Flucoral 100 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUCORAL 100 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde(ler):

Flukonazol 100 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz (inek sütü kaynaklı) 97,92 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Opak mavi-beyaz 2 numara sert jelatin kapsül içinde homojen beyaz toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik eııdikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir. Fakat bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

FLUCORAL, aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonları dahil olmaküzere kriptokokkoz. AİDS'li hastalar, organ nakli yapılmış veya immünosupresyonun diğersebepleri olan veya normal bulunan hastalar tedavi edilebilir. Flukonazol, AİDS'li hastalardakriptokoksik hastalığın nüksünü önlemek için idame tedavisi olarak kullanılabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve yayılıcı (invazif) kandida enfeksiyonlarının diğerformları dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz. Bunlar periton, endokard, göz, akciğer veidrar yolları enfeksiyonlarını kapsar. Habis hastalığı olan, yoğun bakım ünitelerinde yatan,sitotoksik veya immünosupresif tedavi gören veya kandida enfeksiyonlarına predispoze edicidiğer faktörlerin bulunduğu hastalar tedavi edilebilirler.

3. Mukozal kandidiyaz. Bunların arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan (non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria ve mukokütan kandidiyaz vardır. Normalveya bağışıklık fonksiyonları bozulmuş hastalar tedavi edilebilir.

4. Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapi veya radyoterapi uygulaması sonucu fungalenfeksiyonlara predispoze olmuş hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde.

5. İmmün sistemi yeterli hastalarda, koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz, sporotrikoz vehistoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda

1/20

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Flukonazolun günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır.

Tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametreler veya

laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtene kadar devam etmelidir.

Yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olur. Nüksü önlemek için;

AİDS'li ve kriptokoksik menenjit veya nükseden orofarenjeal kandidiyazlı hastalarda sıklıkla

idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:

Yetikinler

- Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutad doz,ilk gün 400 mg, müteakiben günde bir defa 200-400 mg'dır. Kriptokok enfeksiyonlarındatedavi süresi, klinik ve mikolojik cevaba bağlı olmakla beraber, kriptokoksik menenjit içingenellikle en az 6-8 haftadır.

- AİDS'li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir primertedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mg olmak üzere süresiz olarakuygulanabilir.

- Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve diğer yayılıcı (invazif) kandidal enfeksiyonlardamutad ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg'dır. Klinik cevaba göre bu doz,günde 400 mg'a kadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinik cevaba bağlıdır.

- Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-14 gün süreyle günde bir defa 50 100 mg'dır.Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavi daha uzun süredevam ettirilir.

- Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç, aşağıya bakınız)mesela özofajit, yayılıcı olmayan (non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria,mukokütan kandidiyaz vs., mutad etkili doz 14-30 gün süreyle verilen günde 50-100mg'dır.

- Kandidiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungal enfeksiyon gelişmesiriskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg'dır.

- Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğin derin veya uzun süreli nötropenisi olanhastalarda önerilen doz günde 1 kez 400 mg'dır. Flukonazol uygulaması, önceden tahminedilen nötropeni başlangıcından birkaç gün önce başlamalı ve nötrofil sayısı 1000/ mm³ 'ünüzerine çıktıktan sonra 7 gün daha devam etmelidir.

- Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg'lık dozlar, 2 yıla kadar gerekebilir. Tedavisüresi; koksidioidomikozda 11-24 ay, parakoksidioidomikozda 2-17 ay, sporotrikoziste1-16 ay ve histoplazmozda 3-17 ay arasında olmakla birlikte, her hasta için uygun süreseçilmelidir.

Uygulama şekli:

FLUCORAL kapsül ağızdan alınır.

2/20

Flukonazol hem oral hem de dakikada 10 ml aşmayacak hızda, intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oral yola geçerkenveya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç şeklinde itrah edilir. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan,çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg'lıkbir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyonauygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klerensi (ml/dak) Önerilen Doz Yüzdesi >50%100

<50 (diyalize tabi değil) %50

Muntazam diyalize tabi hastalar Her diyaliz seansından sonra %100

Karaciğer yetmezliği:

Mevcut değil.

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır. Flukonazol günde tekdoz olarak verilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım:

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün'dür. Kararlı hal düzeylerine (steady state) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 mg/kg'lık yükleme dozu kullanılabilir.Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığınciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün'dür.

AİDS'li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiye edilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg'dır.

Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde doz,nötropeninin süresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/gün olmalıdır (yetişkin dozuna bakınız).(Renal fonksiyonları bozuk çocuklarda kullanım için, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:

Yeni doğanlarda flukonazolun itrahı yavaştır. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalık çocuklarda ise aynı doz48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır.

