Parkipex Er 2.25 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARKİPEX ER 2,25 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir uzatılmış salımlı tablet, 1,57 mg pramipeksole eşdeğer 2,25 mg pramipeksol dihidroklorür monohidrat içerir.

DİKKAT:

Literatürde yayınlanan pramipeksol dozları tuz formunu ifade etmektedir. Bu nedenle, dozlar hem pramipeksol tuz formunda, hem de baz formunda (parantez içinde)sunulmuştur.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet

Beyaz renkli, oblong tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PARKİPEX ER, erişkinlerde idiyopatik Parkinson hastalığındaki bulgu ve belirtilerin tedavisinde endikedir. Tek başına (birlikte levodopa olmaksızın)kullanılabilir ya da hastalığın seyri içinde, geç evrelere doğru, levodopanın etkisiazalarak geçmeye başladığında veya değişken hale geldiği için terapötik etkidedalgalanmalar ortaya çıktığında (doz sonu ya da gelgit (on/off) dalgalanmalar),levodopa ile kombinasyon şeklinde kullanılabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PARKİPEX ER, pramipeksolün günde bir kez, ağızdan kullanılan formülasyonudur.

Başlangıç tedavisi

Doz, aşağıda gösterildiği gibi, 0,375 mg tuz (0,26 mg baz) günlük başlangıç dozundan itibaren basamaklı olarak arttırılmalı ve doz artışları 5-7 günlük aralıklar ileyapılmalıdır. Hastalarda tolere edilemeyen istenmeyen etkiler oluşmadığı sürece doztitrasyonu, maksimum terapötik etkinin elde edilebileceği şekilde yapılmalıdır.

Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekli olursa, günlük doz, haftalık aralıklar ile 0,75 mg tuz (0,52 mg baz) dozda, maksimum günlük doz olan 4,5 mg tuz (3,15 mg baz)doza kadar arttırılmalıdır. Bununla birlikte, günlük 1,5 mg tuz (1,05 mg baz) dozlarınüzerine çıkıldığında somnolans insidansının arttığı unutulmamalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Halen PARKİPEX tablet almakta olan hastalar, ertesi sabah başlamak üzere, aynı günlük dozda PARKİPEX ER uzatılmış salımlı tablete geçiş yapabilirler. PARKİPEXER uzatılmış salımlı tablete geçiş yapıldıktan sonra, hastanın tedaviye verdiği yanıtagöre ilaç dozu ayarlanabilir (bkz. bölüm 5.1).

İdame tedavisi

Günlük bireysel dozlar, 0,375 mg tuz (0,26 mg baz) ile maksimum 4,5 mg tuz (3,15 mg baz) aralığında olmalıdır. Pivotal çalışmalarda, doz arttırımı sırasında, etkililikgünde 1,5 mg tuz (1,05 mg baz) dozdan itibaren gözlenmiştir. Daha ileri dozayarlamaları, klinik yanıta ve ortaya çıkan advers etkilere göre yapılmalıdır. Klinikçalışmalarda hastaların yaklaşık %5'i, 1,5 mg tuz (1,05 mg baz) dozdan daha düşükdozlarla tedavi edilmiştir. İleri Parkinson hastalığında, levodopa dozunundüşürülmesi planlandığında, günlük 1,5 mg tuz (1,05 mg baz) dozdan daha yüksekdozlar yararlı olabilir. PARKİPEX ER ile gerek doz artırımı gerekse idame tedavisisırasında, hasta bireyin reaksiyonları doğrultusunda, levodopa dozunun azaltılmasıönerilir (bkz. bölüm 4.5).

Unutulan dozlar:

Bir dozun alınması unutulursa, PARKİPEX ER, unutulan dozun alınması gereken zamandan sonra 12 saat içinde alınmalıdır. 12 saatten daha uzun zaman geçmişse,unutulan doz atlanmalı ve bir sonraki doz ertesi gün alınması gereken zamandakullanılmalıdır.

Tedavinin sonlandırılması:

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesi, nöroleptik malign sendrom gelişmesine yol açabilir.

