir/ritonavir Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. EXVIERA, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullanılmaktadır. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kontrendikasyonları için ombitasvir/paritaprevir/ritonavirKısa Ürün Bilgisi'ne başvurunuz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriGenelEXVIERA'nın monoterapi olarak uygulanması önerilmez. EXVIERA, hepatit C enfeksiyonunun tedavisi için diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2ve 5.1). Sirozu olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu ve karaciğer yetmezliği riskiPazarlama sonrasında, ribavirin ile veya ribavirinsiz EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile tedavi edilen hastalarda karaciğer transplantasyonu ya dafatal sonuçlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği ve karaciğer dekompansasyonubildirilmiştir. Bu ciddi sonuçların bildirildiği hastaların çoğunda, tedaviye başlamadan önceilerlemiş ya da dekompanse siroz kanıtı olduğu belirlenmiştir. Temelde yatan ileri karaciğerhastalığı nedeniyle nedensellik ilişkisi kurabilmek zor olmakla birlikte, olası bir riskin varlığıdışlanamazEXVIERA orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2). Sirozu olan hastalar için: • Hasta karaciğer dekompansasyonunun klinik belirti ve semptomları (assit, hepatikensefalopati, varis kanaması gibi) açısından takip edilmelidir. • Tedavi başlangıcından önce, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk 4 haftada vesonrasında klinik olarak endike olduğu durumda, direkt bilirubin düzeylerini de içerenkaraciğerle ilgili laboratuvar testleri yapılmalıdır. • Karaciğer dekompansasyonu gelişen hastalarda tedavi durdurulmalıdır. ALT'de yükselmelerRibavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin değerlendirildiği klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %1'inde (3.039'un 35'inde) ALT düzeylerinde normal üst limitin 5 katından daha fazlasına kadar geçiciyükselmeler meydana gelmiştir. ALT'deki yükselmeler asemptomatik seyretmiş, bilirubindeeşlik eden yükselmeler olmaksızın sıklıkla tedavinin ilk 4 haftasında meydana gelmiş ve 4/47 ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin sürdürülmesi üzerine, ALT yüksekliği tedavi başlangıcından sonraki yaklaşık ikihafta içerisinde azalmıştır. ALT'deki bu yükselmeler, hastaların kombine oral kontraseptifler veya kontraseptif vajinal halkalar gibi etinilestradiol içeren tıbbi ürünler kullanan alt grubunda (25 hastadan 6'sı)anlamlı olarak daha sık görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3). Bunun aksine, hormonal replasmantedavisinde tipik olarak kullanılan farklı tipte östrojenler (örn. oral ve topikal estradiol vekonjüge estrojenler) kullanan hastalardaki ALT yükselmelerinin oranı, östrojen içeren ürünkullanmayan hastalardakine benzer bulunmuştur (her grupta yaklaşık %1). Etinilestradiol içeren tıbbi ürünler (örn. çoğu kombine oral kontraseptif (KOK) veya kontraseptif vajinal halkalar) kullanan hastalar, EXVIERA ile ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisine başlamadan önce alternatif bir kontrasepsiyon yöntemine (örn., yalnızcaprogestin içeren kontrasepsiyon veya hormonal olmayan yöntemler) geçiş yapmalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile ilişkilendirilen ALT yükselmeleri asemptomatik olmasına karşın, eğer hastalarda karaciğer enflamasyonunun erken işaretleri(yorgunluk, güçsüzlük, iştahsızlık, bulantı ve kusma gibi) ya da geç işaretleri (sarılık ve dışkırenginde bozulma gibi) mevcutsa gecikmeden bir doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.Sirozu olmayan hastalarda karaciğer enzimlerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.Tedavinin erken kesilmesi ilaca direnç gelişmesine yol açabilir ancak gelecekteki tedaviyeetkileri bilinmemektedir. Gebelik ve ribavirin ile birlikte kullanımıAyrıca bkz. Bölüm 4.6EXVIERA ve ribavirin kombinasyon halinde kullanıldığında, tedavi edilen kadın hastalarda ve tedavi edilen erkek hastaların kadın partnerlerinde gebeliğin önlenmesi açısından sonderece dikkatli davranılmalıdır. İlave bilgi için, bölüm 4.6'ya ve ribavirinin Kısa ÜrünBilgisine başvurunuz. Takrolimus, sirolimus ve everolimus ile kullanımEXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir'in sistemik takrolimus, sirolimus veya everolimus ile birlikte uygulanması ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniyleimmünosüpresan konsantrasyonlarını artırmaktadır (bkz. Bölüm 4.5). EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ ritonavir sistemik takrolimus ile birlikte uygulandığında ciddi ve/veyayaşamı tehdit edici olaylar gözlenmiştir ve benzer bir risk sirolimus ve everolimus ile debeklenebilir. Sağlanacak fayda risklerin üzerinde olmadığı sürece EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir'in takrolimus yada sirolimus ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. EXVIERAve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir'in takrolimus yada sirolimus ile eşzamanlı kullanımındadikkatli olunması önerilir, ve önerilen dozlar ve gözlem stratejileri için 4.5 bölümüne bakınız.Doz ayarlamaları için uygun dozaj olmaması nedeniyle everolimus kullanılamaz. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir'in birlikte kullanımının başlangıcında ve birlikte uygulama süresince takrolimus yada sirolimusun tam kan konsantrasyonlarıizlenmelidir ve gerekli durumlarda doz ve/veya doz uygulama sıklığı ayarlanmalıdır. Hastalarböbrek fonksiyonunda veya takrolimus yada sirolimus ile ilişkili advers olaylardaki 5/47 değişiklikler açısından sık sık izlenmelidir. Ek doz uygulama ve izleme talimatları için takrolimus yada sirolimus Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız. Depresyon ve psikiyatrik hastalıklar Olguların çoğunda ribavirin ile kombine olarak, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte veya ombitasvir/paritaprevir/ritonavir olmaksızın EXVIERA kullanımında, depresyonvakaları ve nadiren görülen intihar düşüncesi ve intihar girişimi bildirilmiştir. Bazı vakalardadaha önce depresyon öyküsü, psikiyatrik hastalık ve / veya maddenin kötüye kullanımı olsada, EXVIERA ile veya EXVIERA ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisi ilenedensellik ilişkisi dışlanamaz. Önceden var olan bir depresyon öyküsü veya psikiyatrikhastalığı bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar ve sağlık görevlileri, davranış veyaruh halinde değişiklik ve intihar düşüncesi gibi herhangi bir değişiklik durumunda doktorubilgilendirmeleri konusunda yönlendirilmelidir. Genotip-spesifik aktiviteFarklı HCV genotipleri için önerilen rejimler ile ilgili olarak bölüm 4.2'ye bakınız. Genotip-spesifik virolojik ve klinik aktivite ile ilgili olarak bölüm 5.1'e bakınız. EXVIERA'nın etkililiği, genotip 1 dışındaki HCV genotiplerine sahip hastalarda belirlenmemiştir; EXVIERA, genotip 1 haricindeki genotipler ile enfekte hastaların tedavisiiçin kullanılmamalıdır. HCV'ye karşı diğer doğrudan etkili antiviraller ile birlikte uygulamaEXVIERA'nın etkililiği ve güvenliliği, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine olarak belirlenmiştir. EXVIERA'nın diğerantiviraller ile birlikte kullanımı araştırılmamıştır ve bu nedenle önerilmez. Yeniden tedaviEXVIERA'nın, daha önce dasabuvire veya çapraz-dirençli olması beklenen tıbbi ürünlere maruz kalmış hastalardaki etkililiği gösterilmemiştir. Statinler ile birlikte kullanımRosuvastatinOmbitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte alınan EXVIERA'nın, rosuvastatin maruziyetini 3 katın üzerinde artırması beklenmektedir. Tedavi dönemi boyunca rosuvastatin tedavisiningerekli olması halinde, rosuvastatinin maksimum günlük dozu 5 mg olmalıdır (bölüm 4.5,Tablo 2'ye bakınız). Pitavastatin ve fluvastatinPitavastatin ve fluvastatin ile etkileşimler araştırılmamıştır. Teorik olarak EXVIERA ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin kullanımı, pitavastatin ve fluvastatine maruziyetiartırması beklenmektedir. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile tedavi süresincepitavastatin/fluvastatine geçici bir süre ara verilmesi önerilmektedir. Tedavi dönemi sırasındastatin tedavisinin gerekli olması durumunda, dozu azaltılmış pravastatin/rosuvastatinegeçilebilir (bölüm 4.5, Tablo 2'ye bakınız). HIV ko-enfeksiyonu olan hastaların tedavisiEXVIERA'nın paritaprevir/ombitasvir/ritonavir ile birlikte kullanımı önerilir ve halihazırda antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte PI (proteaz inhibitörü) direnci olan 6/47 hastalarda ritonavir seçilebilir. Süpresif antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte hastalar EXVIERA ile tedavi edilmemelidir. HIV ko-enfeksiyonu varlığında ilaçetkileşimlerinin dikkatle göz önünde bulundurulması gereklidir (detaylar için, bölüm 4.5,tablo 2'ye bakınız). Atazanavir, aynı anda almak kaydıyla EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine kullanılabilir. Günde bir defa ritonavir 100 mg, ombitasvir/paritaprevir/ritonavirtedavisinin bir parçası olarak alındığından, atazanavirin ritonavir olmadan alınması gerektiğibelirtilmelidir. Özellikle ribavirin Hepatit C tedavi rejiminin bir parçası olduğunda bukombinasyon, hiperbilirubinemi (oküler ikterus dahil) için artan risk taşımaktadır. İleri derecede PI direnci olmadığı durumda ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA günde bir defa 800 mg darunavir ile kombine olarak kullanılabilir (darunavir maruziyetidüşer). Günde bir defa 100 mg ritonavir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin birparçası olarak alındığından, darunavirin ritonavir olmadan alınması gerektiği belirtilmelidir. Atazanavir ve darunavir dışındaki HIV proteaz inhibitörlerinin kullanımı için Ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. Raltegravir maruziyeti önemli ölçüde (2 kat) artmaktadır. Kombinasyon, 12-24 hafta süreyle tedavi edilen sınırlı bir hasta grubunda belirli bir güvenlilik sorunu ile ilişkilendirilmemiştir. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA, rilpivirin ile birlikte verildiğinde rilpivirin maruziyeti önemli ölçüde (3 kat) artar ve bunun sonucunda potansiyel olarak QT uzamasıgözlenebilir. Tedaviye bir HIV proteaz inhibitörünün eklenmesi halinde (atazanavir,darunavir), rilpivirin maruziyeti daha da artabilir ve bu nedenle önerilmemektedir. Rilpivirin,rutin EKG takibi ile dikkatli kullanılmalıdır. Rilpivirin dışındaki diğer NNRTI'ler (efavirenz, etravirin ve nevirapin) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3) HCV/HBV (Hepatit B virüsü) koenfeksiyonuDirekt etkili antiviral ajanlar ile tedavi sırasında veya sonrasında bazıları ölümcül olan hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tümhastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonuaçısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli veyönetilmelidir. Diyabetik hastalarda kullanımı HCV enfeksiyonunun doğrudan etkili antiviral ile tedavisine başlandıktan sonra, diyabetik hastalarda glukoz kontrolünde gelişme görülebilir. Bu durum potansiyel olarak semptomatikhipoglisemiyle sonuçlanabilir. Doğrudan etkili antiviral tedavi başlanılan diyabetik hastalarınglukoz düzeyleri, özellikle ilk 3 ay içinde yakından takip edilmeli ve gerektiğinde diyabetilaçları değiştirilmelidir. Hastanın diyabetini kontrol eden doktor doğrudan etkili antiviraltedaviye başlanırken bilgilendirilmelidir. 7/47 EXVIERA, laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEXVIERA, daima ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanmalıdır. Birlikte uygulandıklarında birbirleri üzerinde karşılıklı etkiler göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2). Bunedenle, bileşiklerin etkileşim profili bir kombinasyon olarak değerlendirilmelidir. Farmakodinamik etkileşimlerEnzim indükleyicilerinin birlikte uygulanması, advers reaksiyonlarda artışa ve ALT yükselmesine yol açabilir (bkz. Tablo 2). Etinilestradiol ile birlikte uygulama, ALT yükselmesine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kontrendike enzim indükleyicileri, bölüm 4.3'de sunulmaktadır. Farmakokinetik etkileşimlerEXVIERA 'nın diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeliin vivoilaç etkileşimçalışmalarında değerlendirilmiştir. Aşağıdaki bölüm, EXVIERA'nın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine kullanıldığında etkilenen spesifik taşıyıcıları ve metabolize edicienzimleri tanımlamaktadır. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanan EXVIERAiçin potansiyel ilaç etkileşimlerine ve doz uygulamasına ilişkin tam bir yönlendirme içinTablo 2'ye bakınız.CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerDetaylar için ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz (bkz. Tablo 2). OATP ailesi tarafından taşınan tıbbi ürünlerOATP1B1, OATP1B3 ve OATP2B1 substratlarına ilişkin detaylar için, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz. (ayrıca bkz. Tablo 2) BCRP tarafından taşınan tıbbi ürünlerEXVIERA, bir in vivoBCRP inhibitörüdür. EXVIERA'nın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve BCRP substratı olan tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, bu taşıyıcı substratlarınınplazma konsantrasyonlarını artırabilir ve doz ayarlaması/klinik izlem gerektirebilir. Bu türtıbbi ürünler, sülfasalazin, imatinib ve bazı statinleri içermektedir (bkz. Tablo 2). İlaçetkileşim çalışmalarında değerlendirilen rosuvastatina ilişkin spesifik öneriler için Tablo 2'yebakınız.Bağırsaktaki P-gp tarafından taşınan tıbbi ürünlerEXVIERA'nın in vitroP-gp inhibitörü olmasına karşın, P-gp substratı olan digoksin EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, digoksinmaruziyetinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Bağırsaktaki P-gp inhibisyonunedeniyle dabigatran eteksilatın sistemik maruziyetindeki artışın dasabuvir kaynaklı olduğugöz ardı edilemez.8/47 Glukuronidasyon ile metabolize edilen tıbbi ürünlerEXVIERA bir in vivoinvivoin vitroortamda inhibe ettiği de tespit edilmiştir.CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerEXVIERA'nın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanması, CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin (örn. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoin)maruziyetlerini azaltır ve doz ayarlaması/klinik izlem gerekebilir. İlaç etkileşimçalışmalarında değerlendirilen CYP2C19 substratları omeprazolü ve essitalopramıiçermektedir (Tablo 2). CYP2C9 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerOmbitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanan EXVIERA, CYP2C9 substratı olan varfarinin maruziyetini etkilememiştir. Diğer CYP2C9 substratları [(NSAII'ler (örn.ibuprofen), antidiyabetikler (örn. glimepirid, glipizid)] için doz ayarlama gerekliliğibeklenmemektedir. CYP2D6 veya CYP1A2 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerOmbitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanan EXVIERA, CYP2D6/CYP1A2 substratı olan duloksetinin maruziyetini etkilememiştir. CYP1A2'nin bir substratı olansiklobenzaprin maruziyeti azalmıştır. Klinik izlem ve doz ayarlama diğer CYP1A2substratları için gerekli olabilir (örn. siprofloksasin, siklobenzaprin, teofilin ve kafein).CYP2D6 substratları (örn. desipramin, metoprolol ve dekstrometorfan) için doz ayarlamagerekliliği beklenmemektedir. Transportproteinleri tarafından renalyoldan atılan tıbbi ürünlerEXVIERA, organik anyon taşıyıcısını (OAT1) in vivoIn vitroçalışmalar, dasabuvirin klinik olarak anlamlı olan konsantrasyonlarda organik katyontaşıyıcıları (OCT2), organik anyon taşıyıcıları (OAT3) veya çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonprotein (MATE1 ve MATE2K) inhibitörü olmadığını göstermektedir.Bu sebepten EXVIERA'nın, bu taşıyıcılar aracılığı ile başlıca renal yol ile atılan tıbbi ürünleri etkilemesi beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). EXVIERA'nın farmakokinetiğini etkileme potansiyeli olan diğer tıbbi ürünlerCYP2C8'i inhibe eden tıbbi ürünlerEXVIERA'nın CYP2C8'i inhibe eden tıbbi ürünler (örn. teriflunomid, deferasiroks) ile birlikte uygulanması, dasabuvir plazma konsantrasyonunu artırabilir. Kuvvetli CYP2C8inhibitörleri dasabuvir ile kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Tablo 2). Enzim indükleyicileriEXVIERA'nın orta veya kuvvetli enzim indükleyicileri olan tıbbi ürünler ile birlikte uygulanmasının, dasabuvir plazma konsantrasyonlarını düşürmesi ve terapötik etkisini 9/47 azaltması beklenmektedir. Kontrendike enzim indükleyicileri, Bölüm 4.3 ve Tablo 2'de sunulmaktadır. EXVIERA P-gp ve BCRP substratıdır ve major metaboliti M1 in vitroOCT1 substratıdır. P-gp ve BCRP'nin inhibisyonunun, dasabuvir maruziyetinde klinik açıdan anlamlı artış göstermesi beklenmemektedir (Tablo 2).EXVIERA M1 metaboliti bütün ilaç etkileşimi çalışmalarında ölçülmüştür. Metabolit maruziyetindeki değişiklikler, CYP2C8 inhibitörü gemfibrozil ile gerçekleştirilen metabolitmaruziyetinin %95'e kadar azaldığı çalışmalar ve CYP3A indükleyicisi karbamazepin ilegerçekleştirilen metabolit maruziyetlerinin yalnızca %39'a kadar azaldığı çalışmalarharicinde, genellikle dasabuvir ile gözlemlenenler ile uyumludur. Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalarOmbitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte EXVIERA tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişiklik gözlenebileceğinden, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR)değerlerinin yakından izlenmesi önerilir. İlaç etkileşim çalışmalarıEXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımına dair öneriler Tablo 2'de verilmiştir. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kullanan hasta için, potansiyel ilaç etkileşimi olabilecek bir ilacı(ları) hali hazırda alıyor olması veya almaya başlaması durumunda eşlikeden ilaç(lar) için doz ayarlaması veya uygun klinik izlem düşünülmelidir (bkz. Tablo 2). EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile tedavisi nedeniyle eşlik eden tıbbi ürünlerindozlarının ayarlanmasıdurumunda,EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin tedavisi tamamlandıktan sonra eşlik eden ilaçların dozları yeniden ayarlanmalıdır. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin tedavisinin, eşlik eden ilaçların konsantrasyonu üzerinde En Küçük Kareler Ortalaması Oranı (%90 Güven Aralığı ile) etkisiTablo 2'de sunulmaktadır. Okların yönü, paritaprevir, ombitasvir, EXVIERA ve birlikte uygulanan ilaçta, maruziyetlerdeki (Cmaks ve EAA) değişikliklerin yönünü göstermektedir (T = %20'den dahafazla artış%20'den daha fazla azalmadeğişiklik yok veya %20'den daha azdeğişiklik var).Etkileşimler bu liste ile sınırlı değildir. EXVIERA ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullanılır. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile etkileşimler için lütfen kısa ürün bilgilerinebaşvurunuz. 10/47 Tablo 2 - EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte diğer tıbbi ürünlerarasındaki etkileşimler_
11/47
12/47
13/47
14/47
15/47
16/47
17/47
18/47
19/47
20/47
21/47
22/47
23/47
24/47
1. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte EXVIERA, 800/200 mg lopinavir/ritonavir ile birliktegünde bir defa (akşamları) uygulanmıştır. DAA'ların ve lopinavirin Cmaks ve EAA üzerindeki etkisi,günde iki defa 400/100 mg lopinavir/ritonavir'in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA ilebirlikte uygulandığında gözlemlenene benzer idi.2. Çalışmada,rilpivirinde yine akşamları yemek ile birlikte ve EXVIERA +ombitasvir/paritaprevir/ritonavir'in beraber alındığı akşam yemeğinden 4 saat sonra olacak şekilde uygulandı. Rilpivirin maruziyetleri üzerindeki etki, sabah yemekle birlikte alınan rilpivirin'inEXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulandığında gözlemlenen ile benzer idi.3. Siklosporin, tek başına 100 mg dozunda ve EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte30 mg dozunda uygulandı. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile etkileşim için doza görenormalize edilmiş siklosporin oranları gösterilmiştir.4. Ci2= Tek doz everolimusu takiben 12. saatteki konsantrasyon.5. Sirolimus, tek başına 2 mg dozunda ve EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte0,5 mg dozunda uygulandı. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile etkileşim için doza görenormalize edilmiş sirolimus oranları gösterilmiştir.6. C24= Tek doz siklosporin, takrolimus yada sirolumusu takiben 24. saatteki konsantrasyon.7. Takrolimus, tek başına 2 mg dozunda ve EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte2 mg dozunda uygulandı. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile etkileşim için doza görenormalize edilmiş takrolimus oranları gösterilmiştir.8. Metadon, buprenorfin ve nalokson için bildirilen doza göre normalize edilmiş parametreler.Not: EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir için kullanılan dozlar şu şekilde idi: günde bir defa paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, ombitasvir 25 mg ve EXVIERA 400 mg günde iki defa veya 250 mggünde iki defa. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, karbamazepin, gemfibrozil, ketokonazol vesulfametoksazol/trimetoprim ile ilaç etkileşimi çalışmaları haricinde, bütün ilaç etkileşimi çalışmalarındaçoklu doz olarak uygulandı._Pediyatrik popülasyon:İlaç etkileşimi çalışmaları, yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. 25/47 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)EXVIERA, ribavirin ile kombine kullanılması sırasında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebeliğin önlenmesi yönünde aşırı dikkatli olunmalıdır (Ek bilgi içinribavirin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız). Ribavirine maruz kalan bütün hayvan türlerindeönemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler gösterilmiştir; bu nedenle, ribavirin, hamileolan kadınlarda ve ayrıca hamile olan kadınların erkek partnerlerinde kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). Kadın hastalar:Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar EXVIERA ile birlikte ribavirin ile tedavi sırasında ve tedavinin sona ermesinden sonra 4 ay boyunca, güvenilir birkontrasepsiyon yöntemi kullanmadıkları sürece, tedavi boyunca ribavirin almamalıdır.Erkek hastalar ve kadın partnerleri:Erkek hastaların veya çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın partnerlerinin, ribavirin tedavisi süresince ve tedaviden sonra 7 ay boyunca etkilibir doğum kontrolü yöntemi kullanmaları gereklidir.Etinilestradiol, EXVIERA ile kombine kullanımda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Spesifik hormonal kontraseptiflere ilişkin ilave bilgiler için bölümler 4.3'e ve 4.4'e bakınız. Gebelik dönemiEXVIERA'nın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin veriler çok sınırlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelisim / doğum ya da doğum sonrası gelişimile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm5.3). Tedbir amaçlı olarak, EXVIERA'nın gebelik sırasında kullanımından kaçınılması tercihedilmelidir. Ribavirin'in, EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanması durumunda, gebelik sırasında ribavirin kullanımı ile ilgili kontrendikasyonlar geçerlidir(ayrıca, ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız). Laktasyon dönemiEXVIERA'nın ve metabolitlerinin, insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik veriler, dasabuvirin ve metabolitin sütte atılımınıgöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen bebeklerde tıbbi üründen kaynaklanan adversreaksiyonlar potansiyeli nedeniyle, terapinin anne için önemi dikkate alınarak, emzirmeninkesilmesi veya EXVIERA ile tedavinin kesilmesi yönünde bir karar alınmalıdır. Ribavirininbirlikte uygulandığı hastalar için, ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz. Üreme yeteneği / FertiliteEXVIERA'nın, fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). 26/47 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerOmbitasvir/paritaprevir/ritonavir ve ribavirin ile kombine EXVIERA ile tedavi sırasında yorgunluk bildirilmiştir. Hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özetiGüvenlilik özeti, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir alan 2.600'den fazla hastadaki Faz 2 ve 3 klinikçalışmalardan elde edilen birleştirilmiş verilere dayanmaktadır. Ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir alan hastalarda en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar (hastaların %20'sinden daha fazlası) yorgunluk ve bulantı idi.Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan hastaların oranı %0,2 (5/2.044)idi ve hastaların %4,8'inde (99/2.044) advers reaksiyonlar nedeniyle ribavirin dozu azaltıldı. Ribavirin olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisi alan hastalarda, tipik olarak ribavirin ile ilişkilendirilen advers reaksiyonlara (örneğin kusma, uykusuzluk,anemi) daha az rastlanmıştır ve hiçbir hasta (0/588) advers reaksiyonlara bağlı olarak tedaviyikalıcı olarak bırakmamıştır. EXVIERA ve ombitasvir/ paritaprevir/ritonavirin'in sirozu olmayan ve kompanse sirozu olan hastalardaki güvenlilik profili, ribavirinin tedavi rejiminin bir parçası olması durumundageçici hiperbilirubinemi oranlarındaki artış haricinde benzerdir. Advers reaksiyonların tablo halindeki listesiRibavirin ile veya ribavirin olmadan EXVIERA'nın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombinasyonuna dair advers reaksiyonlar Tablo 3'de verilmiştir. Bu reaksiyonlar, EXVIERAile en azından makul bir olasılık dahilinde ve arasında nedensel bir ilişki bulunan adversreaksiyonlardır. Tablo 3'te sunulan advers reaksiyonların büyük çoğunluğu, EXVIERA veparitaprevir/ombitasvir/ritonavir içeren rejimlerdeki derece 1 şiddetindedir. Advers reaksiyonlar, aşağıda, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre liste halinde verilmektedir. Sıklıklar, aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
27/47
Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımıLaboratuvar AnormallikleriLaboratuvar parametrelerindeki değişikliklerden seçilmiş olanlar, Tablo 4'de tanımlanmaktadır. Basitleştirmek amacıyla, yan yana tablo halinde gösterim kullanılmıştır;çalışma tasarımlarındaki farklılıklar nedeniyle, çalışmalar arasında doğrudan karşılaştırmayapılmamalıdır.
