Taglin 50 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TAGLİN 50 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vildagliptin 50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz susuz (inek sütü kaynaklı) 10 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, yuvarlak, düz tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TAGLİN, Tip 2 diyabet tedavisinde glisemik kontrolü arttırmak üzere diyet ve egzersize ilave olarak endikedir.

Monoterapi olarak;

- tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen ve kontrendikasyonya da intolerans nedeniyle metforminin uygun olmadığı hastalarda.

Aşağıdakiler ile kombinasyon halinde ikili oral tedavi olarak;

- tolere edilebilen maksimum dozda metformin monoterapisine rağmen glisemikkontrolün yetersiz olduğu hastalarda metformin ile birlikte,

- tolere edilebilen maksimum dozda bir sülfonilüre tedavisine rağmen glisemik kontrolünyetersiz olduğu ve kontrendikasyon ya da intolerans nedeniyle metforminin uygunolmadığı hastalarda bir sülfonilüre ile birlikte,

- glisemik kontrolün yetersiz olduğu ve bir tiazolidindionun uygun olduğu hastalarda birtiazolidindion (TZD) ile birlikte,

Aşağıdakiler ile kombinasyon halinde üçlü oral tedavi olarak;

- Diyet ve egzersize ek olarak sülfonilüre ve metformin ile ikili tedavinin yeterli düzeydeglisemik kontrolü sağlayamadığı durumlarda bir sülfonilüre ve metformin ile birlikte.

Vildagliptin ayrıca diyet ve egzersize ek olarak stabil bir insülin dozunun yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumlarda insülin ile (metformin ile veya metforminsiz) kombinasyonhalinde endikedir.

TAGLİN, ayrıca diyabeti tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen Tip 2 diyabet hastalarında metformin ile birlikte başlangıç tedavisi olarak endikedir.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:Yetişkinlerde:

Monoterapi olarak, metformin ile ikili kombinasyon halinde, tiazolidindion ile ikili kombinasyon halinde, metformin ve bir sülfonilüre ile üçlü kombinasyon halinde ya da insülin(metformin ile ya da metforminsiz) ile kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen günlükvildagliptin dozu 100 miligramdır. 100 miligramlık doz, sabah 50 mg'lık bir doz ve akşam 50mg'lık bir doz olacak şekilde uygulanır.

Bir sülfonilüre ile ikili kombinasyon halinde kullanıldığında, önerilen günlük vildagliptin dozu günde bir kez sabahları 50 miligramdır. Bu hasta popülasyonunda günlük 100 mg vildagliptindozu, günde bir kez 50 mg vildagliptinden daha etkili değildir.

Bir sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

100 miligramdan daha yüksek dozlar önerilmemektedir.

Eğer bir TAGLİN dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu dozu almalıdır. Aynı gün çift doz alınmamalıdır.

Vildagliptin ve metforminin bir tiazolidindion ile üçlü oral kombinasyon tedavisi olarak güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

TAGLİN için tavsiye edilen doz günde bir defa 50 mg veya günde iki defa 50 mg'dır (sabah 50 mg ve akşam 50 mg olmak üzere).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

TAGLİN, bütün halinde su ile yutulmalı; çiğnenmemeli, ezilmemeli ve bölünmemelidir.

TAGLİN aç veya tok karnına, yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak uygulanabilir (ayrıca bkz. bölüm 5.2).

50 mg'lık doz günde bir kez sabah uygulanmalıdır.100 mg'lık doz, sabah ve akşam olmak üzere 50 mg'lık iki doz halinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 50 ml/dakika) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta ya da ileri derecede böbrek yetmezliği ya da son dönem böbrekyetmezliği (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında önerilen doz, günde bir defa 50 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

TAGLİN, tedavi öncesinde alanin aminotransferaz (ALT) ya da aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) > 2,5 katı olanlar da dahil olmak üzere karaciğeryetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bakınız bölüm 4.4 ve 5.2).

2

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verilerinin eksikliği nedeniyle, TAGLİN'in 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

TAGLİN ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri ile 75 yaş ve üzeri hastalar ve genç hastalar arasında, genel güvenlilik, tolerabilite veya etkililik farkı gözlenmemiştir. Bu nedenle, yaşlı hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

TAGLİN, vildagliptine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

TAGLİN, insüline gereksinimi olan hastalarda insülin yerine kullanılamaz. TAGLİN, tip 1 diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Terminal dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında sınırlı deneyim bulunmaktadır. Bu nedenle, bu hastalarda TAGLİN dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

TAGLİN, tedavi öncesinde ALT ya da AST düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) > 2,5 katı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer enzim takibi:

