Daunosin 20 Mg Liyofilize Enjektabl Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI DAUNOSİN 20 mg liyofilize enjektabl flakon Steril, sitotoksik 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde: Her bir flakonda etkin madde olarak 20 mg daunorubisin hidroklorür bulunur. Çözündükten sonra her bir ml çözelti 2 mg daunorubisin hidroklorür içerir. Yardımcı madde(ler): Yardımcı maddeler için bkz. 6.1. 3. FARMASÖTİK FORM Liyofilize enjektabl flakon. Kırmızı renkli liyofilize toz. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER Daunorubisin löseminin farklı tedavi rejimlerinde standart bileşen olarak kullanılan antrasiklin türevi bir antineoplastik üründür. Akut lösemi-Daunorubisin:• Akut Miyeloid (non-lenfositik) Lösemide (AML) • Akut Lenfoblastik Lösemilerde (ALL) remisyon sağlamak amacıyla kullanılır. İlaç, bütünAML hastalarında tam remisyonun oluşturulmasından sonra uygulanan pekiştirici ve/veyaidame tedavisi programlarında diğer antineoplastik ilaçlarla birlikte de kullanılabilir. İdame tedavisi sırasında hastalığı nüks eden ALL hastalarında, tam remisyon daunorubisini de içeren kombinasyon tedavileriyle yeniden sağlanabilir. • Daunorubisin eritrolösemi tedavisinde diğer antineoplastik ilaçlarla kombine şekilde dekullanılabilir. Kronik lösemiler- Daunorubisin: Tek ilaçla yapılan tedavinin artık etkili olmadığı, Kronik Miyeloid Lösemi'li (KML) hastaların blastik fazının tedavisinde kombine şekildekullanılabilir.1 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Tedavi kanser ilaçlarını uygulama konusunda tecrübeli bir hekim tarafından bir klinikte ya da bir klinikle işbirliği halinde gerçekleştirilmelidir. Daunorubisin hidroklorürle remisyon indüksiyonu için çeşitli doz planlamaları mevcuttur. Doz, hastalık türüne ve klinik duruma göre ayarlanır. Aşağıdaki mg/m1 doz verileri, mg aktif içerik/m1 vücut yüzeyi alanına dayanır. Yetişkinler Bireysel doz, yaklaşık 20 mg/m2 ve 120 mg/m2'ye eşit olacak şekilde, 0,5 mg/kg IV ve 3 mg/kg IV arasında değişir. 0,5 - 1 mg/kg IV (yaklaşık 20 mg/m2 ve 40 mg/m2) dozlar, bir veya birkaç günlük zaman aralığından sonra tekrarlanabilir; 2 mg/kg IV (yaklaşık 80 mg/m2) dozlar sadece 4 veya dahafazla günlük bir zaman aralığından sonra tekrardan uygulanmalıdır. Nadir olarak kullanılan 2,5 mg - 3 mg/kg IV (yaklaşık 100 - 120 mg/m2) tekli dozlar, sadece 7 - 14 günlük bir zaman aralığından sonra tekrarlanabilir. İnfüzyon sayısı vakadan vakaya değişiklik gösterir ve yanıt ve tolerasyona göre bireysel olarak belirlenmelidir. Kan sayımına, kemik iliğine ve bunlarla birlikte diğer sitostatiklerlekombinasyona özellikle dikkat edilmelidir. Şiddetli kardiyak hasar tehlikesi nedeniyle, yetişkinlerde 550 mg/m2 IV, kümülatif doz aşılmamalıdır. Öncesinde veya eş zamanlı mediasten ışınlaması ya da diğer potansiyel kardiyotoksik maddelerin uygulanması durumunda, 400 mg/m2 IV kümülatif doz aşılmamalıdır. Öncesinde yoğun sitostatik tedavi alan hastalarda veya genel durumu kötü olanlarda doz azaltımı gerçekleştirilmelidir. Diğer sitostatiklerle serbest kombinasyon halindeki aşağıdaki doz planlamaları, ne bu kombinasyonların klinik etkinliğinin ve terapötik uygunluğunun değerlendirmesine dairörnekler anlamına gelir ve bunu temsil eder, ne de diğer olası kombinasyon planlamalarınıkapsam dışında bırakır. Tekli ve günlük dozlarla doz ayarlama Aksi reçetelendirilmedikçe, aşağıdaki doz önerilerinde bulunulur. Akut lenfoblastik lösemi (ALL)
Uygulama şekli: Daunorubisin hidroklorür sadece endikasyonun dikkatli olarak belirlenmesinden sonra, onkoloji ve hematoloji alanında eğitim almış bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.Hastanın hospitalizasyonu, remisyonu sağlamak için indüksiyon tedavisi kapsamındagereklidir. Döngüler, remisyon başarılı bir şekilde başlatılana kadar yanıt ve tolerasyona göre bireysel olarak tekrarlanmalıdır. Hematolojik parametrelerin yakından izlenmesi gerekir. Miyelosüpresyon aşaması sırasında, hasta örn. enfekte kişilerle temas gibi, artmış bir enfeksiyon riskine maruz bırakılmamalıdır.Daunorubisin hidroklorürün enjeksiyonu kesin surette intravenöz olmalıdır. Daunorubisin hidroklorürün paravenöz enjeksiyonu ciddi nekrozlara neden olabileceğinden, tıbbi ürünün infüzyona yönelik serbest şekilde akan 9 mg/ml (%0,9) intravenöz sodyumklorür çözeltisinin veya infüzyona yönelik 50 mg/ml (%5) glukoz çözeltisinin bir tüpiçerisinde enjekte edilmesi önerilir. İnfüzyon süresi 2 -3 dakikadan 30 -45 dakikaya kadarfarklılık gösterebilir. Ürünün seyreltilmesi ile ilgili bilgiler için lütfen bölüm 6.6'ya bakınız.Kullanım uyarılar ve önlemleri için bölüm 4.4'e bakınız. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Karaciğer yetmezliği: Ciddi hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Grade C [toplam skor 10-15] bakınız bölüm 4.3) kullanılmamalıdır. Hafif veya orta şiddette hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Grade A [toplam skor 5-6] ve Grade B [toplam skor 7-9], daunorubisin dozajı serum bilirubinseviyesini temel alan aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır:
Böbrek yetmezliği: Orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (glomerular filtrasyon hızı (GFH) 30-59 mL/dak) daunorubisin hidroklorür dozu yarıya düşürülmelidir (bakınız bölüm 4.3).Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm4.3). Böbrek fonksiyonları bozulduğu takdirde (serum kreatinin değeri >3 mg/100 ml), daunorubisin hidroklorür dozu % 50 azaltılmalıdır. 2 Pediatrik popülasyon: Daunorubisin hidroklorür, birçok vakada 0,5 - 1,5 mg/kg/gün (25 - 45 mg/m2/gün) dozda kombinasyon tedavisi şeklinde verilir. Daunorubisin hidroklorür dozu 2 yaş üstü çocuklarda vücut yüzey alanına göre hesaplanır ve her bir hastanın klinik cevapları ve hematolojik durumu baz alınarak ihtiyaçlarına göreayarlanır. Gidişat 3-6 hafta sonra tekrarlanabilir. Mevcut protokol ve kılavuzlar uygun tedavi rejimi için değerlendirilmelidir. 2 yaşın altındaki çocuklarda (veya vücut yüzey alanı 0.5 m2'nin altında olan çocuklarda) maksimum kümülatif doz 10 mg/kg'dır. 2 yaşın üstündeki çocuklarda maksimum kümülatif doz 300 mg/m2'dir. Geriyatrik popülasyon: Kemoterapinin tedavi riskleri (erken ölüm) doz bağımlı olarak arttığı için, 60 yaşın üstündeki hastalarda bir doz azaltımının gerçekleştirilmesinin gerekliliğinden söz edilmektedir. Yukarıda verilen daunorubisin hidroklorür tam dozlarını almaması gereken ya da alamayan yaşlı hastalarda (60-65 yaştan itibaren), remisyon indüksiyonu için aşağıdaki azaltılmış dozlarkullanılabilir: 1- 7. günlerde günlük sürekli 100 mg/m2 IV sitarabin infüzyonu ilekombinasyon halinde, 1 -3. günde 30 mg/m2 IV daunorubisin hidroklorür. 4.3. Kontrendikasyonlar Daunorubisine veya ürünün 6.1'de bahsi geçen diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık, Ayrıca, • Persistan miyelosüpresyon • Ciddi enfeksiyonların varlığı • Şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh Grade C [toplam skor 10-15]) • Şiddetli renal fonksiyon bozukluğu (GFH 15-29 mL/dak) • Miyokard yetmezliği • Yakın zamanda miyokard enfarktüsü • Ciddi aritmiler • Emzirme durumunda kontrendikedir. En yüksek kümülatif daunorubisin hidroklorür dozu (yetişkinlerde 500 - 600 mg/m2, 2 yaşındaki veya 2 yaşın üstündeki çocuklarda 300 mg/m2, 2 yaşın altındaki çocuklarda 10mg/kg vücut ağırlığı) veya diğer kardiyotoksik antrasiklinler halihazırda daha önceuygulanmışsa, yaşamı tehdit eden kardiyak hasar riski belirgin bir şekilde arttığı içindaunorubisin hidroklorür kullanılmamalıdır. 3 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Daunorubisin hidroklorür kullanımı için hazırlanırken tüm cilt ve muköz membranlarla temastan kaçınılmalıdır. Daunorubisin hidroklorürün potansiyel mutajenik ve karsinojeniketkisi nedeniyle, hekimler ve hasta bakım personeli için artmış güvenlik önlemlerine dikkatedilmelidir. Ayrıca, daunorubisin hidroklorür veya aktif bir metabolitini içerebileceklerinden,hastanın gaytası ve kusmuğu ile temas edilirken özel dikkat gösterilmesi önerilir. Hamilepersonelin, sitostatik ajanlarla temas etmesine izin verilmemelidir. İlgili kontrendikasyonlar, yüksek dereceli pansitopeni veya izole löko-/trombo-sitopenidir. İlgili diğer kontrendikasyonlar, özellikle klinik olarak ilgili hemodinamik etkileri olan ve klinik olarak kalp yetmezliği belirtisi ortaya koyan ventriküler taşikardiler veya aritmilerolmak üzere ciddi kardiyak aritmiler - geçişte olsa bile, miyokard enfarktüsü, böbreklerin vekaraciğerin ciddi bozuklukları, gebelik ve hastanın genel durumun kötü olması şeklindedir.Tedaviyi gerçekleştiren hekim, faydaları ve riskleri düşünüp tartar ve tedaviyle ilgili olarakbireysel her bir vaka için karar verir. İmmünsüpresif etkisi nedeniyle daunorubisin