3/20

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliğibölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

FLUCORAL, bu ilaca, ilacın inert bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadinkontrendikedir. QT aralığını uzattığı bilinen ve CYP3 A4 enzimi aracılığıyla metabolizeedilen sisaprid, astemizol, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması,flukonazol alan hastalarda kontrendikedir (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda, FLUCORAL ile tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testisonuçlarında anormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık ve tedaviyle ilişki belirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve FLUCORAL'ın çoklu dozlarını alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarınınpotansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veyahepatik nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikle ağırtıbbi sorunları olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisite durumlarıgözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında; hastanın yaşı ya dacinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir.Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, dahaciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecekkaraciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazol kesilmelidir.Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS'li hastalarda pek çokilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungalenfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deridöküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olanhastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veyaeritema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

4/20

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadirolarak QT aralığının uzaması ve torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar yapısal kalphastalığı, elektrolit bozuklukları ve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek riskfaktörleri taşıyan ciddi hastalıkları olan vakalardı.

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimdekullanılmalıdır:

• Konjenital veya belgelenmiş, edinilen QT uzaması,

• Kardiyomiyopati - özellikle kalp yetmezliği var olduğunda,

• Sinüs bradikardi,

• Mevcut semptomatik aritmiler,

• CY34A tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığını uzattığı bilinen eşzamanlıilaç,

• Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar.

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarlaeşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4. 5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

FLUCORAL laktoz içerdiğinden dolayı, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazolve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerindeartışa ve QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu vakaların çoğunda,hastaların aritmilere yatkın olduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıkları bulunduğugörülmektedir; ayrıca, rapor edilen olaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaç etkileşimiarasındaki ilişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazolalan hastalarda sisaprid ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

5/20

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme çalışmalarıyapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg'lık flukonazol dozuylayapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan birbaşka çalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol alımı beraber uygulananterfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mgveya daha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar). Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadinkullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir. Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alanhastalarda, spontan olarak rapor edilmiş palpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısıvakaları mevcuttur; bu vakalarda rapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatantıbbi rahatsızlıklar arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyetinedeniyle, terfenadinin flukonazol ile kombinasyon halinde alınmaması önerilmektedir (bkz.bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren torsadede pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pimozid:

İn

vitroin vivo

olarak incelenmediği halde, flukonazolün pimozid ile birlikte uygulanması, pimozid metabolizmasında inhibisyona yol açabilir. Pimozidin plazmakonsantrasyonlarındaki artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna nedenolabilir. Flukonazolün pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Bukombinasyondan kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Hidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Busınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde birdeğişiklik gerektirmez ise de uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

6/20

Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazoldozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazollebirlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer bileşiklerinplazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırkendikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi,flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gündevam eder (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde T/ uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etki mekanizması, flukonazolünCYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya Samitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilindozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir:

C. albicansCryptococcus neoformansA.fumigatus

ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu klinikçalışmalarda elde edilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagulanlar:

Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombin zamanını artırdı (%12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azolantifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımda, protrombinzamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinalkanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Kumarin tipi antikoagulan alan hastalardaprotrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekliolabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerininfarmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasındaanlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

7/20

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamın konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki,flukonazolun oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla dahabelirgin olarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberindebenzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli vehastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini %20-32, t'A düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25-50 oranındaartırır. Triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır.
Konsantrasyon ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerininsistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izlemeönerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır. Flukonazolile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolun siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğertekrarlayan doz çalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazolsiklosporin seviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazmaseviyelerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu veEAA düzeyini anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlıolarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine dahafazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklıgönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanil eliminasyonunu

8/20

anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati verabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati verabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatininkinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya dabunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder.Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzerşekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen(400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S(+)-ibuprofen]Cmax ve EAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD'lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetiniartırma potansiyeline sahiptir. NSAİD'lerın advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesiönerilmektedir. NSAİD'lerın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestreleğri altında kalan alanı sırasıyla %40 ve %24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasında her ikihormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulananbir çalışmada, etinil östradiol ve noretindron eğri altı alanı (EAA) sırasıyla %24 ve %13oranlarında artmıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazol kullanımının, kombineoral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

9/20

Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veya ACTH tarafındanstimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki ilacınbirlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleritakip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur.Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu daprednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun sürelitedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatliceizlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve rifabutininberaber uygulandığı hastalarda uveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutini beraberkullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık %50 azaltır. Sakinavirdozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon,etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıylakullanılabilir.

Sulfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir.Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat birhipoglisemik epizod ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kanglukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

10/20

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadarartırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetikdeğişiklik gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ileilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonunabağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimus beraber uygulanıldığında, takrolimusunserum düzeylerinde artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol vetakrolimusun beraber uygulandığı hastalarda nefrotoksisite bildirilmiştir. Flukonazol vetakrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama plazma klerensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilinkullanan veya artmış teofilin toksisite riskinde olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında,teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibideğiştirilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilgili istenmeyenetkiler, psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildiktensonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerininsidansı dikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin major metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmayla; AİDS'li yada ARC'li (AİDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 gün boyunca günde 200 mg flukonazolalınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı(EAA) değerlerinde %20'lik anlamlı bir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili,çapraz ikinci çalışmada HIV ile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır.İki durumda 21 gün ara ile hastalar 7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte yada flukonazol almaksızın her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ilebirlikte kullanımda zidovudinin C maks ve eğri altı alanı (EAA) değerlerini sırasıyla %84 ve%74 artmıştır. Oral zidovudin klerensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle, benzerşekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık%128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı adversreaksiyonların oluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılmasıdüşünülebilir.

11/20

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinikolarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda FLUCORAL kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hamileliğin ilk 3 ayında FLUCORAL ile tedavi edilen kadınlarda kendiliğinden düşük riski meydana gelebilir. Hamileliğin ilk 3 ayında FLUCORAL'ın günlük 400-800 mg uzun sürelikullanımı bebekte doğuştan anomali riskini arttırabilir. Tek doz, düşük doz vajinalkandidiyazis enfeksiyonu tedavisi ile bu risk gösterilmemiştir. Hamileyseniz, hamileolabileceğinizi düşünüyorsanız, hamile kalmayı planlıyorsanız bu ilacı kullanmadan öncedoktorunuza veya eczacınıza danışınız.

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyen hiçbir etkigöstermemiştir.

Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir.

Koksidioidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler rapor edilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir. Advers fetal etkiler,hayvanlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili yüksek doz düzeylerinde görülmüştür. 5veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normaldenfazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyoletalite 80 mg/kg (önerilen insandozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetalanormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşmeyer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonuyla tutarlıdır ve gebelik,organogenez ve doğum sırasında östrojen azalmasının bilinen etkilerinin sonucu olabilir.Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici ve beklenen faydanın fetüse muhtemelriskden daha ağır bastığı fungal enfeksiyonlar dışında hamilelikte kullanımdan kaçınmalıdır.

12/20

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme toksisitesi

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, fatal anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin fazla sayıda olması, renal pelvisdilatasyonu) ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80-320 mg/kg (önerilen insandozunun yaklaşık 20-60 katı) doz aralığında, sıçanlarda embriyoletalite artmış ve girintiliçıkıntılı kaburga kemikleri, yarık damak ve anormal kranio-fasial kemikleşmeler gibi fötalanomalilerde artış gözlenmiştir. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonu ileilişkilidir. Ayrıca azalmış östrojen düzeylerinin, gebelik, organogenez ve doğum üzerinebilinen etkilerinin sonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmişse de, oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün dozlaruygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Sıçanlarda 5, 20 ve 40 mg/kgdozlarda yapılan intravenöz perinatal bir çalışmada 20 mg/kg (önerilen insan dozununyaklaşık 5-15 misli) ve 40 mg/kg dozlarda birkaç vakada distozi ve doğum süresinde uzamagörülmüştür. Bu etkiler 5 mg/kg dozda görülmemiştir. Doğumdaki bozukluklar bu dozseviyelerinde ölü doğmuş yavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağkalımdakiazalma ile kendini göstermiştir. Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ileoluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormondeğişikliği flukonazol uygulanan kadınlarda gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyontestlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

13/20

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olan verilere göresıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek :Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Baııklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı,

Yaygın olmayan: Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Seyrek: Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: QT uzaması, torsade de pointes

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma Yaygın olmayan: Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış

Yaygın olmayan: Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış

Seyrek: Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, badoku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji

14/20

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar gelişmiş veparanoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat içinde eskihaline dönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık %50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Triazol türevleri ATC Kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış (IV)kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artışmeydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlarda inhibisyongözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki, bunlar arasında immünsistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil

Cryptococcus neoformans'MicrosporumTrichophyton

türlerinebağlı enfeksiyonlar bulunmaktadır. Flukonazolun bunlardan başka endemik mikoz hayvan

15/20

modellerinde de aktivitesi gösterilmiştir, bunlar arasında

Blastomyces dermatitidesCoccidioides immitisHistoplasma capsulatum

enfeksiyonları vardır.

Candida albicansCandida krusei)

ile meydana gelen süperenfeksiyon vakalarıbildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450'ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolun erkeklerde plazma testosteronkonsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolun, sağlıklı erkek gönüllülerdeendojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur.Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolun 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bumaddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasında flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı, toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6mg/kg/gün dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozunda uygulanangriseofulvine üstün değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranı düşüktür (6haftada flukonazol: %18,3; 3 haftada flukonazol: %14,7; griseofulvin: %17,7). Bu bulgular,tedavi olmadan baş tineasının doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri (vesistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ındanyüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde dorukplazma düzeyleri, dozu müteakip 0,5-1,5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı ömrüyaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalık dozlarıntekrarlanan uygulamasıyla %90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5. günlerdeerişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci gündeplazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür (%11-12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitlihastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazmadüzeylerinin takriben %80'i dir.

16/20

Flukonazol, stratum corneum, epidermis-dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir.Günde bir kez 50 mg'lık dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g,olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5,8 mikrogram/g'dır.Haftada bir kez 150 mg'lık dozla, flukonazolun stratum corneum'daki konsantrasyonu 7.günde 23,4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7,1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4,05 mikrogram/g ve 1,8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 aysonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık %80'i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerininesasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazma konsantrasyonlarıkarşılaştırılmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon için flukonazolünmaksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimumtükürük konsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saat kadar sonra ölçülen tükürükkonsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96) süspansiyon için, kapsülekıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonun tükürükten eliminasyonu veyaplazma farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Çalıılan YaGrubu	Doz (mg/kg)	Yarı ömür (saat)	EAA (mcg.saat/ml)
11 gün - 11 ay	Tek doz-IV 3mg/kg	23	110,1
9 ay- 13 yaş	Tek doz-Oral 2mg/kg	25.,0	94.,7
9 ay- 13 yaş	Tek doz -Oral 8mg/kg	19.,5	362.,5

17/20

5 yaş - 15 yaş	Çok doz-IV 2mg/kg	17.,4*	67,4*
5 yaş - 15 yaş	Çok doz -IV 4mg/kg	15.,2*	139,1*
5 yaş - 15 yaş	Çok doz -IV 8mg/kg	17.,6*	196,7*
Ortalama 7 yaş	Çok doz-Oral 3mg/kg	15.,5	41,6

* Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6 mg/kg dozda, premature yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir, maksimum beşgün süreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür 1.gün 74 saat (44-185 aralığında) olup, zamanlaazalarak 7.günde ortalama 53 saate (30-131 aralığında) ve 13.günde 47 saate (27-68aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan 1.gün 271 mcg.saat/mL olup (173-385 aralığında), 7.günde artarak ortalama 490 mcg.saat/mL olmuştur (292-734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama 360mcg.saat/mL (167-566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1.gün 1183 mL/kg (1070-1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün ortalama 1184 mL/kg (510-2130 aralığında) ve 13.günde 1328 mL/kg (1040-1680 aralığında)olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10' u aynı zamanda diüretik dekullanmaktaydı. Cmaks değeri 1,54 mikrogram/ml olup, Cmaks'a uygulamadan 1,3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76.,4 ± 20-3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü 46,2saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilenkarşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve Cmaksdeğerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensi (74mL/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahmin edilenflukonazol renal klerensi değerleri (0,124 mL/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranladaha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bugruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir. Her denekteki terminal eliminasyonyarı ömrüne karşı, kreatinin klerensini gösteren bir grafikle, sağlıklı denekler ve değişikseviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-kreatininklerensi eğrisi karşılaştırıldığında, 22 denekten 21' inin tahmini yarı ömür-kreatinin klerensieğrisi %95 güven sınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda görülen farmakokinetikparametre değerlerinin sağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksek olmasının, yaşlılardabeklenen, böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya bağlı olduğunu belirten hipotezle uyumludur.

18/20

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2,5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansıartmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimurium'avivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası Koloidal silikon dioksitMagnezyum stearatSodyum lauril sülfatSarı demir oksitSiyah demir oksitİndigotinTitanyum dioksit

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 7 kapsül içeren Al/PVC blister ambalajlar, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

19/20

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

80670 Maslak-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

199/33

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13/02/2002 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20/20