Nadir olarak (hepatit de dahil olmak üzere) karaciğerde fonksiyon bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda hastalar genelde asemptomatik seyretmiş, klinik sekellergözlenmemiş ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT), tedavi sonlandırıldıktan sonra normaldüzeylere dönmüştür. TAGLİN tedavisine başlanmadan önce hastanın başlangıçtakideğerlerinin bilinmesi amacıyla karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması gerekmektedir.TAGLİN ile tedavinin ilk yılında, karaciğer fonksiyonu üç aylık aralıklarla ve daha sonraperiyodik olarak izlenmelidir. Transaminaz düzeyleri yükselen hastalarda bu bulgunundoğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra buhastalar, anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık karaciğer fonksiyon testleri yapılarakizlenmelidir. AST ya da ALT düzeylerinde 3 x normalin üst sınırı (ULN) ya da daha yüksek birartış devam ettiği takdirde, TAGLİN tedavisinin kesilmesi önerilmektedir.

Sarılık ya da karaciğerde fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü hastalarda TAGLİN tedavisi sonlandırılmalıdır.

TAGLİN tedavisinin sonlandırılması ve karaciğer fonksiyon testi (KFT) normalizasyonundan sonra TAGLİN tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Kalp yetmezliği:

New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plasebo ile karşılaştırıldığında, solventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğinde (KKY)

3

kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA fonksiyonel sınıf III hastalarda deneyim halen sınırlıdır ve bulgular, kesin sonuçlara varılmasınıengellemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımı önerilmemektedir.

Deri hastalıkları:

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde kabarcık ve ülserasyon da dahil olmak üzere deri lezyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Klinik çalışmalarda derilezyonları artan bir insidansla gözlenmemiş olsa da, diyabetik deri komplikasyonları olanhastalardaki deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle, diyabetik hastanın rutin bakımıyla uyumlu olarak, kabarcık ya da ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibi önerilmektedir.

Pankreatit:

Pazarlama sonrası deneyimde akut pankreatite dair spontan yan etkiler rapor edilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir: inatçı, ciddi karınağrısı.

Vildagliptin tedavisi sonlandırıldıktan sonra pankreatitin rezolüsyonu gözlemlenmiştir.

Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheli ilaçlarla tedavi sonlandırılmalıdır.

Hipoglisemi:

Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden oldukları bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemiriskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

Artralji:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanıbir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı vehastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrarmeydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarakdüşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. TAGLİN kullanırkenciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllözpemfigoid riskinden şüphe edilirse TAGLİN derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi içinhasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Her bir tablet 10 mg laktoz susuz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşime girme potansiyeli düşüktür. Vildagliptin sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimleriniinhibe etmediğinden ya da indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü ya daindükleyicisi olan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Pioglitazon, metformin ve gliburid ile kombinasyon:

Bu oral antidiyabetiklerle yürütülen çalışmalardan elde edilen sonuçlar, klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Digoksin (P-glikoproteinleri substratı), varfarin (CYP2C9 substratı):

Sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen klinik çalışmalarda klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Ancak, bu sonuç hedef popülasyondagösterilmemiştir.

Amlodipin, ramipril, valsartan ya da simvastatin ile kombinasyon:

Sağlıklı gönüllülerde amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinikolarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

ADE inhibitörleriyle kombinasyon:

TAGLİN ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, anjiyoödem riskinde artış görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Vildagliptinin hipoglisemik etkisi, sülfonilüreler, meglitinidler ve biguanidler sınıfından oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, aralarında tiyazidlerin, kortikosteroidlerin, tiroidilaçlarının ve sempatomimetiklerin de bulunduğu belirli etkin maddeler tarafından azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerGeriyatrik popülasyon:

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Fertilite, gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TAGLİN tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Vildagliptinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda yüksek dozlarda, üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3.).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

5

İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, TAGLİN gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, vildagliptinin sütle atıldığını göstermektedir. TAGLİN emzirme dönemindekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda, insan dozunun 200 katına varan dozlar kullanılarak yapılan fertilite çalışmaları, fertilitenin veya embriyonun erken dönemdeki gelişmesinin Vildagliptin'e bağlı olarakbozulduğunu gösteren hiçbir kanıt vermemiştir. TAGLİN'in insanlar üzerindeki üremeyeteneğine ilişkin çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktankaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Vildagliptinin (50 mg günde bir kez, 50 mg günde iki kez ve 100 mg günde bir kez) güvenliliği ve tolerabilitesi, süreleri 12 ila >104 hafta arasında değişen faz II ve III 36 çalışmaya (3 açıketiketli çalışma dahil) katılan 11.000'in üzerindeki hastadan elde edilen veriler birleştirilerekdeğerlendirilmiştir. Bu birleştirilmiş analizde kullanılan çalışmalarda, vildagliptin monoterapiolarak, diğer antidiyabetik ajanlara (metformin, TZD, SU ve insülin) ilave tedavi olarak vemetformin ya da pioglitazon ile başlangıç kombinasyon tedavisi olarak değerlendirilmiştir.Vildagliptin almayan hastalar (tüm karşılaştırma grubu) sadece plasebo veya metformin, TZD,SU, akarboz veya insülin almıştır. Her bir endikasyon için istenmeyen ilaç etkilerinin sıklığınınhesaplanmasında, en az 12 hafta süreli pivotal, kontrollü çalışmalardan oluşan bir alt kümeningüvenlilik verileri göz önünde bulundurulmuştur. Güvenlilik verileri, vildagliptini monoterapiolarak ya da başka bir ajanla kombinasyon halinde alan, günlük 50 mg (günde bir kez) veya100 mg (günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg) vildagliptin dozunun kullanıldığıhastalardan elde edilmiştir.