hidroklorür uygulandıktan sonra, özellikle viral hastalıklar (Herpes zoster) olmak üzere kontrol edilmeyen enfeksiyonlar, yaşamı tehdit edenataklar haline gelebilir. Önceki, eş zamanlı veya planlanmış radyoterapi alan hastalara özel önem verilmelidir. Bu hastalarda, daunorubisin hidroklorür ile tedavi sırasında radyasyon alanında artmış lokalreaksiyon riski (recall olayı) söz konusudur. Daha önceki mediasten ışınlaması, daunorubisinhidroklorürün kardiyotoksisitesini artırır. Daunorubisin hidroklorür ile tedaviye başlamadanönce, hastalar önceki sitotoksik tedavinin akut toksisitelerini (stomatit, nötropeni,trombositopeni ve generalize enfeksiyonlar gibi) atlatmış olmalıdır. Hematopoietik sistem Terapötik dozun uygulanmasından sonra, tüm hastalarda miyelosüpresyon meydana gelecektir. Doz bağımlı olarak geriye dönüşümlü kemik iliği süpresyonu gelişir ve başlıcalökopeni, granülositopeni (nötropeni) ve tromobositopeniden oluşur. Anemi daha nadir olarakgerçekleşir. En düşük nokta, tedavi başladıktan 8 ila 10 gün sonra görülür. Düzelme genellikleson enjeksiyondan 2 ila 3 hafta sonra meydana gelir. Miyelotoksik komplikasyonları önlemek için, lökositlere, granülositlere, trombositlere ve eritrositlere özellikle dikkat edilerek, tedavi öncesinde ve sırasında kan sayımının dikkatliizlenmesi gerekir. Miyelosüpresyon sekeli olarak ölüme bile yol açabilecek ateş,enfeksiyonlar, sepsis, septik şok, hemorajiler ve doku hipoksisi meydana gelebilir. Ciddi birenfeksiyonun ve/veya kanama olayının hızlı ve etkili bir şekilde tedavi edilebilmesi garantialtına alınmalıdır. Miyelosüpresyon, yoğun destek tedavisi gerektirebilir. Sekonder Lösemi: Sekonder lösemi, lösemi öncesi aşama ile birlikte veya bu aşama olmaksızın, daunorubisin hidroklorür dahil, antrasiklinlerle tedavi edilen hastalardabildirilmiştir. Bu tür ilaçlar DNA'ya hasar veren antineoplastik ajanlarla kombinasyon halindeverildiğinde, radyoterapi ile kombinasyon halinde verildiğinde, hastalar sitotoksik ilaçlarlayoğun bir şekilde tedavi edildiğinde ya da antrasiklin dozları arttırıldığında sekonder lösemidaha yaygın görülür. Bu lösemilerin 1 ila 3 yıl latent dönemi olabilir. 4 Kardiyotoksisite Daunorubisin hidroklorür ile tedavinin başlıca risklerinden biri miyokard hasarıdır. Daunorubisin hidroklorür ile toksik miyokard hasarı iki şekilde gerçekleşebilir. Doz bağımlı“akut tip” olan toksik miyokard hasarı, supraventriküler aritmiler (sinüs taşikardisi, prematürventriküler kontraksiyonlar, AV blok) ve/veya spesifik olmayan EKG anormallikleri (ST-Tdalgası değişiklikleri, düşük voltajlı QRS kompleksi, T dalgaları) ile belirti verir. Ayrıcaanjina pektoris, miyokard enfarktüsü, endomiyokardiyal fibrozis, perikardit/miyokardit debildirilmiştir. “Gecikmiş tipte” olan toksik miyokard hasarında ise, özellikle yüksek kümülatifdaunorubisin hidroklorür dozlarından sonra konjestif kardiyomiyopati gelişebilir. Bazen budurum tedavi sırasında meydana gelebilir ancak çoğu kez tedavinin tamamlanmasındansadece aylar ila yıllar sonra da gerçekleşebilir ve genel kalp yetmezliği zaman zaman daölüme neden olan akut kalp yetmezliği ile klinik olarak ortaya çıkar. Bu yan etkilerin şiddetive sıklığı, kümülatif daunorubisin hidroklorür dozuna bağlıdır. Bu nedenle, kardiyak komplikasyonların riskini mümkün olan en erken sürede tanımlamak amacıyla tedavi öncesi, sırasında ve sonrasında kardiyak fonksiyonun dikkatli izlenmesiönerilir. Rutin izleme için, en uygun araçlar EKG ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun(UKG, MUGA taraması) belirlenmesidir. Yetişkinler için eşik doz değeri yaklaşık 550 mg/m2,2 yaşın üstündeki çocuklar için yaklaşık 300 mg/m2 ve 2 yaşın altındaki çocuklar için yaklaşık10 mg/kg vücut ağırlığı şeklindedir. Kardiyak toksisite için risk faktörleri, aktif veya aktif olmayan kardiyovasküler hastalık, mediastinal/perikardiyal bölgede önceki veya eş zamanlı radyoterapi, diğer antrasiklinler veyaantrasendionlarla önceki tedavi ve kardiyak kontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların; veyakardiyotoksik ilaçların (örn. trastuzumab) eş zamanlı kullanımını içerir. Daunorubisinhidroklorür dahil antrasiklinler, hastanın kardiyak işlevi yakın bir şekilde takip edilmedikçediğer kardiyotoksik ajanlarla kombinasyon halinde uygulanmamalıdır. Özellikle trastuzumabgibi uzun yarı ömürlü olanlar olmak