Serum ALT yükselmeleriRibavirin ile birlikte ve ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile yapılan klinik çalışmaların birleştirilmesi ile yapılan analizde, hastaların %1'inde tedaviyebaşlanmasından sonra normalin üst limitinin (ULN) 5 katından daha yüksek serum ALTdüzeylerinin meydana geldiği görülmüştür. Bu tür yükselmelerin insidansı, eşlik eden biretinilestradiol içeren ilaç kullanmakta alan kadınlarda %26 olduğundan bu tür ilaçlarEXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kontrendikedir. Hormon replasman tedavisiiçin yaygın olarak kullanılan diğer tipteki sistemik estrojenler (örn., estradiol ve konjügeestrojenler) ile ALT yükselmelerinin insidansında bir artış gözlenmemiştir. ALTyükselmeleri, tipik olarak asemptomatik idi ve genellikle tedavinin ilk 4 haftası içerisinde 28/47 meydana geldi (ortalama süre 20 gün, aralık 8-57 gün) ve çoğu devam eden tedaviyle iyileşti. İki hasta ALT yükselmesi nedeniyle EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir rejiminibıraktı, bunlardan biri etinilestradiol de kullanıyordu. Üç hasta EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavire bir ila yedi gün süreyle ara verdi, bunlardan birietinilestradiol de kullanıyordu. Bu ALT yükselmelerinin çoğu geçiciydi ve EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile ilişkili olarak değerlendirildi. ALT'deki yükselmelergenellikle bilirubin yüksekliği ile ilişkili değildi. Siroz, ALT yükselmesi için bir risk faktörüdeğildi (bkz. Bölüm 4.4). Serum bilirubininde yükselmelerEXVIERA ve ribavirin ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavir alan hastalarda, paritaprevir tarafından OATP1B1/1B3 bilirubin taşıyıcılarının inhibisyonu ve ribavirintarafından indüklenen hemoliz ile bağlantılı serum bilirubin düzeyinde geçici yükselmeler(sıklıkla indirek) gözlemlenmiştir. Bilirubin artışları, tedavinin başlatılmasından sonrameydana gelerek 1. çalışma haftasında doruk yaptı ve genellikle devam eden tedavi ilebirlikte iyileşti. Bilirubin yükselmeleri, aminotransferaz yükselmeleri ile ilişkilendirilmedi.İndirek bilirubin yükselmelerinin sıklığı, ribavirin almamış hastalar arasında daha düşüktü. Karaciğer transplantı alıcılarıEXVIERA, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve ribavirin uygulanan (immünosüpresan ilaçlarına ek olarak), HCV ile enfekte transplant alıcılarındaki genel güvenlilik profili, bazıadvers reaksiyonların sıklığı artmış olmasına karşın, faz 3 klinik çalışmalarda EXVIERA,ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve ribavirin ile tedavi edilen hastalardakine benzerdi. 10hastada (%29,4), başlangıç hemoglobin düzeyi sonrasında 10 g/dL'nin altında olan en az birhemoglobin düzeyi saptandı. 34 hastadan 10'unda (%29,4), hemoglobin düşüşüne bağlıribavirin dozu modifiye edildi ve %2,9'unda (1/34) ribavirine ara verildi. Ribavirin dozununmodifikasyonu, KVY (kalıcı virolojik yanıt) oranlarını etkilemedi. 5 hastada eritropoetingerekli oldu ve bu hastaların tümünde ribavirin başlangıç dozu günde 1000 ila 1200 mg idi.Hiçbir hasta kan nakli almadı. HIV/HCV ile ko-enfekte hastalarHCV/HIV-1 ile ko-enfekte olmuş hastalardaki genel güvenlilik profili, HCV ile mono-enfekte olan hastalardakine benzerdi. 17 hastada (%27,0) toplam bilirubinde >3 x ULN geçiciyükselmeler (çoğunlukla indirek) meydana geldi; bu hastalardan 15'i atazanavir alıyordu.Hiperbilirubinemisi olan hastaların hiçbirinde, aminotransferazlarda eşlik eden yükselmelerolmadı. Şiddetli böbrek yetmezliği olan veya son evre böbrek hastalığı (SEBH) görülen sirozu olan veya olmayan GT1 ile enfekte hastalarRibavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, şiddetli böbrek yetmezliği olan veya SEBH görülen sirozuolan veya olmayan genotip 1 ile enfekte 68 hastada değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).Ribavirin kullanımı durumunda buna bağlı serum hemoglobinindeki düşüş nedeniylemüdahale gereken hastalar dışında, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardaki genelgüvenlilik profili şiddetli böbrek yetmezliği olmayan hastalar ile yürütülen önceki Faz 3çalışmalarda görülen güvenlilik profili ile benzerdir. Ortalama başlangıç hemoglobin seviyesi12,1 g/dL idi ve ribavirin alan hastalar için tedavi sonundaki hemoglobinde ortalama düşüş1,2 g/dL idi. Ribavirin alan 50 hastadan 39'unda ribavirin tedavisinin kesilmesi gerekmiştirve bu hastaların 11'i eritropoetin ile tedavi edilmiştir. Dört hastada < 8 g/dL hemoglobin 29/47 düzeyi görülmüştür. İki hasta kan transfüzyonu almıştır. Ribavirin almayan GT1b ile enfekte 18 hastada anemi yan etkisi görülmemiştir. Ribavirin olmaksızın EXVIERA ile birlikte veyaEXVIERA olmaksızın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisi, 18 GT1a ve GT4 ile enfektehastada değerlendirilmiştir, bu hastalarda anemi yan etkisi görülmemiştir. Pazarlama sonrası advers reaksiyonlarAşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın EXVIERA tedavisi sırasındagözlenmiştir. Bu olayların sıklığı bilinmemektedir. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfınagöre sunulmaktadır. Bağışıklık sistemi bozuklukları:Anafilaktik reaksiyonlarHepatobiliyer hastalıklar:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:EXVIERA'nın 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde güvenliliği değerlendirilmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisiSağlıklı hastalara uygulanan dokümante edilmiş en yüksek dasabuvir tek dozu 2 g'dır. EXVIERA'nın çalışmayla ilgili istenmeyen etkiler veya klinik açıdan anlamlı laboratuvaranormallikleri gözlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, herhangi bir advers reaksiyon belirtisiveya bulgusu açısından izlem ve hemen uygun semptomatik tedavinin başlatılmasıönerilmektedir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AP09 Etki mekanizması:EXVIERA, NS5B geni tarafından kodlanan viral genomun replikasyonu için temel önem taşıyan HCV RNA-bağımlı RNA polimerazın, nükleozid olmayan bir inhibitörüdür. EXVIERA, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulandığında ayrı etki mekanizmaları ile HCV'ye etki eder. Birden fazla basamakta örtüşmeyen direnç profillerinesahip üç doğrudan etkili antiviral ajan ile viral yaşam döngüsünü hedefler.Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir'in farmakolojik özellikleri için Kısa Ürün Bilgisinebaşvurunuz. 30/47 Hücre kültüründe ve biyokimyasal çalışmalarda aktiviteHCV replikon hücre kültürü analizlerinde, EXVIERA,nın genotip 1a-H77 ve 1b-Con1 suşlarına karşı EC50 değeri, sırasıyla 7,7 ve 1,8 nM idi. EXVIERA'nın replikon aktivitesi %40insan plazması varlığında 12 ila 13 kat azaldı. EXVIERA'nın, HCV replikon hücre kültürüanalizlerinde, daha önce tedavi almamış genotip 1a ve 1b izolatları panelinden NS5B içerenreplikonlara karşı ortalama EC50 değeri, sırasıyla 0,77 nM (aralık: 0,4 ila 2,1 nM; n=11) ve0,46 nM (aralık: 0,2 ila 2 nM; n=10) idi. Biyokimyasal analizlerde, dasabuvir bir genotip 1ave 1b polimerazlar panelini, 4,2 nM (aralık: 2,2 ila 10,7 nM; n=7) ortalama IC50 değeri ileinhibe etti. EXVIERA'nın M1 metaboliti, HCV replikon hücre kültürü analizlerinde, genotip 1a-H77 ve 1b-Con1 suşlarına karşı, sırasıyla 39 ve 8 nM EC50 değerlerine sahipti ve M1 metabolitininaktivitesi %40 insan plazması varlığında 3 ila 4 kat azalmıştı. EXVIERA, biyokimyasalanalizlerde HCV 2a, 2b, 3a ve 4a genotiplerinden elde edilen NS5B polimerazlara karşıazalmış aktiviteye sahipti (IC50 değerleri, 900 nM ila >20 mcM aralığında yer almıştır). DirençHücre kültüründeEXVIERA'ya karşı direnç gelişimi sırasıyla NS5B varyantı tarafından gerçekleşmektedir. Bunlar hücre kültürlerinde yada Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda fenotipik olarak uygungenotip 1a yada 1b replikonlarına karakterize edilmiştir. Genotip la'da, HCV NS5B'deki C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, ve Y561H sübstitüsyonları, dasabuvire hassasiyeti azalttı. Genotip 1a replikonunda, dasabuvirinaktivitesi, sırasıyla, M414T, S556G veya Y561H sübstitüsyonları tarafından, 21- ila 32-kat veA553T, G554S veya S556R sübstitüsyonları tarafından, 152- ila 261-kat ve C316Y ve Y448Hsübstitüsyonları tarafından, 1472- ve 975-kat azaltıldı. G558R ve D559G/N tedavi ile ortayaçıkan sübstitüsyonlar olarak gözlemlendi, ancak düşük replikasyon kapasitesinden dolayıdasabuvirin bu varyantlara karşı aktivitesi değerlendirilemedi. Genotip 1b'de, HCVNS5B'deki C316N, C316Y, M414T, Y448H ve S556G sübstitüsyonları, dasabuvirehassasiyeti azalttı. Genotip 1b replikonunda, dasabuvirin aktivitesi, C316N ve S556Gsübstitüsyonları tarafından, 5 ve 11 kat; M414T veya Y448H sübstitüsyonları tarafından, 46-kat ve C316Y sübstitüsyonu tarafından, 1569 kat azaltıldı. Dasabuvir, nükleozit bağlanmayerindeki S282T, alt başparmak (lower thumb) bölgesindeki M423T ve üst başparmak (upperthumb) bölgesindeki P495A/S, P496S veya V499A sübstitüsyonlarını içeren replikonlarakarşı tam aktivitesini korudu. Başlangıçtaki HCVsübstitüsyonlarmm/polimorfizmlermm tedaviye cevap üzerindeki etkisiÖnerilen bu rejimlerde başlangıç NS3/4A, NS5A veya NS5B sübstitüsyonları/polimorfizmleriile tedaviye cevap arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla, Faz 2b ve 3 klinik çalışmalardaribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir ile tedaviedilmiş olan genotip 1 HCV enfeksiyonuna sahip hastaların havuzlanmış bir analiziyürütüldü.Bu analizdeki 500'ün üzerindeki genotip 1a başlangıç numunesinde, en sık gözlenen direnç-ilişkili varyantlar NS5A'da M28V (%7,4) ve NS5B'de S556G (%2,9) idi. NS3'de büyük ölçüde yaygın bir polimorfizm (örneklerin %41,2'si) olmasına karşın, Q80K paritapevir'ekarşı minimal dirençgelişimine yol açmaktadır. NS3'de, R155 ve D168 amino asit 31/47 pozisyonlarındaki direnç-ilişkili varyantlar başlangıçta nadiren (%1'den daha az) gözlemlendi.Bu analizdeki 200'ün üzerindeki genotip 1b başlangıç numunesinde en sıkgözlemlenen direnç-ilişkili varyantlar, NS5A'da Y93H (%7,5) ve NS5B'de C316N (%17) veS556G (%15) idi. HCV genotip 1a ve 1b ile enfekte olmuş hastalarda önerilen tedavi rejimleriile gözlemlenen düşük virolojik başarısızlık oranları göz önüne alındığında, başlangıçvaryantlarının varlığının, KVY elde edilmesi olasılığı üzerindeki az bir etkiye sahip olduğugörülmektedir. Klinik çalışmalardaFaz 2b ve 3 klinik çalışmalarda, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir içeren rejimler ile tedavi edilmiş olan (8, 12 veya 24 hafta süreyle),HCV genotip 1 ile enfekte olmuş 2.510 hasta içerisinden, toplam 74 hastada (%3) virolojikbaşarısızlık (başlıca, tedavi sonrası nüks) meydana gelmiştir. Tedavi ile ortaya çıkanvaryantlar ve onların bu virolojik başarısızlık popülasyonlarındaki prevalansı Tablo 5'degösterilmiştir. Genotip 1a ile enfekte olmuş 67 hastada, NS3 varyantları 50 hastadagözlenmiştir, NS5A varyantları 46 hastada gözlenmiştir, NS5B varyantları 37 hastadagözlenmiştir ve tedavi ile ortaya çıkan varyantlar, 30 hastada her 3 ilaç hedefindegörülmüştür. Genotip 1b ile enfekte olmuş 7 hastada, tedavi ile ortaya çıkan varyantlar,NS3'de 4 hastada, NS5A'da 2 hastada ve hem NS3'de hem de NS5A'da 1 hastadagözlenmiştir. Genotip 1b ile enfekte olmuş hastalardan hiçbirinde 3 ilaç hedefinin hepsindebirden tedavi ile ortaya çıkan varyantlar gözlenmemiştir. Tablo 5 - Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda RBV ile birlikte veya RBV olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavi rejimlerinin birleştirilmişanalizinde, tedavi ile birlikte ortaya çıkan amino asit sübstitüsyonları (N=2510)
a. Aynı alt tipe sahip en az 2 hastada gözlemlenmiştir. b. NS5B hedefi için N=66. c. Sübstitüsyonlar, NS3 pozisyon R155 veya D168'deki diğer ortaya çıkan varyantlar ile kombinegözlemlendi. d. Genotip 1b ile enfekte hastalarda kombine gözlemlendi. e. Hastaların %6'sında (4/67) kombine gözlemlendi. Not: Aşağıdaki varyantlar, hücre kültürü içerisinde seçilmiştir, ancak tedavi ile birlikte ortaya çıkmamıştır: NS3 varyantları, genotip 1a'da A156T, ve genotip 1b'de R155Q ve D168H; NS5A 32/47 varyantları, genotip la'da Y93C/H, ve genotip lb'de L28M, L31F/V veya P58S ile kombine L31F/V veya Y93H; ve NS5B varyantları, genotip la'da Y448H, ve genotip lb'de M414T ve Y448H. Direnç ile ilişkili sübstitüsyonların persistansıNS5B, NS5A ve NS3'deki, sırasıyla, dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir direnci ile ilişkili amino asit sübstitüsyonlarının persistansı, Faz 2b çalışmalarda genotip 1a ile enfekte olmuşhastalarda değerlendirildi. 34 hastada, NS5B'de, dasabuvir tedavisi ile birlikte ortaya çıkanM414T, G554S, S556G, G558R veya D559G/N varyantları gözlemlendi. 32 hastadaNS5A'da, ombitasvir tedavisi ile birlikte ortaya çıkan M28T, M28V veya Q30R varyantlarıgözlemlendi. 47 hastada NS3'de, paritaprevir tedavisi ile birlikte ortaya çıkan V36A/M,R155K veya D168V varyantları gözlemlendi.NS3 varyantları V36A/M ve R155K ile NS5B varyantları M414T ve S556G tedavi sonrası 48. haftada hala saptanabilir iken, NS3 varyantı D168V ile bütün diğer NS5B varyantlarıtedavi sonrası 48. haftada gözlenmedi. NS5A'daki bütün tedavi ile birlikte ortaya çıkanvaryantlar tedavi sonrası 48. haftada hala saptanabilir idi. Genotip 1b'deki yüksek KVYoranları nedeniyle, bu genotipteki tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantların persistansıbelirlenemedi.Direnç ile ilişkili bir sübstitüsyon içeren virüsün saptanmaması, dirençli virüsün artık klinik olarak anlamlı düzeylerde mevcut olmadığını göstermemektedir. EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavir-direnci ile ilişkili sübstitüsyonları içeren virüsün ortayaçıkmasının veya persistansının uzun süreli klinik etkisi bilinmemektedir.Çapraz-dirençNS5A inhibitörleri, NS3/4A proteaz inhibitörleri ve non-nükleozit NS5B inhibitörleri arasında sınıfa göre çapraz-direnç beklenmektedir. Daha önceki dasabuvir, ombitasvir veyaparitaprevir tedavisi deneyiminin, diğer NS5A inhibitörlerinin, NS3/4A proteazinhibitörlerinin ve NS5B inhibitörlerinin etkililiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.Klinik etkililik ve güvenlilikRibavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine EXVIERA'nın etkililiği ve güvenliliği, Tablo 6'da özetlendiği üzere, genotip 1 kronik hepatitC enfeksiyonu olan 2.360'ın üzerindeki hastada gerçekleştirilen kompanse sirozu (Child-PughA) olan hastalardaki iki çalışmayı da içeren, randomize edilmiş sekiz Faz 3 klinik çalışmadadeğerlendirildi.Tablo 6 - Ribavirin (RBV) ile birlikte veya ribavirin (RBV) olmadan
33/47
Sekiz çalışmada da EXVIERA dozu günde iki defa 250 mg idi ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozu günde bir defa 25/150/100 mg idi. Ribavirin alanhastalar için ribavirin dozu vücut ağırlığı 75 kg'nin altındaki hastalar için günde 1000 mg veyavücut ağırlığı 75 kg'ye eşit veya daha fazla olan hastalar için günde 1200 mg idi.Kalıcı virolojik yanıt (KVY), Faz 3 çalışmalarda HCV kür oranının tayin edilmesi amaçlı primer sonlanım noktası idi ve tedavinin sona ermesinden 12 hafta sonra kantifiye edilemeyenveya saptanamayan HCV RNA düzeyleri (KVY12) olarak tanımlanmıştı. Tedavi süresi herçalışmada sabitlenmişti ve hastaların HCV RNA düzeylerine göre ayarlanmadı (yanıta dayalıtedavi algoritması yok). Plazma HCV RNA değerleri klinik çalışmalar sırasında High PureSystem ile birlikte kullanım amaçlı COBAS TaqMan HCV testi (versiyon 2.0) kullanılarak(GARNET hariç, COMBAS AmpliPrep/COMBAS TaqMan HCV Test v2,0) ölçüldü. HighPure System, 25 IU/ml alt ölçüm limitine(LLOQ) sahip idi ve AmpliPrep 15 IU/mlLLOQ'ya sahip idi.Daha önce tedavi almamış yetişkinlerdeki klinik çalışmalarSAPPHIRE-I - genotip 1, tedavi almamış, sirozu olmayan hastalarTasarım: randomize, global çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollüTedavi: 12 hafta süreyle kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavirTedavi edilen hastaların (n=631) medyan yaşı 52 yıl (aralık: 18 ila 70) idi; hastaların %54,5'i erkek idi; %5,4'ü siyah idi; %15,2'sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı;%79,1'inin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %15,4'ünde, portalfibrozisi (F2) vardı ve %8,7'sinde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; %67,7'sinde HCV genotip1a enfeksiyonu vardı; %32,3'ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.34/47Tablo 7 - SAPPHIRE-I'de daha önce tedavi edilmemiş, genotip 1 ile enfekte olmuş hastaların KVY12 oranlarıTedavi Sonucu 12 hafta süreyle RBV ile birlikte
HCV genotip 1b enfeksiyonu olan hiçbir hasta tedavide virolojik başarısızlık yaşamadı ve HCV genotip lb enfeksiyonu olan bir hastada nüks meydana geldi.PEARL-III - genotip 1b, tedavi almamış, sirozu olmayan hastalarTasarım: randomize, global çok merkezli, çift-kör, dozaj kontrollüTedavi: 12 hafta süreyle ribavirin olmadan veya kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirTedavi edilen hastaların (n=419) medyan yaşı 50 yıl (aralık: 19 ila 70) idi; hastaların %45,8'i erkek idi; %4,8'i siyah idi; %9,3'ünün bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı;%73,3'ünün başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %20,3'ünde portalfibrozisi (F2) vardı ve %10,0'ında, köprüleşme fıbrozisi (F3) vardı.Tablo 8 - Daha önce tedavi almamış, genotip 1b enfeksiyonu olan hastalar için PEARL IlI'deki KVY12 oranları
PEARL-IV - genotip 1a, tedavi almamış, sirozu olmayan hastalarTasarım: randomize, global çok merkezli,çift-kör,dozaj kontrollüTedavi: 12 hafta süreyle ribavirin olmadan veya kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir35/47Tedavi edilen hastaların (N=305) medyan yaşı 54 yıl (aralık: 19 ila 70) idi; hastaların %65,2'si erkek idi; %11,8'i siyah idi; %20,7'sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı;%86,6'sınm başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %18,4'ünde portalfibrozis (F2) vardı ve %17,7'sinde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.Tablo 9 - Daha önce tedavi almamış genotip 1a enfeksiyonu olan hastalar için PEARL IV'deki KVY12 oranları
GARNET - Genotip 1b, daha önce tedavi almamış, sirozu olmayan hastalarTasarım: açık etiketli, tek kollu, global çok merkezliTedavi: 8 hafta boyunca EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirTedavi edilen hastaların (N=166) medyan yaşı 53'tür (aralık: 22 ila 82); %56,6'sı kadın; %3,0'ı Asyalı; %0,6'sı siyahi; %7,2'sinin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 6.000.000IU/mL; %9'unda ileri evre fibroz (F3) görülmekte ve %98,2'sinde HCV genotip 1benfeksiyonu görülmektedir (bir hastada genotip 1a, 1d ve 6 enfeksiyonu görülmüştür).Tablo 10 - Sirozu olmayan, daha önce tedavi edilmemiş, genotip 1b enfekte hastalara ait
Peginterferon+ribavirin ile tedavi deneyimi bulunan erişkinler ile yürütülen klinik çalışmalarSAPPHIRE-II - genotip 1, peginterferon+ribavirin deneyimi olan, sirozu olmayan hastalarTasarım : randomize, global çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü36/47Tedavi: 12 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavirTedavi edilen hastaların (N=394) medyan yaşı 54 yıl (aralık: 19 ila 71) idi; hastaların %49,0'ı daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız idi; %21,8'i daha önce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıtvermişti; ve %29,2'si daha önce pegIFN/RBV'de nüks etmişti; hastaların %57,6'sı erkek idi;%8,1'i siyah idi; %20,6'sının bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı, %87,1'ininbaşlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %17,8'inde portal fibrozisi (F2)vardı %14,5'inde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; %58,4'ünde HCV genotip 1a enfeksiyonuvardı; %41,4'ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.Tablo 11 - SAPPHIRE-II'de peginterferon+ribavirin deneyimi olan, genotip 1 enfekte olmuş hastalar için KVY12
HCV genotip 1b enfeksiyonu olan hiçbir hasta tedavi altında virolojik başarısızlık yaşamamıştır. HCV genotip 1b hastaların ikisinde tedavi sonrası nüks gelişmiştir.PEARL-II - genotip 1b, peginterferon+ribavirin deneyimi olan, sirozu olmayan hastalar hastalarTasarım : randomize, global çok merkezli, açık etiketliTedavi: 12 hafta süreyle ribavirin olmadan veya kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirTedavi edilen hastaların (N=179) medyan yaşı 57 yıl (aralık: 26 ila 70) idi; hastaların %35,2'si daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız idi; %28,5'i daha önce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıtvermişti; ve %36,3'ü daha önce pegIFN/RBV'de nüks etmişti; hastaların %54,2'si erkek idi;%3,9'u siyah idi; %12,8'inin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı, %87,7'sininbaşlangıç HCV RNA düzeyleri, en az 800.000 IU/mL idi; %17,9'unda portal fibrozis (F2)vardı %14,0'ında köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.37/47Tablo 12 - PEARL Il'de peginterferon+ribavirin deneyimi olan, genotip 1b ile enfekte hastalar için KVY1212 hafta süreyle EXVIERA veTedavi Sonucu _ombitasvir/paritaprevir/ritonavir_
Kompanse sirozu olan hastalarda klinik çalışmaTUROUOISE-II - tedavi deneyimi olmayan veya peginterferon+ribavirin deneyimi olan, kompanse sirozu olan hastalarTasarım : randomize, global çok merkezli, açık etiketliTedavi: 12 veya 24 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavirTedavi edilen hastaların (N=380) medyan yaşı 58 yıl (aralık: 21 ila 71) idi; hastaların %42,1'i daha önce tedavi almamıştı, %36,1'i daha önce pegIFN/RBV'ye tam yanıtsız idi; %8,2'si dahaönce pegIFN/RBV'ye kısmi yanıt vermişti; ve %13,7'si daha önce pegIFN/RBV'de nüksetmişti; hastaların %70,3 erkek idi; %3,2'si siyah idi; %14,7'sinin trombosit sayımları 90 x109/L'den az idi; %49,7'sinin albumini 40 g/L'den az idi; %86,1'inin başlangıç HCV RNAdüzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %24,7'sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişivardı; %68,7'sinde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı; %31,3'ünde HCV genotip 1benfeksiyonu vardı.Tablo 13 - Daha önce tedavi almamış veya daha önce peglFN/RBV ile tedavi edilmiş, genotip 1 ile enfekte, kompanse sirozu olan hastalar için KVY12 oranlarıRBV ile EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir12 Hafta süreyle24 Hafta süreyle
38/47
GT1a sirotik hastalardaki, başlangıç laboratuvar değerlerine göre nüks oranları Tablo 14'de sunulmaktadır.Tablo 14 - TURQUOISE-II: Genotip 1a enfeksiyonu ve kompanse sirozu olan hastalarda 12 ve 24 hafta süreli tedavinin ardından başlangıç laboratuvar değerlerinegöre nüks oranları
Nüks oranları, her üç başlangıç laboratuvar değerleri (AFP < 20 ng/mL, trombosit > 90 x 109/L, ve albümin > 35 g/L) olumlu olan hastalar ile, 12 veya 24 hafta süreyle tedavi edilenhastalarda benzer idi.TUROUOISE-III: Tedavi almamış veya_peglFN+RBVdeneyimi olan, kompanse sirozu olan hastalarTasarım: global çok merkezli, açık etiketliTedavi: 12 hafta boyunca ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir60 hasta randomize edilmiş ve tedavi edilmiştir ve 60/60 (%100) hastada KVY12 elde edilmiştir. Ana karakteristik özellikler aşağıda gösterilmiştir.
39/47
Klinik çalışmaların havuzlanmış analizleriYanıtın kalıcılığıGenel olarak, Faz 2 ve 3 klinik çalışmalardaki 660 hasta hem KVY12 hem de KVY24 noktaları için HCV RNA sonuçları elde etti. Bu hastalar arasında KVY12'nin KVY24üzerindeki pozitif öngörü değeri %99,8 idi.Havuzlanmış etkililik analiziFaz 3 klinik çalışmalarda, genotip 1 HCV ile enfekte 1075 hasta (sirozu olan 181 hasta dahil) önerilen rejimi aldı (bkz. Bölüm 4.2). Tablo 16 bu hastalar için KVY oranlarınıgöstermektedir.Önerilen rejimi alan hastaların %97'si KVY elde ederken (bunlar içerisinden sirozu olan 181 hasta %97 KVY elde etti), %0,5'i virolojik alevlenme gösterdi ve %1,2'sinde, tedavi-sonrasınüks meydana geldi.