Karşılaşılan advers olayların büyük bölümü hafif şiddette ve geçici olmuş, tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. Advers reaksiyonlar ile yaş, cinsiyet, etnik köken, maruziyetsüresi ve günlük doz arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır.

Nadir olarak (hepatit de dahil olmak üzere) karaciğerde fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genelde asemptomatik seyretmiştir, klinik sekeller gözlenmemiş vekaraciğer fonksiyon testleri tedavi sonlandırıldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür.Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarından elde edilenverilerde, ALT ya da AST'de > 3 x normalin üst sınırı (ULN) yükselmenin (en az iki ardışıkölçümde ya da son tedavi vizitinde mevcut olarak sınıflandırılmıştır) görülme insidansı, gündebir kez 50 mg vildagliptin, günde iki kez 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırma ilaçları içinsırasıyla %0.2, %0.3 ve %0.2 olmuştur. Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikleasemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz ve sarılıkla bağlantısızdır.

6

Vildagliptin ile kontrollere benzer oranda nadir anjiyoödem vakaları bildirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu, vildagliptin bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACE-inhibitörü)ile kombinasyon olarak uygulandığında bildirilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu hafif şiddetteolmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.

Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak ya da ilave kombinasyon tedavisi içinde Vildagliptin uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlaksıklık değerine göre aşağıda listelenmiştir.

Her sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sıralanmakta olup en sık reaksiyonlar ilk olarak belirtilmektedir. Her sıklık gruplandırması içinde advers ilaçreaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaçreaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır (CIOMS III):Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Metformin ile kombinasyon

Günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin + metformin ya da plasebo + metformin gruplarındaadvers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbir hasta olmamıştır.

Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı metformin ile kombinasyon halinde, günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda hipoglisemi yaygın (%1), plasebo + metformin alan hastalarda iseyaygın olmayan (%0.4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemikolay bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, metformin tedavisine günde 100 mg vildagliptin eklendiğinde, vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0.2 kgve -1.0 kg).

Çift-kör çalışmalarda, metformin ile kombinasyon halinde günde 100 mg Vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208):

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik Yaygın olmayan: Yorgunluk

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Mide bulantısı

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin metformin tedavisine eklendiğinde ilave güvenlilik sinyalleri veya öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Sülfonilüre ile kombinasyon

Vildagliptin 50 mg ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılma insidansı, plasebo + sülfonilüre tedavigrubunda %0'ken, vildagliptin 50 mg + sülfonilüre grubunda %0.6 olmuştur.

7

Klinik çalışmalarda, günde 50 mg vildagliptine glimepirid eklendiğinde, hipoglisemi insidansı %1.2 olurken, bu değer plasebo + glimepirid için 0.6 olmuştur. Vildagliptin kollarında şiddetlihipoglisemik olay bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, glimepiride günde bir defa 50 mg vildagliptin eklendiğinde, vücut ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0.1 kgve -0.4 kg).

Çift-kör çalışmalarda bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde 50 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=170):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik, asteni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Tiazolidindion ile kombinasyon

Vildagliptin 100 mg/gün + bir tiazolidindion ile yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, vildagliptin 100 mg/gün + tiazolidindion ya da plasebo + tiazolidindion tedavi gruplarındaadvers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çekilme bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda vildagliptin + pioglitazon alan hastalarda hipoglisemi insidansı yaygın olmayan (%0.6) şeklinde iken plasebo + pioglitazon alan hastalarda yaygın (%1.9) saptanmıştır.Vildagliptin kollarında hiçbir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmemiştir.

Pioglitazon ile kombinasyon çalışmasında, plaseboya kıyasla vücut ağırlığındaki değişiklik günde bir kez 50 mg vildagliptin ve günde iki kez 50 mg vildagliptin ile sırasıyla +0.1 ve +1.3kg olarak saptanmıştır.