üzere diğer kardiyotoksik ajanlarla olan tedavisonlandırıldıktan sonra antrasiklinler alan hastalar, aynı zamanda kardiyotoksisite gelişmesiaçısından artmış risk altında olabilir. Bu koşullar altında, 400 mg/m2 toplam kümülatif dozyalnızca son derece dikkat gösterilerek aşılmamalıdır. Yaşlı hastalar, kardiyak hastalık geçmişi olan veya arteriyel hipertansiyon ve torasik ışınlama bildiren hastalar, aynı zamanda çocuklarda da olduğu gibi, daha yüksek bir tehlike altındadır.Bu koşullar altında, yetişkinlerde toplam 400 mg/m2 kümülatif doz aşılmamalıdır. Çocuklardave gençlerde artmış miyokard hasar riski nedeniyle, bu vakalarda uzun dönem kardiyolojiktakip gözetimi önerilir. Ayrıca çocuklarda birkaç uzun dönemli çalışma, antrasiklin tedavisinden sonra, uzun yıllar bir latent dönemi olan konjestif kardiyomiyopatilerin ve ilerleyici bir sürecin gerçekleşebileceğiniöne sürmektedir. Yetişkinlerle karşılaştırıldığında, daha düşük kümülatif dozların belirti veren kardiyak disfonksiyona yol açması olasıdır. Steinherz ve ark.'nın bir yayını (JAMA, Sep 25, 1991 - Vol266, no. 12), tedavi edilen 201 çocukta doksorubisin ve daunorubisin hidroklorürün uzundönem kardiyotoksik yan etkilerini tanımlamaktadır. Hastalar 200 ve 1275 mg/m2 (ortalama450 mg/m2) toplam doksorubisin ve/veya daunorubisin hidroklorür kümülatif dozu, ayrıcakısmen mediastinal radyasyon almıştır. Tedaviler 4 ila 20 yıl önce gerçekleştirilmiştir(medyan 7 yıl). Doksorubisinin kardiyotoksisitesi, daunorubisin hidroklorürün 5kardiyotoksisitesi ile karşılaştırılabilir olarak kabul edilmiştir. Ekokardiyogramda fraksiyonun< %29 kısalmış olduğu veya radyonüklid ventrikülogramında ejeksiyon fraksiyonunun < %50olduğu belirlenir ya da fizik muayene ile bir azalma gözlenirse, bozulmuş kardiyakpompalama fonksiyonu görülmüştür. Kümülatif antrasiklin dozu 400 mg/m2'nin altındaolduğunda, bozulmuş kardiyak fonksiyon insidansı %11, 400 mg ve 599 mg/m2 arasındaki birdozda %28 ve 600 ve 799 mg/m2 arasındaki bir dozda %47 ve 800 mg/m2 dozdan fazla alanyedi hastada %100'dü. Ek radyasyon, her doz aşamasında kardiyak disfonksiyon insidansınıartırmıştır. Muayene edilen 201 hastadan 9'u ayrıca kardiyak yetmezlik, iletim bozuklukları vearitmiler şeklinde kardiyak semptomlarla karşılaşmıştır. Etkilenen 9 hastadan 4'ünde,semptomlar kemoterapinin tamamlanmasından 12 ila 18 yıl sonra ilk kez meydana gelmiştir. Karaciğer ve renal fonksiyon Daunorubisin hidroklorür büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir ve safra ile atılır. Komplikasyonları önlemek için, daunorubisin hidroklorür ile tedaviye başlamadan öncekaraciğer fonksiyonunun izlenmesi önerilir. Karaciğer fonksiyonunun bozulması, serumbilirubin seviyesine göre bir doz azaltımı gerektirir (bakınız bölüm 4.2). Ciddi karaciğerbozukluğu olan hastalar daunorubisin almamalıdır (bakınız bölüm 4.3). Bozulmuş renal fonksiyon aynı zamanda toksisitede bir artışı da indükler. Bu nedenle renal fonksiyon tedaviye başlamadan önce izlenmelidir (bakınız bölüm 4.2 & 4.3). Özellikle tedaviden önce beyaz kan hücrelerinde görülen yükselmenin varlığında muhtemel böbrek fonsiyonlarının bozulması ile birlikte lösemik hücrelerin masif ölümünün bir sonucuolarak hiperürisemi ve ürik asit nefropatisi meydana gelebilir. Kapsamı toplam tümörkitlesine bağlıdır. Yukarıdaki nedenlerden ötürü, renal yetmezliğin olduğu tübül hasarınıönlemek için akut lösemi tedavisinde (ilk döngü) profilaktik allopürinol uygulamasıgereklidir. Nefrotik sendrom gelişimi indüklenebilir. Kan ürik asit düzeyleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin, ilk tedaviden sonra değerlendirilmelidir. Hiperürisemiyi önlemek için hidrasyon, idrarın alkalileştirilmesi veallopürinol ile profilaksi, potansiyel tümör-lizis sendromu komplikasyonlarını en azaindirebilir. İmmünsüpresan etkiler/enfeksiyonlara artmış duyarlılık Daunorubisin hidroklorür dahil kemoterapötik ajanlarla immünitesi baskılanmış hastalarda canlı veya cansız aşıların uygulanması, şiddetli veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir.Daunorubisin hidroklorür alan hastaların canlı bir aşı ile aşılanmasından kaçınılmalıdır.