Pramipeksol günlük dozu 0,75 mg tuza (0,52 mg baza) düşünceye kadar, günde 0,75 mg tuz (0,52 mg baz), daha sonra ise günde 0,375 mg tuz (0,26 mg baz) dozlarlaazaltılarak, basamak tarzında sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Uzatılmış salımlı (ER) tabletler su ile bütün olarak yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli ya da ezilmemelidir. Uzatılmış salımlı tabletler yiyeceklerle birlikteveya tek başına alınabilir. Her gün aynı saatte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği :

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Aşağıdaki doz şeması önerilir:

Kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.

2 / 15

Kreatinin klerensi 30-50 mL/dk arasında olan hastalarda tedavi, günaşırı 0,375 mg tuz (0,26 mg baz) PARKİPEX ER ile başlatılmalıdır. Bir haftadan sonra, doz günlükuygulama dozuna yükseltilmeden önce, ihtiyatlı olunmalı ve terapötik yanıt iletolerabilite dikkatle değerlendirilmelidir. Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekliolursa, günlük doz, haftalık aralıklar ile 0,375 mg tuz (0,26 mg baz) dozmiktarlarıyla maksimum günlük doz olan 2,25 mg tuza (1,57 mg baz) kadararttırılmalıdır.

Kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında olan hastaların PARKİPEX ER ile tedavisine ilişkin veri bulunmadığı için, bu hasta grubunda PARKİPEX ER kullanımıönerilmemektedir. Bu hastalarda PARKİPEX ER tablet kullanılması düşünülmelidir.

Eğer idame tedavisi esnasında böbrek fonksiyonları azalırsa, yukarıda verilen öneriler izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği :

Absorbe edilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrekler yolu ile atıldığı için karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması büyük olasılıkla gerekliolmayacaktır. Ancak, karaciğer yetmezliğinin PARKİPEX ER farmakokinetiğiüzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

PARKİPEX ER'nin 18 yaşından küçük çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. PARKİPEX ER uzatılmış salımlı tabletin Parkinson hastalığındapediyatrik popülasyona ilişkin bir kullanım alanı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

PARKİPEX ER uzatılmış salımlı tabletin eliminasyon yarı ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da ürünün herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık halinde kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği olan bir Parkinson hastasına pramipeksol uzatılmış salımlı tablet reçete edilirken, “Pozoloji ve uygulama şekli” bölümünde (bkz. bölüm 4.2)açıklandığı şekilde bir doz azaltımı önerilir.

Halüsinasyonlar

Halüsinasyonlar, dopamin agonistleri ve levodopa tedavisinde bir yan etki olarak bilinmektedir. Hastalar, halusinasyonların (çoğunlukla görsel) oluşabileceğikonusunda uyarılmalıdır.

Diskinezi

İlerlemiş Parkinson hastalığında, levodopa ile kombinasyon tedavisinde, pramipeksol uzatılmış salımlı tabletin başlangıç titrasyonu sırasında diskinezi ortaya çıkabilir.Eğer diskinezi ortaya çıkarsa, levodopa dozu azaltılmalıdır.

3 / 15

Distoni

Pramipeksolün başlatılması veya doz artışı sonrasında, Parkinson hastalığı olan hastalarda antekollis, kamptokormi ve plörototonus da (Pisa Sendromu) dahil olmaküzere nadiren aksiyel distoni bildirilmiştir. Distoni, Parkinson hastalığının birsemptomu olabilse de, bu hastalardaki semptomlar pramipeksolün azaltılması veyageri çekilmesinden sonra düzelmiştir. Eğer distoni ortaya çıkarsa, dopaminerjik ilaçtedavisi gözden geçirilmeli ve pramipeksol dozunda bir ayarlama yapılmasıdüşünülmelidir.