Maksimum doz pioglitazon (günde bir kez 45 mg) tedavisine vildagliptin eklendiğinde, periferik ödem insidansı, günde bir kez 50 mg vildagliptin ile %8.2, günde iki kez 50 mgvildagliptin ile %7.0, tek başına pioglitazon kullanımında ise %2.5 saptanmıştır. Diğer yandan,daha önce ilaç kullanmamış olan hastalarda ikili başlangıç tedavisi olarak pioglitazon ilevildagliptin birlikte kullanıldığında ödem insidansı, tek başına pioglitazon kullanımına kıyasladaha düşük olmuştur (günde bir kez 50 mg için %3.5, günde iki kez 50 mg için %6.1 karşısındapioglitazon 30 mg için %9.3)

Çift kör çalışmalarda bir tiazolidindion ile kombinasyon halinde günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=158):

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo artışı Yaygın olmayan: Hipoglisemi

8

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, asteni

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Periferik ödem

Monoterapi

Ayrıca vildagliptinle yapılan kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı, plasebo (%0.6) ya da komparatörlerle(%0.5) karşılaştırıldığında günde 100 mg dozlarda vildagliptin (%0.3) ile tedavi edilmişhastalar için daha yüksek olmamıştır.

Karşılaştırmalı ve kontrollü monoterapi çalışmalarında, günde 100 mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi yaygın değildir ve görülme oranı %0.4 (1855'de 7) olmuştur;diğer yandan, aktif komparatör ya da plasebo ile tedavi edilen gruplarda bu oran %0.2'dir(1082'de 2). Ciddi ya da şiddetli herhangi bir olay bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin monoterapisi uygulanan hastalarda, başlangıca göre vücut ağırlığında değişiklik gözlenmemiştir (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0.3 kgve -1.3 kg).

Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak günde 100 mg vildagliptin almış hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=1855):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Periferik ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

2 yıl kadar süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleri veya öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon

Vildagliptin + metformin + glimepirid tedavi grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamışken bu oran plasebo + metformin + glimepirid tedavigrubunda %0.6 olmuştur.

9

Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda yaygın bulunmuştur (vildagliptin + metformin + glimepirid için %5.1 karşısında plasebo + metformin + glimepirid grubu için %1.9).Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu görülmüştür (vildagliptin grubunda +0.6 kg ve plasebo grubunda -0.1 kg).

Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez Vildagliptin 50 mg alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=157):

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, titreme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidroz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

İnsülin ile kombinasyon

Çift kör çalışmalarda insülin ile kombinasyon halinde (metformin ile ya da metforminsiz) günde 100 mg Vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=371):

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kan şekerinde düşüş

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, üşüme hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, gastroözofageal reflü hastalığı Yaygın olmayan: Diyare, flatulans

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Eşzamanlı metforminli ya da metforminsiz, insülin ile kombinasyon olarak günde iki kez 50 mg vildagliptinin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, advers olaylar nedeniyleçalışmalardan ayrılmaların genel insidansı, vildagliptin tedavi grubunda %0.3 iken plasebogrubunda çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Hipoglisemi insidansı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur (vildagliptin grubunda %14.0 iken plasebo grubunda %16.4). Vildagliptin grubunda 2 hasta, plasebo grubunda 6 hasta şiddetlihipoglisemik olay bildirmiştir.

Çalışmanın sonunda ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu belirlenmiştir (başlangıca göre değişiklik vildagliptin grubunda +0.6 kg iken plasebo grubunda herhangi birdeğişiklik olmamıştır).

10

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki istenmeyen etkiler Vildagliptin ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirli olmayan büyüklükteki birpopülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını tahmin etmek mümkünolamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorize edilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit (İlacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri (İlacın kesilmesi ile geri dönen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Ürtiker, kabarcıklar ya da eksfoliyatif cilt lezyonu, büllöz pemfigoid (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Şüpheli advers reakiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Belirtiler ve semptomlar:

Her tedavi grubunda 7-14 deneğin yer aldığı sağlıklı deneklere, ard arda 10 güne varan süreler boyunca günde bir defa 25, 50, 100, 200, 400 ve 600 mg Vildagliptin verilmiştir. Günde 200mg'a kadar olan dozlar iyi tolere edilmiş; Olası doz aşımı semptomları hakkındaki bilgiler, 10gün boyunca Vildagliptin verilen sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen, bir artan doz tolereedilebilirliği çalışmasından alınmıştır. 400 mg dozda, 3 kas ağrısı vakası ve birer gönüllüde,hafif ve geçici parestezi, ateş, ödem ve lipaz düzeylerinde geçici yükselme görülmüştür. 600mg dozunda, bir gönüllüde ellerde ve ayaklarda ödem kreatin fosfokinaz (CPK), aspartataminotransferaz (AST), C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin düzeylerinde artış görülmüştür.Farklı üç gönüllünün ayaklarında ödem oluşmuş ve bunlardan ikisinde parestezi degörülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar ve laboratuvaranormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Tedavi:

Doz aşımı halinde, destekleyici tedavi önerilmektedir. Vildagliptin hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılamaz. Diğer yandan, temel hidroliz metaboliti (LAY 151) hemodiyalizle vücuttanuzaklaştırılabilir.

11

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar-Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri ATC kodu: A10BH02

Etki mekanizması: Adacıklar üzerinde uyarıcı etkiye sahip ilaçlar sınıfından olan vildagliptin, güçlü ve seçici bir dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörüdür.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinin hızlı ve tam olarak inhibe edilmesini sağlar ve inkretin hormonlar GLP-1 (glukagon benzeri peptid 1) ve GIP (glukoza bağımlı insülinotropikpolipeptid)'in endojen açlık ve tokluk düzeylerini yükseltir.

Vildagliptin, inkretin hormonların endojen düzeylerini yükselterek beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır; bu da glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2diyabetli hastalarda günde 50-100 mg vildagliptin ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz ModeliDeğerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan betahücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşmesağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımınıuyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına nedenolur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormon düzeylerinin yükselmesine bağlı olarak insülin/glukagon oranınındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretimindeazalmaya ve dolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Tip 2 diyabeti olan 15000'den fazla hasta 2 yıldan daha uzun süren çift kör plasebo veya aktif-kontrollü klinik çalışmalara katılmıştır. Bu çalışmalarda, vildagliptin 9000'den fazla hastaya günde bir kez 50 mg, günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg'lık dozlardauygulanmıştır. 5000'den fazla erkek ve 4000'den fazla kadın hasta günde bir kez vildagliptin50 mg veya 100 mg almıştır. Günde bir kez 50 mg veya 100 mg vildagliptin alan 1900'denfazla hastanın 65 yaş ve üzerinde olduğu belirlenmiştir. Bu çalışmalarda, vildagliptin tip 2diyabeti olan, daha önce ilaç almamış hastalarda monoterapi olarak veya diğer antidiyabetiktıbbi ürünlerle hastalığı yeterli ölçüde kontrol altına alınamayan hastalarda kombinasyonhalinde uygulanmıştır.

Genel olarak, vildagliptin, monoterapi olarak verildiğinde ya da metformin veya bir sülfonilüre veya bir tiazolidindion ile kombinasyon halinde kullanıldığında, glisemik kontrolde iyileşmesağlamıştır; bu durum çalışma son noktasında, HbA1C düzeylerinde başlangıca göre klinikolarak anlamlı düşüşlerin ölçülmesiyle ortaya konulmuştur (bkz. Tablo 1).

Klinik çalışmalarda, vildagliptin kullanımı sonucunda HbA1C düzeylerinde görülen azalmalar, başlangıçtaki HbA1C düzeyleri daha yüksek olan hastalarda daha fazla olmuştur.

12

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 52 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) başlangıç HbA1C düzeyini -%1 düşürürken, metformindeki azalma -%1.6 olarakgerçekleşmiştir (2 g/gün doza titre edilmiştir). İstatistiksel olarak eşit etkililik değerineulaşılamamıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen gastrointestinal adversreaksiyon insidansı, metformin ile tedavi edilenlere göre anlamlı derecede düşük olmuştur.

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) rosiglitazon (günde bir kez 8 mg) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıçtaki ortalamaHbA1C değeri %8.7 olan hastalarda elde edilen ortalama azalma, vildagliptin ile tedaviedilenlerde -%1.20, rosiglitazon ile tedavi edilenlerde de -%1.48 olarak saptanmıştır.Rosiglitazon verilen hastalarda ortalama vücut ağırlığı artışı +1.6 kg olurken, vildagliptinverilen hastalarda vücut ağırlığı artışı olmamıştır (-0.3 kg). Periferik ödem insidansı vildagliptingrubunda rosiglitazon grubuna kıyasla daha düşük bulunmuştur (sırasıyla %2.1 ve %4.1).

2 yıl süren bir klinik çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) gliklazid (günde 320 mg'a kadar) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama %8.6 olan HbA1c düzeylerinde iki yılsonra gözlenen ortalama düşüşler vildagliptin ile %-0.5, gliklazid ile %-0.6 olmuştur.İstatistiksel non-inferiority saptanmamıştır. Hipoglisemik olaylarla ilişki oranının vildagliptinile (%0.7), gliklazid (%1.7) kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür.

24 haftalık bir çalışmada, metformin tedavisi ile (günlük ortalama doz: 2020 mg) yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda vildagliptin (günde iki kez 50 mg), pioglitazon (günde bir kez 30 mg)ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama %8.4 olan HbA1c düzeylerinde gözlenenortalama düşüşler metformine ilave edilen vildagliptin ile %-0.9, metformine ilave edilenpioglitazonla ise %-1.0 olarak belirlenmiştir. Metformine ilave pioglitazon alan hastalardaortalama +1.9 kg'lık ağırlık artışı gözlenirken, metformine ilave vildagliptin alan hastalarda+0.3 kg'lık ağırlık artışı gözlenmiştir.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (günlük ortalama doz: 1894 mg) ile tedavi edilen hastalarda tedaviye ilave edilen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ve glimepirid (günde 6 mg'akadar - 2 yıldaki ortalama doz: 4.6 mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbAlc düzeylerindekidüşüşün, ortalama %7.3'lük başlangıç düzeyinden , metformine ilave edilen vildagliptin ile %-0.4, metformine ilave edilen glimepirid ile %-0.5 olduğu saptanmıştır. Vücut ağırlığındakideğişimin vildagliptin ile -0.2 kg iken glimepirid ile +1.6 kg olduğu gözlenmiştir. Hipoglisemiinsidansının vildagliptin grubunda (%1.7) glimepirid grubuna (%16.2) kıyasla anlamlı orandadaha düşük olduğu görülmüştür. Çalışmanın sonlanma noktasında (2 yıl), her iki tedavigrubunda da HbA1c düzeylerinin iki grupta da başlangıç değerlerine benzer olduğu ve vücutağırlığı değişikliklerinin ve hipoglisemi farklarının korunduğu gözlenmiştir.

52 haftalık bir çalışmada (LAF237A2338), metformin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ile gliklazid (320 mg/güne kadar,ortalama günlük doz 229.5 mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra HbA1c'de metformine ilaveedilen vildagliptin ile % - 0.81 (ortalama başlangıç HbA1c % 8.4) ve metformine ilave edilengliklazid ile % -0.85'lik (ortalama başlangıç HbA1c % 8.5) ortalama azalmalar saptanmış veistatistiksel eşit etkililik elde edilmiştir. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişikliği +0.1 kg iken,gliklazid ile +1.4 kg'lık bir kilo artışı gözlenmiştir. Hipoglisemik olay yaşayan hastaların sayısıher iki tedavi grubunda da benzer bulunmuş olmakla birlikte iki veya daha fazla hipoglisemikolay yaşayan hasta sayısı gliklazid artı metformin grubunda (% 0.8) vildagliptin artı metformingrubundakinden (% 0.2) daha yüksek bulunmuştur.

13

24 haftalık bir çalışmada (LMF237A2302) daha önce ilaç kullanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metforminin sabit doz kombinasyonu (günde iki kez 50mg/500mg veya günde iki kez 50 mg/1,000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımıdeğerlendirilmiştir. Ortalama HbA1c azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyaslavildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.Ortalama

%

8.6 olan başlangıç HbA1c değeri, günde iki kez 50 mg/1,000 mgvildagliptin/metformin ile % -1.82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile %-1.61, günde iki kez 1,000 mg metformin ile -% 1.36 ve günde iki kez 50 mg vildagliptin ile -%1.09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbA1c değeri >% 10.0 olan hastalarda daha fazla HbA1cazalması gözlenmiştir. Vücut ağırlığında tüm gruplarda her iki vildagliptin/metforminkombinasyonu ile ortalama -1.2 kg'lık bir azalma saptanmıştır.Hipoglisemi insidansı tedavigrupları arasında benzer bulunmuştur (vildagliptin/metformin kombinasyonları ile % 0 ve herbir monoterapi ile % 0.7).

24 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 50 mg vildagliptin kullanımında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama % 7.7 olan başlangıç HbA1cdeğeri,%-0,88 ve orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama %7.9 olan başlangıçdeğeri , % -0.74 oranında azalmıştır. Vildagliptin plasebo ile karşılaştırıldığında HbA1cdeğerini plaseboya göre anlamlı düşürdüğü saptanmıştır.(plasebo grubundaki orta ve şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda azalma, aynı ortalama başlangıç değerlerinde sırasıyla %-0.21- ve %-0.32- şeklindedir.).

Metformin (>1500 mg/gün) ve glimepirid (>4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ilekarşılaştırıldığında, HbA1c değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbA1cdeğerinde (%8.8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş -%0.76 olmuştur.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin(günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449 hasta ile 24 haftasüreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Plasebo ilekarşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbA1c değerini anlamlıdüzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta %8.8 olan HbA1c değerinden,plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün -%0.72 olduğu görülmüştür. Eşzamanlı metforminile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda plaseboya göre düzeltilenortalama HbA1c düşüşü sırasıyla -%0.63 ve -%0.84 olmuştur. Popülasyonun genelindehipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %8.4 ve %7.2 olarakbulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0.2 kg) plasebo alanlarda kilodüşüşü gözlenmiştir.( -0.7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş tip 2 diyabet hastaları ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insülinevildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbA1c değerindeki ortalama düşüş, plaseboartı insülin ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur(%0.5 karşısında %0.2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubundadaha düşük bulunmuştur (%29.6 karşısında %22.9.)