Ribavirin doz ayarlamasının KVY olasılığı üzerindeki etkisiFaz 3 klinik çalışmalarda, hastaların %91,5'inde tedavi sırasında ribavirin doz ayarlaması gerekli olmadı. Hastaların tedavi sırasında ribavirin dozunun ayarlanması gerekli olan%8,5'inde KVY oranı (%98,5) tedavi boyunca başlangıç ribavirin dozunu koruyan hastalar ilekarşılaştırılabilirdi.TUROUOISE-I: Daha önce tedavi almamış veya peglFN + RBV-deneyimli. HCV GT1 veya GT4/HIV-1 ko-enfeksiyonlu, sirozu olmayan veya kompanse sirozu olan hastalarTasarım: randomize, global çok merkezli, açık etiketli40/47Tedavi: 12 veya 24 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan uygulanan, EXVIERA ile birlikte veya EXVIERA olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavirHCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalarda doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız. Hastalar, tenofovir artı emtrisitabin veya lamivudin temeliyle birlikte uygulanan, ritonavir destekliatazanavir veya raltegragravir, dolutegravir (sadece Kısım 2) veya darunavir (sadece Kısım 1bve Kısım 2 GT4) içeren stabil bir HIV-1 antiretroviral tedavi (ART) rejimindeydi. ÇalışmanınKısım 1'i, Kısım 1a (63 hasta) ve Kısım 1b (22 hasta) olarak 2 kısımdan oluşan bir Faz 2 pilotkohort çalışmasıydı. Kısım 2, 233 hastadan oluşan bir Faz 3 kohort çalışmasıydı.Kısım 1a'da, tüm denekler 12 veya 24 hafta boyunca ribavirin ile EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir aldı. Tedavi edilen deneklerin (N = 63) medyan yaşı 51 yıl(aralık: 31 ila 69) idi; %24'ü siyah idi; %19'unda kompanse siroz vardı; %67'si daha öncetedavi almamıştı; %33'ünde pegIFN/RBV ile daha önceki tedavi başarısız olmuştu; %89'undaHCV genotip 1a enfeksiyonu vardı.Kısım 1b'de, tüm deneklere 12 hafta EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte ribavirin verildi. Tedavi edilen deneklerin (N = 22) medyan yaşı 54 (aralık: 34 ila 68)idi; %41'i siyahtı; %14'ünde kompanse siroz vardı; %86'sı HCV tedavi deneyimi olmayanhastalardı; %14'ünde daha önceki pegIFN/RBV tedavisi başarısız olmuştu; %68'inde HCVgenotip 1a enfeksiyonu vardı.Kısım 2'de, HCV GT1 olan deneklere 12 veya 24 hafta EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ribavirinle birlikte veya ribavirin olmaksızın verildi. HCV GT4 olan deneklere 12 veya 24 hafta ribavirinle birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavirverildi. Tedavi edilen deneklerin (N= 233) medyan yaşı 49 (aralık: 26 ila 69) idi; %10'usiyahtı; %12'sinde kompanse siroz vardı; %66'sı tedavi deneyimi olmayan; %32'sinde dahaönceki pegIFN/RBV tedavisi başarısız olmuştu; %2'sinde daha önceki sofosbuvir tedavisi ilebaşarısız olmuştu.Tablo 17'de TURQUOISE-I çalışmasının Kısım 2'sinde önerilen rejimle tedavi edilen HCV GT1/HIV-1 ko-enfeksiyonlu denekler üzerinde yürütülen KVY12'nin primer etkinlik analizigösterilmektedir.Tablo 17 - TURQUOISE-I'de HCV GT1/HIV-1 enfeksiyonu olan Kısım 2 hastaları için primer KVY12 değerlendirmesi
Çalışmanın diğer bölümlerinde yapılan etkinlik analizleri benzer biçimde yüksek KVY12 oranları gösterdi. Kısım 1a'da, KVY12'ye 12 haftalık kolda 29/31 denekte (%93,5) (%95 CI:41/47%79,3 - %98,2) ve 24 haftalık kolda 29/32 (%90,6) denekte ulaşıldı (%95 CI: %75,8 -%96,8). 12 haftalık kolda bir relaps ve 24 haftalık kolda 1 tedavi sırasında virolojik başarısızlık oldu. Kısım 1b'de, KVY12'ye 22/22 (%100) denekte ulaşıldı (%95 CI: %85,1,%100). Kısım 2'de, KVY12'ye HCV GT4/HIV-1 ile ko-enfekte olan 27/28 (%96,4) denekulaştı (%95 CI: %82,3, %99,4) ve hiçbir virolojik başarısızlık olmadı.HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalardaki KVY12 oranları, HCV ile monoenfekte deneklerdeki faz 3 çalışmalardaki KVY12 oranları ile uyumlu idi.CORAL-I: GT1 veya GT4 ile enfekte, daha önce tedavi almamış veya peglFN + RBV-deneyimli, karaciğer naklinden en az 3 ay sonrası veya böbrek transplantından 12 ay sonrasıTasarım: randomize, global çok merkezli, açık etiketliTedavi: GT1 ve GT4 enfeksiyonu için 12 veya 24 hafta boyunca araştırmacı tarafından seçilen ribavirin dozu ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavirKaraciğer nakli olan, sirozu ve GT1 enfeksiyonu olmayan hastalara 12-24 hafta boyunca RBV ile birlikte ve RBV olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozlarıuygulanmıştır. Sirozu olan ve karaciğer nakli olan hastalara RBV ile birlikte EXVIERA veombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozları uygulanmıştır (GT1a için 24 hafta [n=4], GT1b için12 hafta [n=2] boyunca). Böbrek nakli olan ve sirozu olmayan hastalara 12 hafta boyuncatedavi dozu uygulanmıştır (GT1a için RBV ile birlikte [n=9], GT1b için RBV olmaksızın[n=3]). Karaciğer nakli olan ve GT4 enfeksiyonu olan hastalara RBV ile birlikteombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozu verilmiştir (sirotik olmayan hastalar için 12 hafta [n=2]ve sirotik hastalar için 24 hafta [n=1] boyunca). Ribavirin dozu araştırmacının kararınabırakılmıştır ve hastaların çoğuna başlangıç dozu olarak 600-800 mg uygulanmış, tedavininsonunda hastaların çoğunun günde 600-800 mg doz kullandığı belirlenmiştir.Toplam 129 denek tedavi edildi, 84'ünde GT1a, 41'inde GT1b, 1'inde GT1 diğer, 3'ünde GT4 enfeksiyonu vardı. Genel olarak, %61'de evre F0-F1 fibrosisi, %26'da F2, %9'da F3 ve%4'te F4 vardı. %61'inde transplant öncesi HCV ile tedavi deneyimi vardı. İmmunosupresifilaçlar açısından, deneklerin çoğu tacrolimus alıyordu (%81), diğerleri ise siklosporin.Karaciğer transplantı sonrası olan tüm GT1 deneklerin arasında, 111/114 (%97,4) KVY12'ye ulaştı; 2 denek tedavi sonrası relaps oldu ve 1'i tedavi sırasında alevlendi. Böbrek transplantısonrası GT1 deneklerin arasında, 9/12 (%75) KVY12'ye ulaştı; ancak, hiçbir virolojikbaşarısızlık olmadı. Karaciğer transplantı sonrası olan tüm GT4 enfeksiyonlu 3 denek (%100)KVY12'ye ulaştı.Kronik opioid sübstitüsyon tedavisi alan hastalarda klinik çalışmaBir faz 2, çok merkezli, açık etiketli, tek kollu çalışmada daha önce tedavi almamış veya pegIFN/RBV ile tedavi deneyimi olan, sirotik olmayan, genotip 1 enfeksiyonu olan, stabildozlarda metadon (N=19) veya nalokson ile birlikte veya nalokson olmadan buprenorfin(N=19) almakta olan 38 hasta, 12 hafta süreyle, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve ribavirinile kombine EXVIERA aldı. Tedavi edilen hastaların medyan yaşı 51 yıl (aralık: 26 ila 64)idi; %65,8'i erkek idi, ve %5,3'ü Siyah idi. Çoğunluğunun (%86,8) başlangıç HCV RNAdüzeyleri en az 800.000 IU/mL idi ve çoğunluğunda (%84,2) genotip 1a enfeksiyonu vardı;42/47%15,8'inde portal fibrozis (F2) vardı ve %5,3'ünde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; ve %94,7'si daha önce HCV tedavisi almamıştı.Toplamda, 38 hastanın 37'si (%97,4) KVY12 elde etti. Hiçbir hastada tedavi sırasında virolojik başarısızlık veya nüks meydana gelmedi.RUBY-I: Daha önce tedavi almamış veya peglFN + RBV-deneyimli, sirozu olan veya olmayan, şiddetli böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı (SEBH) görülen hastalarTasarım: Çok merkezli, açık etiketliTedavi: 12 hafta veya 24 hafta ribavirin ile veya ribavirin olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirŞiddetli böbrek yetmezliği veya SEBH, KBH (kronik böbrek hastalığı) Evre 4 eGFR <30-15 mL/dk/1,73 m2 olarak tanımlanmış veya KBH Evre 5 <15 mL/dk/1,73 m2 olarak veyahemodiyaliz gerekliliği olarak tanımlanmıştır.Tedavi edilen hastaların (N=68) medyan yaşı58'dir (aralık: 32-77); %83,8'i erkekdir; %58,8'i siyahidir; %73,5'i HCV GT1a ile enfektedir;%75'inde Evre 5 KBH mevcuttu ve %69,1'i hemodiyaliz tedavisi altındaydı.68 hastanın 64'ü (%94,1) KVY12 elde etmiştir. Bir hastada tedaviden sonraki 4. haftada nüks görülmüştür, 2 hasta çalışma ilacını erken bırakmıştır ve 1 hastanın KVY12 verileri eksiktir.RUBY-I'in güvenlilik bilgilerinin tartışması için Bölüm 4.8'e bakınız.12 hafta boyunca RBV olmaksızın EXVIERA ile birlikte veya EXVIERA olmaksızın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir'in etkililiğinin değerlendirildiği, tedavi deneyimi olmayanKBH Evre 4 veya 5 GT1a ve GT4 hastaların yer aldığı bir başka açık etiketli faz 3bçalışmasında, KVY12 oranı %94,4'dür (17/18) ve hiçbir hasta tedavi sırasında virolojikbaşarısızlık veya nüks yaşamamıştır.5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel ÖzelliklerEXVIERA'nın, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombinasyonunun farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin hastalarda ve kronik hepatit C hastalarında değerlendirilmiştir.Tablo 18, sağlıklı hastalarda yemek ile birlikte alınan dozların ardından, günde bir kereombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg ile birlikte verilen günde iki kerealınan EXVIERA 250 mg için ortalama Cmaks ve EAA değerlerini göstermektedir.Tablo 18 - Sağlıklı hastalarda yemek ile birlikte uygulandığında, günde iki defa EXVIERA 250 mg ve günde bir defa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150mg/100 mg'nin birden çok dozununun geometrik ortalama Cmaks, EAA değerleri
43/47Emilim:Oral uygulamanın ardından emilen dasabuvir ortalama 4 ila 5 saatlik bir sürede Tmaks değerine ulaştı. Dasabuvir maruziyeti doza orantılı bir şekilde artarken akümülasyon miminal idi.EXVIERA için, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulandığındaki farmakokinetikkararlı durum 12 günlük doz uygulaması ile elde edilmiştir.Yiyecek etkisiDasabuvir yemek ile birlikte uygulanmalıdır. Dasabuvir ile bütün klinik çalışmalar yemek ile birlikte uygulamanın ardından yürütülmüştür.Yiyecek dasabuvirin maruziyetini (EAA), açlık durumuna göre yaklaşık %30 oranında artırmıştır. Maruziyetteki artış, yemek tipinden (örn., yüksek yağlı vs. orta yağlı) veya kaloriiçeriğinden (yaklaşık 600 kcal vs. yaklaşık 1000 kcal) bağımsız olarak, benzer idi. Emilimimaksimize etmek amacıyla, EXVIERA spesifik yağ veya kalori içeriğinden bağımsız olarak,yemek ile birlikte alınmalıdır.Dağılım:Dasabuvir, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır. Plazma proteinlerine bağlanma, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda anlamlı olarak değişmez.İnsandaki kan/plazma konsantrasyon oranları 0,5 ila 0,7 aralığında yer almıştır. Bu durumdasabuvirin tam kanın plazma kompartımanında yer alma eğiliminde olduğunugöstermektedir. Dasabuvir, 0,05 ila 5 mcg/mL'lik bir konsantrasyon aralığında, insan plazmaproteinlerine %99,5'in üzerinde bağlandı ve dasabuvirin ana metaboliti olan M1, insan plazmaproteinlerine %94,5 oranında bağlandı. Kararlı durumda, M1 ile dasabuvire maruziyetyaklaşık 0,6 idi. Protein bağlanması ve M1'in HCV genotip 1'e karşıin vitroaktivitesi dikkatealındığında, M1'in etkililiğe katkısının dasabuvirinkine benzer olması beklenmektedir. Ekolarak M1, hepatik alım taşıyıcısı OATP ailesinin ve OCT1'in bir substratıdır ve bu sebeplehepatosit konsantrasyona ve bunun sonucunda etkililiğe katkısı dasabuvirden daha fazlaolabilir.Biyotransformasyon:Dasabuvir, ağırlıklı olarak CYP2C8 tarafından ve daha düşük bir ölçüde CYP3A tarafından metabolize edilmektedir. 14C-dasabuvirin, insanlara uygulanan 400 mg'lik bir dozununardından, değişmemiş dasabuvir plazmadaki ilaç ile ilgili radyoaktivitenin başlıca (yaklaşık%60) bileşenidir. Plazmada yedi metabolit belirlenmiştir. Plazmada en çok bulunan metabolit,tek bir dozun ardından dolaşımdaki ilaç ile ilişkili radyoaktivitenin (EAA) %21'ini temsileden M1'dir; ağırlıklı olarak CYP2C8 tarafından oksidatif metabolizma yoluyla meydanagelmektedir.Eliminasyon:Dasabuvirin ortalama plazma yarılanma ömrü, dasabuvirin, ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir ile birlikte doz uygulamasının ardından, yaklaşık 6 saat idi. 400 mg'lik bir 14C-dasabuvirdozunun ardından idrardaki radyoaktivite sınırlı (yaklaşık %2) iken radyoaktivitenin yaklaşık%99'u feçeste geri kazanıldı. Değişmemiş dasabuvir feçeste toplam dozun %26,2'sinden, veM1 %31,5'inden sorumludur. M1 ağırlıklı olarak UGT aracılı glukuronidasyon ve bir miktaroksidatif metabolizma ile doğrudan biliyer ekskresyon yoluyla temizlenmiştir.Dasabuvir, organik anyon taşıyıcısını (OAT1)in vivoolarak inhibe etmez ve klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda organik katyon taşıyıcılarını (OCT2), organik anyon taşıyıcılarını(OAT3) veya çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteinlerini (MATE1 ve MATE2K) inhibe44/47etmesi beklenmez; bu nedenle, EXVIERA, bu proteinler tarafından tıbbi ürün taşınmasını etkilemez.Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılar:Faz 3 klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizine göre, 54 yaşından (Faz 3 çalışmalardaki medyan yaş) 10 yıllık bir artış veya azalma, dasabuvirmaruziyetinde %10'dan az bir değişiklik ile sonuçlanacaktır. 75 yaş üzerindeki hastalarailişkin farmakokinetik bilgi mevcut değildir.Cinsiyet veya vücut ağırlığı:Faz 3 klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizine göre, kadın hastalar, erkek hastalara göre yaklaşık %14 ila %30 daha yüksek dasabuvirmaruziyetine sahip olacaktır. Vücut ağırlığında 76 kg'dan (Faz 3 çalışmalardaki medyanağırlık) 10 kg'lık bir değişiklik, dasabuvir maruziyetinde %10'dan az bir değişiklik ilesonuçlanacaktır.Irk ve etnik köken:Faz 3 klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizine göre, Asyalı hastalar, Asyalı olmayan hastalara göre %29 ila %39 daha yüksek dasabuvirmaruziyetine sahiptir.Böbrek yetmezliği:EXVIERA 400 mg ile ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg ve ritonavir 100 mg kombinasyonunun farmakokinetiği, hafif (CrCl: 60 ila 89 mL/dakika), orta şiddette (CrCl: 30ila 59 mL/dakika) ve şiddetli (CrCl: 15 ila 29 mL/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda,rölatif olarak normal renal fonksiyona sahip hastalara göre değerlendirilmiştir.Hafif, orta derecede ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dasabuvir ortalama EAA değerleri, sırasıyla %21, %37 ve %50 daha yüksekti. Dasabuvir M1 EAA değerleri, sırasıyla%6, %10, ve %13 daha düşüktür.Hafif, orta derecede ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dasabuvir maruziyetindeki değişiklikler klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir. Son evre böbrek hastalığı olanhastalardaki sınırlı veriler, bu hasta grubunun maruziyetlerindeki değişikliklerin klinik olarakanlamlı olmadığını göstermektedir. Diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil olmaküzere, hafif şiddetli, orta şiddetli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda EXVIERAiçin doz ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2).Karaciğer yetmezliği:EXVIERA 400 mg ile ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg ve ritonavir 100 mg kombinasyonunun farmakokinetiği, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara kıyasla, hafif(Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliğiolan hastalarda rölatif olarak normal hepatik fonksiyona sahip hastalara göredeğerlendirilmiştir.Hafif, orta derecede ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dasabuvir EAA değerleri, sırasıyla %17 daha yüksekti, %16 daha düşüktü ve %325 daha yüksekti. Dasabuvir M1metabolitinin EAA değerleri, sırasıyla değişmemişti, %57 daha düşüktü ve %77 daha45/47yüksekti. Dasabuvirin ve M1 metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması, normal kontrol hastaları ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastlarda anlamlı olarak farklıdeğildir (bkz. Bölüm 4.2, 4,4 ve 4.8).Pediyatrik popülasyon:Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte EXVIERA'mn, pediyatrik hastalardakifarmakokinetiği araştırılmamıştır. (bkz. Bölüm 4.2).5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriEXVIERA, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositleri kullanılarak kromozom aberasyonu vein vivosıçan mikronükleus analizleri dahilin vitroveyain vivoanalizgrubunda genotoksik değildir.EXVIERA, insandaki 500 mg'lik (250 mg günde iki defa) önerilen dozda elde edilenden yaklaşık 19 kat daha yüksek dasabuvir EAA maruziyetlerine yol açan, test edilen en yüksekdozaja (2 g/kg/gün) kadar, 6-aylık transgenik fare çalışmasında karsinojenik değildir.Benzer şekilde, dasabuvir 2 yıllık sıçan çalışmasında insandaki 500 mg'lık dozdan 19 kat daha yüksek dasabuvir maruziyetine yol açan, test edilen en yüksek doza (800 mg/kg/gün)kadar karsinojenik bulunmamıştır.EXVIERA, farelerde değerlendirildiğinde embriyofötal canlılık üzerinde veya fertilite üzerinde etkiye sahip değildi, ayrıca farelerde ve tavşanlarda teratojenik değildir. Yavrularındavranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde herhangi bir advers etki rapor edilmemiştir. Testedilen en yüksek dasabuvir dozu, insanlarda maksimum önerilen klinik dozdaki maruziyetin16 ila 24 katına (sıçan) veya 6 katına (tavşan) eşit maruziyetler meydana getirmiştir.Dasabuvir, emziren sıçanların sütünde gözlemlenen ağırlıklı bileşendi, ve emzirilen yavrular üzerinde bir etkisi olmamıştır. Sıçan sütündeki eliminasyon yarılanma ömrü plazmadakindenbiraz daha kısaydı. EAA plazmadakinin yaklaşık 2 katı idi. Dasabuvir bir BCRP substratıolduğundan, diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması ile taşıyıcının inhibe olması veyaindüklenmesi sonucunda süte dağılım değişebilir. Dasabuvir kaynaklı molekül hamilesıçanlarda, plasentaya minimal miktarda geçmiştir.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeği:Mikrokristalin selüloz (E460)Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilmiştir)KopovidonKroskarmelloz sodyum Kolloidal susuz silika (E551)Magnezyum stearat (E470b)Film kaplama:Polivinil alkol (E1203)Titanyum dioksit (E171)46/47Polietilen glikol 3350 Talk (E553b)Demir oksit sarı (E172)Demir oksit kırmızı (E172)Demir oksit siyah (E172)6.2 GeçimsizliklerGeçerli değil.6.3 Raf ömrü36 ay6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler30 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiEXVIERA tabletler, PVC/PE/PCTFE alüminyum folyo blister ambalajlar içerisinde sağlanmaktadır. 56 tablet (14 tabletlik 4 iç kutu içeren çoklu ambalaj kutusu).6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİAbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:2 Akkom Ofis Park,Kelif Plaza 3. Blok Kat:16-17 34768 Ümraniye/İstanbulTel : 0-216-633 23 00 Faks : 0-216-425 09 698. RUHSAT NUMARASI(LARI)2015/929. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi : 06.02.2015Ruhsat yenileme tarihi :10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ47/47 |
İlaç BilgileriExviera 250 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Dasabuvir Sodyum Monohidrat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.