Aniden uyuyakalma durumu ve somnolans

Pramipeksol, özellikle Parkinson hastalarında, somnolans ve ani başlayan uyuyakalma olayları ile ilişkili bulunmuştur. Günlük aktiviteler sırasında ve bazıvakalarda hiçbir uyarı belirtisi vermeden ortaya çıkan aniden başlayan uyku nöbetleriyaygın olmayan sıklıkta bildirilmiştir; bu durum, bazı olgularda farkında olmaksızınya da uyarıcı belirtiler bulunmaksızın ortaya çıkabilir. Hastalar bu konu hakkındauyarılmalı ve bu ilacın kullanımı sırasında özellikle araç ve makine kullanımındadikkatli olmaları önerilmelidir. Somnolans ve/veya ani uyuyakalma nöbetleri yaşayanhastaların araç ve makine kullanımından kaçınmaları gereklidir. Ayrıca, dozunazaltılması ya da tedavinin sonlandırılması düşünülebilir. Olası additif etkilernedeniyle, hastalar, pramipeksol içeren bir ilaç kullanımı sırasında diğer sedatif ilaçlarveya alkol alırken dikkatli olmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm4.5, 4.7ve 4.8).

İmpuls kontrol bozuklukları

Hastalar impuls kontrol bozuklukları gelişmesi olasılığı açısından düzenli olarak izlenmelidir. Hastalar ve hastaların bakım ve tedavisi ile ilgilenen kişiler,pramipeksol uzatılmış salımlı tablet dahil dopamin agonistleri ile tedavi görenhastalarda, patolojik kumar oynama, libidoda artma, hiperseksüalite, kompulsifharcama ya da alışveriş yapma, tıkanırcasına yemek yeme ve aşırı yemek yeme gibiimpuls kontrol bozukluklarının davranışsal semptomlarının görülebileceği konusundauyarılmalıdır. Bu gibi semptomların gelişmesi durumunda, doz azaltılması ya dabasamaklı olarak tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Mani ve deliryum

Hastalar, mani ve deliryum gelişme riski açısından düzenli olarak izlenmelidir. Hastalar ve hastanın bakımı ile ilgilenen kişiler, pramipeksol ile tedavi edilenhastalarda mani ve deliryum ortaya çıkabileceği hakkında mutlaka uyarılmalıdır. Bugibi semptomlar gelişirse, doz azaltılması/dozun basamaklı şekilde azaltılması ileilacın kesilmesi düşünülmelidir.

Psikotik bozuklukları olan hastalar

Psikotik bozuklukları olan hastalarda dopamin agonistleri ile tedavi, sadece eğer tedaviden elde edilecek potansiyel yarar, olası riskten yüksek ise uygulanmalıdır.Pramipeksol ve antipsikotik ilaçların eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz.bölüm 4.5).

Oftalmolojik izlem

Düzenli aralıklarla ya da görme anormalliklerinin ortaya çıkması durumunda oftalmolojik izleme yapılması önerilmektedir.

4 / 15

Ağır kardiyovasküler hastalık

Ağır kardiyovasküler hastalık durumunda dikkatli olunmalıdır. Dopaminerjik tedavi ile genel olarak ilişkili postural hipotansiyon riski nedeniyle, özellikle tedavininbaşlangıcında kan basıncının izlenmesi önerilir.

Nöroleptik malign sendrom

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesiyle, nöroleptik malign sendromu düşündüren semptomlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

Dopamin agonisti kesilme sendromu

Parkinson hastalarında pramipeksol tedavisi, dozun basamaklı şekilde azaltılması yoluyla kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Pramipeksol dahil dopamin agonistlerinin dozuazaltılırken veya tedavi durdurulduğunda, motor olmayan advers etkiler ortayaçıkabilir. Semptomlar arasında, apati, anksiyete, depresyon, bitkinlik, terleme ve ağrıbulunur ve bunlar şiddetli olabilir. Dopamin agonistinin dozu azaltılmaya başlamadanönce hastalar bu konuda bilgilendirilmeli ve sonrasında da düzenli olarak izlenmelidir.Semptomların inatçı olması halinde, pramipeksol dozunun geçici olarak yükseltilmesigerekebilir (bkz. bölüm 4.8).