14

Tablo 1 Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında ve eklenme kombinasyon tedavisi çalışmalarında vildagliptin ile elde edilen temel etkililik sonuçları (primer etkililik ITTpopülasyonu)____

Plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları Başlangıçtaki ortalama HbAic(%) 24. haftada HbA 'de 1c başlangıca göre ortalama değişim(%) 24. haftada HbA1c'de plaseboya göre düzeltilmiş ortalama değişim(%) (%95 CI) Çalışma 2301: Günde bir kez Vildagliptin 50 mg (N=104) 8.2 -0.8 -0.5* (-0.8, -0.1) Çalışma 2301: günde iki kez Vildagliptin 50 mg (N=90) 8.6 -0.8 -0.5* (-0.8,-0.1) Çalışma 2384: günde iki kez Vildagliptin 50 mg (N=79) 8.4 -0.7 -0.7* (-11,-04) * p< 0.05, plasebo karşısında Ek tedavi / Kombinasyon çalışmaları Çalışma 2303: günde iki kez 50 mg Vildagliptin + metformin(N= 143) 8.4 -0.9 -1.1* (-1.4,-0.8) Çalışma 2305: günde bir kez 50 mg Vildagliptin + glimeprid(N=132) 8.5 -0.6 -0.6* (-0.9, -0.4) Çalışma 2304: günde iki kez 50 mg Vildagliptin + pioglitazon(N=136) 8.7 -1.0 -0.7* (-0.9, -0.4) Çalışma 23135: Günde iki kez Vildagliptin 50 mg + insülin 8.8 -0.8 -0.7* (-0.9, -0.5) Çalışma 23152: günde iki kez Vildagliptin 50 mg + metformin+ glimepirid (N=152) 8.8 -1.0 -0.8* (-1.0, -0.5) * p< 0.05 plasebo + komparatör karşısında

Tip 2 diyabetli ve konjestif kalp yetmezlikli (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin(N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF)üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik yada mevcut KKY'de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler olaylarıngenel olarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf IIIkalp yetmezlikli hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda dahafazla olmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler vedüşük olay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığındavildagliptin HbA1c'yi, ortalama %7.8'lik başlangıç değerinden anlamlı oranda düşürmüştür(%0.6 fark). Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarındasırasıyla %4.7 ve %5.6 olmuştur.

En uzunu iki yılın üzerinde süren 25 adet faz III klinik çalışmadan, bağımsız ve prospektif olarak kararlaştırılmış kardiyovasküler olayların bir meta analizi gerçekleştirilmiştir. Bu metaanalizde, vildagliptin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 8956 hasta yer almıştır ve analizvildagliptin tedavisinin kardiyovasküler riskte artış ile ilişkili olmadığını göstermiştir.Kararlaştırılan Kardiyo Serebro Vasküler (KSV) olayların [akut koroner sendrom (AKS), inmeveya KSV ölüm] birleşik sonlanım noktası, kombine aktif ve plasebo komparatörleri ilekarşılaştırıldığında vildagliptin için benzerdir. [Mantel-Haenszel risk oranı 0.84 (%95 güven

15

aralığı 0.63-1.12)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir.Toplamda vildagliptin grubunda 8956 hastanın 99'u, karşılaştırma grubunda ise 6061 hastanın 91'i birolay bildirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin, hızla emilir ve doruk plazma konsantrasyonuna 1,7. saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasınıgeciktirerek 2.5 saate çıkarır; diğer, yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan)değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması Cmaks değerini açlık durumundakidozuna kıyasla düşürmüştür (%19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlıolmadığından TAGLİN besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım%85'tir.

Dağılım:

Vildagliptin'in plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%9.3) ve vildagliptin, plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulama sonrası kararlı durumda,vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir; bu durum ekstravasküler dağılımıdüşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69'unu kapsar.

Siyano kısmının hidrolizi sonucunda oluşan temel metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve dozun %57'sini oluşturur; bunu, amid grubunun hidroliz ürünü izler (dozun %4'ü).İnsan böbrek mikrozomları üzerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalardan elde edilen veriler,böbreklerin, vildagliptinin temel inaktif metaboliti LAY151'in hidrolizine katkıda bulunan enönemli organlardan biri olabileceğine işaret etmektedir. DPP-4 enziminin bulunmadığı sıçanlarüzerinde yapılan bir in vivo çalışmada, DPP-4'ün vildagliptin hidrolizine kısmen katkıdabulunduğu gösterilmiştir. Vildagliptin, sitokrom P450 enzimleriyle neredeyse hiç metabolizeolmaz. Bu nedenle, vildagliptinin metabolik klerensinin CYP 450 inhibitörleri ve/veyaindüktörlerinden olan ilaçlardan etkilenmesi beklenmemektedir. Vildagliptinin sitokrom P450enzimlerinin inhibisyonuna veya indüksiyonuna yol açmadığı in vitro çalışmalardagösterilmiştir. Bu nedenle, vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP2D6, CYP 2E1 ya da CYP 3A4/5 ile metabolize olan diğer ilaçların metabolik klerensinietkilemesi olasılığı yoktur.

Eliminasvon:

[¹⁴C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85'i idrarla atılır ve dozun %15'i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun %23'ü, değişikliğe uğramamışvildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanınardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensi, sırasıyla saatte 4 litre ve saatte 13 litredir.İntravenöz uygulama sonrası ortalama eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 2 saattir. Oraluygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 3 saattir.

16

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Vildagliptin, %85 mutlak oral biyoyararlanım ile hızla emilir.

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemenorantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1.4, 1.7 ve 2 katartmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda metabolit LAY 151'nin EAA değeri sırasıyla 1.6, 3.2 ve 7.3 kat ve BQS867'nin EAAdeğeri sırasıyla 1.4, 2.7 ve 7.3 kat artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunanhastalardaki sınırlı veriler vildagliptin maruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarile benzer olduğuna işaret etmektedir. ESRD hastalarında LAY151 konsantrasyonları, şiddetliböbrek yetmezliği bulunan hastalara kıyasla yaklaşık 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Böbrekyetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2).

Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştırılmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan 3-4 saatlik hemodiyaliz seansında %3) .

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi, Child-Pugh skorlamasına göre hafif, orta derecede ve ileri derecede (hafif için 6, ileri derece için 12 puanaralığında) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılarakincelenmiştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda tek bir vildagliptin(100 mg) dozundan sonra maruziyet azalmış (sırasıyla %20 ve %8), ileri derecede karaciğeryetmezliği olan hastalarda ise maruziyet %22 artmıştır. Vildagliptin maruziyetindekimaksimum değişiklik (azalma ya da artma) yaklaşık ~%30 dolaylarında olduğundan, klinikolarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Karaciğer hastalığının şiddetiyle, vildagliptinmaruziyetindeki değişiklikler arasında korelasyon belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

Bu hastalara ait herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) %32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla(18-40 yaş) kıyaslandığında doruk plazmakonsantrasyonunda %18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı değildir.Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir farkgözlenmemiştir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

17

5.3. Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg'lık dozda (Cmaks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde, akciğerde köpüksü alveoler makrofajların birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA temel alındığında insandakimaruziyetin 5 katı), farelerde ise 750 mg/kg (insandaki maruziyetin 142 katı) olaraksaptanmıştır.

Köpeklerde, özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzeysaptanmamıştır.

Konvansiyonel in vitro ve in vivo genotoksisite testlerinde vildagliptin mutajenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır.Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo fetal toksisite değerlendirilmemiştir. Sıçanlarda maternalvücut ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)'larıninsidansında artış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz ile saptanmıştır (insanmaruziyetinin 10 katı). Tavşanlarda, gelişimde gecikme göstergesi olan iskelet varyasyonlarıve fetal ağırlıkta azalma, yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında herhangi bir etkiningözlenmediği 50 mg/kg doz ile saptanmıştır (insandaki maruziyetin 9 katı). Sıçanlarda, doğumöncesi ve doğum sonrası gelişimle ilgili bir çalışma yapılmıştır. >150 mg/kg dozlarda yalnızcamaternal toksisite ile ilişkili olarak bulgular gözlenmiştir; bu anormallikler, F1 jenerasyonundamotor aktivitede azalma ve vücut ağırlığında geçici bir azalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilenoral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artışgözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerindegerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1000 mg/kg'a kadar çıkabilen oral dozlaruygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı)ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinominsidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitiningenotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde ortaya çıkması vetümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında ortaya çıkmış olması göz önüne alındığında,farelerde tümör insidansının artmasının, insanlar için anlamlı bir riski ifade etmediğidüşünülmüştür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, >5 mg/kg/gün dozlar deri lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar,kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAA maruziyetdüzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinindevam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıklarısaptanmıştır. >20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyininyaklaşık olarak 3 katına eşdeğer), histopatolojik değişikliklerle uyumlu cilt pullanmaları, ciltsoyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. >80 mg/kg/gün dozlarda kuyruktanekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda, 4 haftalıkiyileşme periyodunda cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

18

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz susuz (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz PH102 Sodyum Nişasta Glikolat Tip AMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Herhangi bir geçimsizlik bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Al folyo-Al formatura blister

28, 56 veya 180 tablet içeren blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ. Saray Mah. Dr.Adnan Büyükdeniz Cad. No:1434768 Ümraniye / İstanbulTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI

2019/518

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.10.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19