Öldürülmüş veya inaktive edilmiş aşılar uygulanabilir; ancak bu tür aşılara karşı yanıtazalabilir. Gastrointestinal bozukluklar Daunorubisin hidroklorür bulantı ve kusmaya neden olabilir. Aşırı bulantı ve kusma dehidratasyona neden olabilir. Bulantı ve kusma, uygun antiemetik tedavinin uygulanması ileönlenebilir veya hafifletilebilir. Daunorubisin hidroklorür tedavisi gören hastalarda mukozit (başlıca stomatit, daha az sıklıkta özofajit) meydana gelebilir. Mukozit/stomatit genellikle ilaç uygulamasından sonra görülür ve 6şiddetli ise, birkaç gün içinde mukozal ülserasyonlar gelişebilir. Birçok hastada, tedavininüçüncü haftasında bu advers olay son bulur. Genel bozukluklar ve uygulama alanı koşulları Paravazal uygulamadan sonra, lokal irritasyon ve uygulanan miktara bağlı olarak, ciddi selülit, ağrılı ülserasyon ve doku nekrozu meydana gelir. Bazı koşullar altında, bu türdurumlar cerrahi müdahale gerektirebilir. Geri dönüşümsüz doku hasarı olasıdır. Ayrıca,özellikle daunorubisin hidroklorür küçük damarlara veya aynı damara tekrarlayan şekildeenjekte edilirse, lokal flebit, tromboflebit ve/veya venöz skleroz/fleboskleroz da oluşabilir.Flebit/tromboflebit riski, bölüm 4.2'de önerilen aşağıdaki prosedürlere göre en azaindirilebilir. Deri ve subkutan doku bozuklukları Tam daunorubisin hidroklorür dozları ile hemen hemen her zaman sakal uzaması ve saçlı deri, aksiller ve pubik kıllar dahil tam alopesi meydana gelir. Bu yan etki hastalara sıkıntı verirancak genellikle tedavinin sonlandırılmasından itibaren iki ila üç ay içinde gerçekleşen saçınyeniden uzaması ile çoğu zaman geri dönüşümlüdür. Üreme sistemi ve meme bozuklukları Daunorubisin hidroklorür fertiliteyi inhibe eder. Amenore ve azospermi meydana gelebilir. Şiddeti doza bağlıdır. Geri dönüşümsüz fertilite bozuklukları olasıdır (bkz. bölüm 4.6). 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Daunorubisin hidroklorür birçok vakada diğer sitostatik ajanlarla kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanıldığı için, toplam toksisite oranı, özellikle miyelosüpresyon vegastrointestinal toksisite ile ilgili olarak artabilir. Daunorubisin hidroklorürün ve diğerkardiyotoksik maddelerin eş zamanlı kullanımı veya mediastenin radyasyon tedavisi,daunorubisin hidroklorürün kardiyotoksisitesini artırır. Bu nedenle, diğer kardiyoaktifmaddelerin (örn. kalsiyum antagonistleri) eş zamanlı kullanımında olduğu gibi, tüm tedaviboyunca özellikle kardiyak fonksiyonların dikkatli gözetimi gerekir. Hastaların kemik iliğifonksiyonunu etkileyen tıbbi ürünlerle (örn. sitostatik ajanlar, sülfonamidler, kloramfenikol,difenilhidantoin, amidopiridin türevleri, antiretroviral ajanlar) (ön)tedavisigerçekleştirilmişse/gerçekleştirilirse, belirgin hematopoez bozukluğu göz önündebulundurulmalıdır. Gerekirse, daunorubisin hidroklorür dozu değiştirilmelidir. Diğer sitostatikajanlarla (örn. sitarabin, siklofosfamid) kombine edilmişse, daunorubisin hidroklorürtedavisinin toksik etkileri artabilir. Daunorubisin hidroklorür başlıca karaciğerde metabolize edilir; karaciğer fonksiyonunu etkileyen eşlik eden ilaç tedavisi, aynı zamanda daunorubisin hidroklorürün metabolizmasınıveya farmakokinetiğini ve sonuç olarak etkinliği ve/veya toksisiteyi de etkileyebilir.Daunorubisin hidroklorürün potansiyel olarak hepatotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat)kombinasyonu, daunorubisin hidroklorürün hepatik metabolizmasının ve/veya safraylaatılımının bozulması ile, maddenin toksisitesinde bir artışa neden olabilir. Bu durum, yanetkilerin potansiyalizasyonuna neden olabilir. Diğer sitostatik ajanların eş zamanlıuygulanması ile, gastrointestinal yan etkilerin insidans riski artabilir. Ürik asidin geçatılmasına yol açan tıbbi ürünler (örn. sülfonamidler, belirli diüretikler), daunorubisinhidroklorürün eş zamanlı kullanımı ile potansiyalize edilmiş hiperürisemiye neden olabilir. 7 Eşlik eden oral tıbbi ürünlerin alımının ve emiliminin, sıklıkla yoğun daunorubisin hidroklorür içeren kemoterapi ile ilişkili olarak meydana gelen oral ve gastrointestinalmukozitten büyük ölçüde etkilenebileceği genellikle göz önünde bulundurulmalıdır. Trombosit agregasyonunu inhibe eden maddelerin (örn. asetilsalisilik asit) eş zamanlı alımıyla ilişkili olarak, trombositopenik hastalarda ayrıca artmış bir kanama eğilimi öngörülmelidir. Daunorubisin hidroklorür tedavisi sırasında canlı patojenlerle herhangi bir aşılama gerçekleştirilmemelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim bilgisi mevcut değildir. 4.6. Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Daunorubisin hidroklorür insan spermatozoasında kromozomal hasara yol açabilir. Erkekler geri dönüşümsüz infertilite riski sebebiyle daunorubisin ile tedaviye başlamadan önce spermkoruması için danışmanlık almalıdır. Daunorubisin ile tedavi alan erkek hastalar tedavisırasında veya sonrasında 6 aya kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, daunorubisin hidroklorür ile tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır. Daunorubisin hidroklorür ile tedaviden sonra hamile kalmakisteyen kadınlar için ayrıca genetik danışmanlık önerilir. Gebelik dönemi Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bakınız bölüm 5.3). diğer birçok antikanser ilaçlarında olduğu gibi daunorubisin hidroklorür embriyotoksik, teratojenik, mutajenik vekarsinojenik potansiyel göstermiştir. Hamile kadınlarda daunorubisin hidroklorür kullanımıile ilgili sınırlı veri olmasına rağmen hamileliğinin 2. ve 3. trimesterinde daunorubisinhidroklorür kullanan birkaç kadın normal bebekler dünyaya getirmişlerdir. Deneysel verilere göre daunorubisin hidroklorürün hamile kadınlarda kullanımının fetüste malformasyon oluşumunun potansiyel sebebi olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.Daunorubisin hidroklorür hamilelik sırasında ilacın anneye potansiyel yararı ve fetüsevereceği potansiyel risk değerlendirilerek kullanılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar eğer daunorubisin hidroklorür kullanmak zorundalar ise fetüse potansiyel zararkonusunda bilgilendirilmeli ve hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Eğer ilacın kullanımısırasında hasta hamile kalırsa fetus üzerindeki potansiyel risk konusunda bilgilendirilmeli vegenetik danışmanlık imkanı kullanılmalıdır. Annenin hamileliği sırasında daunorubisinhidroklorür kullandığı durumlarda fetüs ve yenidoğanlarda her durumda kardiyolojikmuayene ve kan sayımı önerilir. Laktasyon dönemi Daunorubisin hidroklorürün anne sütünde ortaya çıkmasıyla ilgili veriler yoktur. Diğer antrasiklinler anne sütünde ortaya çıkar. Emzirme kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3). 10 Üreme yeteneği/Fertilite Hiçbir klinik veri mevcut değildir. Klinik olmayan fertilite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir, ancak köpeklerdeki bir çalışmada testis üzerinde istenmeyen etkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Daunorubisin hidroklorür, bazı durumlarda araba ve makine kullanabilmenin bozulmasına yol açabilen bulantı ve kusma epizotlarına neden olabilir. 4.8. İstenmeyen etkiler Daunorubisin tedavisi miyelosüpresyon, sekonder lösemi, kardiyotoksisite, enfeksiyonlar, ciddi mide bulantısı ve kusma sebebiyle dehidrasyon, mukozit, tümör lizis sendromu, dokunekrozu veya enjeksiyon yerinde tromboflebit gibi potansiyel ciddi toksisiteler ile ilişkilidir(bakınız bölüm 4.4). Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); nadir (>1/10.000, <1/1000); çok nadir (<1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Daunorubisin hidroklorür tedavisi ile ilişkili olarak aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Sepsis/septisemi, enfeksiyon Bilinmiyor: Septik şok (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar Yaygın olmayan: Akut miyeloid lösemi Bilinmiyor: Miyelodisplatik sendrom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, pansitopeni, lökopeni, anemi, granülositopeni (nötropeni), trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Anafilaksi / Anafilaktoid reaksiyonlar Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bilinmiyor: Dehidratasyon, Akut hiperürisemi (özellikle yükselmiş beyaz kan hücresi sayıları ile ön tedavi varlığında olası renal fonksiyon bozukluğu ile birlikte) Kardiyak hastalıklar Çok yaygın: Kardiyomiyopati (dispne, siyanoz, bağımlı ödem [periferik, kardiyak], hepatomegali, asit, plevral efüzyon ve konjestif kardiyak yetmezlik) Yaygın: Miyokard enfarktüsü 11 Bilinmiyor: Endomiyokardiyal fibrozis, Miyokard iskemisi (anjina pektoris), Perikardit / miyokardit, Supraventriküler taşiaritmiler (sinüs taşikardisi, ventriküler ekstrasistol,atrioventriküler blok gibi) Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hemoraji Bilinmiyor: Ateş basmaları, şok, tromboflebit, fleboskleroz (venöz skleroz enjeksiyonun küçük damarlara veya aynı damara sürekli enjeksiyon durumundan oluşabilir.) Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Bilinmiyor: Hipoksi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı/Kusma, diyare, özofajit, mukozit / stomatit (ağrı veya yanma hissi, eritem, erozyonlar-ülserasyonlar, kanama, enfeksiyonlar) Yaygın: Abdominal ağrı Bilinmiyor: Kolit Hepatobiliyer hastalıklar Bilinmiyor: Hepatit, hepatik yetmezlik Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi (geri dönüşümlü), eritem, deri döküntüsü Bilinmiyor: Kontakt dermatit, ışınlanmış cilt aşırı duyarlılığı ('radyasyon-recall reaksiyonu'), Pruritus, Deri ve tırnak hiperpigmentasyonu, ürtiker Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor: Kromatüri (uygulamadan sonra 1 - 2 süreyle kırmızı renkli idrar) Üreme sistemi ve meme hastalıkları Bilinmiyor: Amenore, Azospermi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Ateş, ağrı Yaygın: İnfüzyon bölgesinde flebit Bilinmiyor: Ölüm, hiperpireksi, infüzyon bölgesi ekstravazasyonu (hızlı lokal ağrı/yanma hissi, ciddi selülit, ağrılı ülserasyon ve doku nekrozu), üşüme Araştırmalar Çok yaygın: Kandaki bilirubin seviyesinde artış, aspartat aminotransferaz artışı, kan alkalin fosfotaz artışı Yaygın: ECG anormallikleri (spesifik olmayan ST-T dalgası değişiklikleri, düşük voltajlı QRS kompleksi, T dalgaları gibi) Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye 12 Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9. Doz aşımı ve tedavisi Doz aşımı ve intoksikasyon Çok yüksek daunorubisin hidroklorür tekli dozları, 24 saat içinde akut miyokard dejenerasyonuna ve 10 - 14 gün içinde şiddetli miyelosüpresyona neden olabilir. Antrasiklinler için, doz aşımı sonrası birkaç aya kadar kardiyak hasar varlığı bildirilmiştir. İntoksikasyon tedavisi Daunorubisin hidroklorüre yönelik belirli bir antidot bilinmemektedir. Miyokardiyal güçsüzlük durumunda bir kardiyoloğa danışılmalı ve daunorubisin hidroklorürle tedavidenvazgeçilmelidir. Belirgin miyelosüpresyon varlığında, en çok etkilenen miyelopoietik sistemebağlı olarak uygun destek tedavisi başlatılmalıdır, örn. hastanın aseptik bir odaya transferiveya eksik hücre elemanlarının transfüzyonu. Ekstravazasyon Paravenöz enjeksiyon lokal nekrozlara ve tromboflebite neden olur. İnfüzyon iğnesi bölgesinde bir yanma hissi meydana gelirse, bu durum paravenöz uygulamaya işaret eder. Ekstravazasyon tedavisiEkstravazasyon gerçekleşirse, infüzyon veya enjeksiyon derhal durdurulmalıdır. İğne ilk olarak yerinde tutulmalı ve ardından kısa aspirasyon sonrası çıkarılmalıdır. Etkilenen alankadar (10 cm2 cilt yüzeyi için 4 damla) geniş bir alana iki kez %99 dimetil sülfoksit (DMSO%99) uygulanması ve bunun en az 14 günlük bir süre boyunca günde üç kez tekrarlanmasıönerilir. Gerekirse, debridman da değerlendirilmelidir. Karşıt mekanizma nedeniyle, örn.ağrıyı azaltmak için, DMSO uygulaması ile sırasıyla alanın soğutulmasıgerçekleştirilmelidir (vazokonstrüksiyona karşı vazodilatasyon). Literatürde verilen diğerönlemler tartışmalıdır ve anlaşılır bir değeri yoktur. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, Antrasiklinler ve ilgili maddeler ATC kodu: L01DB02 Etki mekanizması Daunorubisin hidroklorür, antineoplastik özellikleri olan Streptomyces peuceticusStreptomyces coeruleorubidus'tanizole edilen bir antibiyotiktir. Doğrudan aktiftir ve glikozidbağının yıkılması ile inaktive edilir.Etki mekanizması, daunorubisin hidroklorürün DNA'ya eklenmesi aracılığıyla DNA ve RNA sentezinin inhibisyonunu, topoizomeraz II aktivitesinin inhibisyonunu ve serbest radikallerinoluşumunu kapsar. Reaktif radikallerin oluşumu muhtemelen daunorubisin hidroklorürünsitotoksik etkisiyle ilgilidir. Aynı zamanda bu durumun, kardiyotoksik özellikleriyle de ilişkili 13olduğu düşünülmektedir. Hücre döngüsünün S fazındaki hücreleri en duyarlı olarak daunorubisin hidroklorürle reaksiyona girer. Dinlenme fazındaki hücreler (GO-fazı) daha azduyarlıdır. Daunorubisine dirençli hücreler, intraselüler daunorubisin hidroklorürün dışarıyadoğru hızlı transportuna neden olan, membrana bağlı bir transport proteinini daha yüksekderecede eksprese eder. Pediyatrik popülasyon Kontrollü pediyatrik çalışmalar yapılmamıştır. Literatürler pediyatrik yaş gruplarında ALL ve AML tedavisi rejiminde daunorubisin kullanıldığından bahsetmektedir. Fakat etkililiğin kazanımı veya korunması ve toksisitededüşüş ile ilgili devam eden çalışmalara göre AML ve ALL alt gruplarında risk sınıflarına vespesifik alt guplara bağlı olarak daunorubisinin kullanımı klinik uygulamalarda değişiklikgöstermektedir. Yayınlanan çalışmalarda güvenlilik açısından pediyatrik hastalar ile yetişkinhastalar arasında bir fark yoktur. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler Emilim:Geçerli değildir. Dağılım:IV uygulamadan sonra, daunorubisin hidroklorür vücutta hızlı bir şekilde dağılır. En yüksek konsantrasyonlar böbrekler, karaciğer, dalak, akciğerler, kalp ve ince bağırsaklarda bulunur.Daunorubisin hidroklorür esasen kan-beyin bariyerini geçemez. Biyotransformasyon:Daunorubisin hidroklorürün metabolizması, eşit ölçüde sitotoksik daunorubisinole yol açan, yan zincirdeki (C-13'te) okso-fonksiyonun redüksiyonu ile gerçekleşir. Daha ileri dönüşümlerinaktif metabolitlere neden olur. Eliminasyon:IV uygulamadan sonra daunorubisin hidroklorürün farmakokinetiği, 45 dakika ve 55 saat yarı ömürleri olan bifazik bir süreç ortaya koyar. Atılım büyük oranda safra (yaklaşık %40) vedaha az miktarda böbreklerle (yaklaşık %13 - 25) ile gerçekleşir. Böbrekler ve karaciğerfonksiyonunun bozulması atılımı geciktirir ve kümülatif toksisite riskini artırır. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Geçerli değildir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Kronik toksisite Uzun dönem çalışmalarda, daunorubisin hidroklorür başlıca hematopoietik sistem, gastrointestinal yol, karaciğer, böbrekler, kalp ve testislere zarar verir. Kronik toksisite,malign neoplazilerin kemoterapisi için kullanılan diğer maddelerin klinik tablosuyla 14uyumludur. Geri dönüşümsüz belirli kardiyotoksik etkisi nedeniyle (erken klinik belirti ve yanı sıra kardiyomiyopati), daunorubisin hidroklorür yine de diğer sitotoksik maddelerdenfarklılık gösterir. Mutajenik ve tümorojenik potansiyel Daunorubisin hidroklorür in vitroin vivomutajeniktir. Daunorubisin hidroklorür ile sıçanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda, artmış bir meme tümörü insidansı meydana gelmiştir.Üreme toksisitesi Daunorubisin hidroklorür sıçanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik, sıçanlarda teratojeniktir. Fertilite Daunorubisin hidroklorürün fertilite üzerine etkilerini değerlendirmeye yönelik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Ancak daunorubisin hidroklorür, günde 0,25 mg/kg uygulanan erkekköpeklerde testiküler atrofiye ve seminifer tübüllerde spermatositlerin total aplazisine nedenolmuştur (mg/m2 bazında önerilen insan dozunun yaklaşık sekiz katı). 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi Mannitol 6.2. Geçimsizlikler Daunorubisin hidroklorür, kimyasal uyumsuzluğu nedeniyle heparinle karıştırılmamalıdır. Benzer şekilde, aynı infüzyon içinde diğer sitostatik ajanlarla ve tıbbi ürünlerlekarıştırılmasından kaçınılmalıdır. Deksametazon, aztreonam, allopürinol, fludarabin vepiperasillin/tazobaktam ile karıştırmayla ilgili de uyumsuzluklar mevcuttur. Daunorubisinhidroklorür alüminyumla temas etmemelidir. 6.3. Raf ömrü 24 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler DAUNOSİN, 25°C altında ışıktan korunarak saklanmalıdır. Ürün %0.9 sodyum klorür çözeltisi ile sulandırıldıktan sonra 2-8°C'de 24 saat süre ile saklanabilir. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Kutuda, liyofilize tıpa ve flip-off kapaklı 20 mL'lik Tip I şeffaf cam flakon. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmayan herhangi bir ürün veya atık malzeme, yerel düzenlemelere göre atılmalıdır. İnfüzyon veya enjeksiyona yönelik çözelti hazırlamak için flakon içindeki toz 10 ml %0,9 sodyum klorür çözeltisi ile çözülür. 15Enjeksiyona yönelik solüsyonların hazırlanması, özel güvenlik tezgahları üzerinde gerçekleştirilmelidir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolu Yonetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİ KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi AŞ. Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No:18 Bağcılar / İstanbulTel. : 0212 410 39 50Faks. : 0212 447 61 65 8. RUHSAT NUMARASI(LARI) 2016/607 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 18.08.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ 161
|
İlaç BilgileriDaunosin 20 Mg Liyofilize Enjektabl FlakonEtken Maddesi: Daunorubusin Hidroklorür Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.