Dışkıda kalıntılar

Bazı hastalar, dışkılarında bozulmamış pramipeksol tabletlere benzeyen kalıntıların olduğunu bildirmiştir. Eğer hasta böyle bir gözlemi bildirirse, doktor, hastasınıntedaviye yanıtını yeniden değerlendirmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Plazma proteinlerine bağlanma

Pramipeksol plazma proteinlerine çok düşük bir düzeyde (<%20) bağlanır ve insanlarda düşük boyutlarda bir biyotransformasyon görülür. Bu nedenle plazmaproteinlerine bağlanmayı etkileyen ya da biyotransformasyon yoluyla eliminasyonüzerinde etkili olan diğer ilaçlar ile etkileşim beklenmez. Antikolinerjikler asıl olarakbiyotransformasyon ile elimine edildiği için etkileşim potansiyeli düşüktür. Bununlabirlikte, antikolinerjiklerle etkileşim konusu çalışılmamıştır. Selejilin ve levodopa ilefarmakokinetik bir etkileşim göstermez.

Aktif renal eliminasyon yolağı inhibitörleri/varışmacıları

Simetidin pramipeksolün renal klerensini, muhtemelen böbrek tübüllerindeki katyonik sekretuvar transport sistemini inhibe ederek, yaklaşık %34 oranındaazaltmıştır. Bu nedenle, bu aktif renal eliminasyon yolağını inhibe eden ya da bu yolakile elimine edilen simetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, sisplatin, kinin veprokainamid gibi ilaçlar pramipeksol ile etkileşerek pramipeksol klerensini azaltabilir.Bu ilaçların pramipeksol uzatılmış salımlı tablet ile eş zamanlı kullanılması halindepramipeksol dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Levodopa ile kombinasyon

Pramipeksol uzatılmış salımlı tablet, levodopa ile eşzamanlı veriliyorsa, levodopa dozunun azaltılması ve pramipeksol uzatılmış salımlı tablet dozu arttırılırken diğerantiparkinson ilaçların dozlarının sabit tutulması önerilmektedir.

Additif etki olasılığı nedeniyle, hastaların pramipeksol uzatılmış salımlı tablet ile birlikte başka sedasyon yapıcı ilaçlar ya da alkol almaları durumunda dikkatli olmalarıkonusunda uyarılması gerekir (bkz. bölüm 4.4, 4.7ve 4.8).

5 / 15

Antipsikotik ilaçlar

Antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4), bu durumda antagonistik etkiler beklenebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Pramipeksolün gebelikte kullanımına ilişkin klinik bilgi mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş, ama sıçanlarda maternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Pramipeksol uzatılmış salımlı tablet gebelik sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalı, yalnızca potansiyel yararları, fetüs üzerindeki olası riske ağırbastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda pramipeksol tedavisinin prolaktin sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle, laktasyonun inhibisyonu beklenir. Pramipeksolün kadınlarda süte geçip geçmediğiüzerinde çalışılmamıştır. Sıçanlarda etkin madde ile ilişkili radyoaktivitenin süttekikonsantrasyonu, plazmadakinden daha yüksek bulunmuştur. İnsanlarla ilgili veriolmadığı için, emzirme döneminde pramipeksol uzatılmış salımlı tabletlerkullanılmamalıdır. Eğer kullanılması mutlak gerekli ise emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsan fertilitesi üzerinde çalışma yapılmamıştır. Hayvan çalışmalarında pramipeksol östrus siklusunu etkilemiş ve dopamin agonistlerinden beklendiği şekilde dişifertilitesinde azalmaya neden olmuştur. Bu çalışmalar, erkek fertilitesine yönelik,doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemiştir.

6 / 15

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pramipeksol uzatılmış salımlı tablet araç ve makine kullanım yetenekleri üzerinde majör etkiler oluşturabilir.

Halüsinasyonlar ya da somnolans ortaya çıkabilir.

Pramipeksol uzatılmış salımlı tablet ile tedavi edilmekte olan ve somnolans ve/veya ani uyku olayları yaşayan hastalar, bu sorunlar ortadan kalkıncaya kadar, araba vemakine kullanmak gibi dikkat gerektiren faaliyetlerden kaçınmaları, aksi takdirdedikkatteki bozulma nedeniyle kendisi ve başkaları için ciddi yaralanma veya ölümriski bulunduğu konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Pramipeksol tedavisi alan 1.778 Parkinson hastası ile, plasebo alan 1.297 hastayı içeren plasebo kontrollü çalışmaların yer aldığı havuz analizlerine dayanılarak, her ikigrupta da advers etkiler sık olarak bildirilmiştir. Pramipeksol alan hastaların%67'sinde ve plasebo grubunun %54'ünde en az bir advers etki bildirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu tedavinin erken döneminde başlar ve çoğunluğu tedaviye devam edilirken kaybolma eğilimindedir.

Aşağıda verilen advers etkiler, sistem-organ sınıfları içinde şu sıklık tanımlarıyla bildirilmiştir (Advers reaksiyon ortaya çıkması beklenen hasta sayısı):

> 1/10

> 1/100 ilâ < 1/10

> 1/1.000 ilâ < 1/100

> 1/10.000 ilâ < 1/1.000< 1/10.000

Parkinson hastalarında en yaygın (>%5) olarak bildirilen ve pramipeksol tedavisinde plasebo ile olduğundan daha sık görülen advers ilaç reaksiyonları şunlardır: bulantı,diskinezi, hipotansiyon, baş dönmesi, somnolans, uykusuzluk, konstipasyon,halüsinasyon, baş ağrısı ve bitkinlik. Somnolans insidansı günde 1.5 mg pramipeksoltuzundan daha yüksek dozlarda artar (bkz. bölüm 4.2). Levodopa ilekombinasyonlarda daha sık bildirilen bir advers etki diskinezidir. Tedavininbaşlangıcında, özellikle pramipeksol titrasyonu çok hızlı yapılırsa hipotansiyon ortayaçıkabilir.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması

Somnolans

Pramipeksol tedavisi ile somnolans yaygın sıklıkta ilişkili bulunmuş ve gündüz vakti ortaya çıkan aşırı somnolans ve ani uyku vakaları ile yaygın olmayan sıklıktailişkili görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Libido bozuklukları

Pramipeksol, libido bozuklukları (artma ya da azalma) ile yaygın olmayan sıklıkta ilişkili olabilir.

İmpuls kontrol bozuklukları

Pramipeksol uzatılmış salımlı tablet dahil dopamin agonistleri ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüalite, kompulsif harcamaya da alışveriş, tıkanırcasına yeme ve aşırı yeme bulguları ortaya çıkabilir (bkz. bölüm4.4).

3,090 Parkinson hastasını kapsayan kesitsel (cross-sectional), retrospektif taramalı ve olgu-kontrollü (case-control) çalışmada, dopaminerjik ya da non-dopaminerjik tedavialan tüm hastaların %13,6'sında, son altı ay içinde impuls kontrol bozukluklarına aitsemptomlar görülmüştür. Gözlenen belirtiler arasında, patolojik kumar oynama,kompulsif alışveriş, tıkanırcasına yeme ve kompulsif seksüel davranışlar(hiperseksüalite) bulunur. İmpuls kontrol bozuklukları açısından olası bağımsız riskfaktörleri arasında dopaminerjik tedaviler, daha yüksek dozdaki dopaminerjik tedavi,daha genç yaşlar (<65 yaş), bekar olma ve hasta tarafından bildirilen kumar oynamadavranışları ile ilgili aile öyküsü yer alır.

Dopamin agonistleri kesilme sendromu

Pramipeksol dahil dopamin agonistlerinin dozu azaltılırken veya tedavi durdurulduğunda, motor olmayan advers etkiler ortaya çıkabilir. Semptomlar arasında,apati, anksiyete, depresyon, bitkinlik, terleme ve ağrı bulunur (bkz. bölüm 4.4).

Kalp yetmezliği

Pramipeksol tedavisi alan hastalarda, klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerde, kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bir farmakoepidemiyolojik çalışmadapramipeksol kullanımı, pramipeksol kullanmayan hastalara göre kalp yetmezlik riskiile daha fazla ilişkilendirilmiştir (gözlenen risk oranı 1.86; %95 GA, 1.21-2.85).

9 / 15

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi