Casfucide 50 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CASFUCİDE 50 mg I.V. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kaspofungin (asetat tuzu halinde) 50 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)........y.m.

Yardımcı maddeler için bkz. bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için liyofilize toz.

Hazırlamadan önce beyaz ya da hemen hemen beyaz renkli, liyofilize toz ya da kitle.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CASFUCİDE erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Ateşli, nötropenik hastalarda kuşkulanılan fungal enfeksiyonların ampirik tedavisi,

• Kandidemi ve aşağıdaki

CandidaCandida

kaynaklıendokardit, osteomiyelit ve menenjitte incelenmemiştir.

• Özofajiyal kandidiyazis tedavisi

• Diğer tedavilere (amfoterisin B, amfoterisin B'nin lipid formülasyonları, itrakonazol) yanıt vermeyen veya toleranssız olan erişkinlerde invazif aspergilloz tedavisi.

CASFUCİDE invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

Klasik doz günde bir kez 50 mg'dir (çoğu endikasyonda 70 mg yükleme dozunun ardından uygulanır). Günde 150 mg dozunun güvenliliği ve etkililiği (tedavi süresi: 1-51 gün; ortalama:14 gün) kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları olan 100 erişkin hastada incelenmiştir.Bu yüksek dozda CASFUCİDE'in etkililiği CASFUCİDE'in günde 50 mg dozununetkililiğinden anlamlı olarak daha iyi değildi. CASFUCİDE'in endike olduğu diğererişkin hastalarda günde 50 mg'dan yüksek dozların etkililiği bilinmemektedir (bkz. bölüm5.2). ¹

Ampirik Tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devamedilmelidir. Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir; tedaviyehem nötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devamedilmelidir. 50 mg dozu iyi tolere edilir, fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa, günlük doz70 mg'a çıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer candida enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungaltedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam edenhastalarda nötropeni iyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7-14 gün süreyle günde bir kez 50 mg'dir. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalardaorofarenjiyal kandidiyazisin relaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir(bkz. bölüm 5.2).

İnvazif aspergilloz

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinikyanıta bağlı olarak belirlenmelidir.

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Rifampin alan erişkin hastalar günde 70 mg CASFUCİDE almalıdır. Nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin alan hastalarda CASFUCİDE 'in günlük dozunun70 mg'ye çıkarılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.5).

Tedavi süresi, erişkinlerde her bir endikasyon için tarif edilen şekilde, endikasyona göre belirlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Günde 50 mg/m dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinikyanıt sağlamazsa, günlük doz günde 70 mg/m²'ye yükseltilebilir (70 mg aşılmamalıdır).

Uygulama şekli:

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, CASFUCİDE yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (IV) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için bkz. bölüm 6.6.CASFUCİDE IV bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) dozaj ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru7- 9), farmakokinetik verilere dayanarak günde 35 mg CASFUCİDE önerilir. Başlangıçta 1.günde 70 mg yükleme dozu uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkinhastalarda (Child-Pugh skoru >9) ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olanpediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon

CASFUCİDE'in yeni doğanlarda ve 12 ay altı çocuklardaki klinik çalışmalarda güvenliliği ve etkililiği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatliolunmalıdır. Günde 25 mg/m CASFUCİDE'in yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydanküçük) ve günde 50 mg/m CASFUCİDE'in çocuklarda (3-11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlıveri vardır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m² yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m²

uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtı

₂

sağlamazsa, doz günde 70 mg/m 'ye çıkarılabilir (gerçek doz günde 70 mg'yi aşmamalıdır.

Hastanın hesaplanan dozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idamedozu olan 70 mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanınaşağıdaki formülle hesaplanan Vücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlenmelidir (bkz.Mosteller Formula- Ref: Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N EnglJ Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)).

Boy (cm) x Kilo (kg)

3600

Hastanın VYA'sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m²) x 70 mg/m² çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m²) x 50 mg/m²çarpımıyla hesaplanmalıdır.

CASFUCİDE pediyatrik hastalara ilaç klirensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin,

efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken

₂

CASFUCİDE'in günde 70 mg/m dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır) (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematik doz ayarlaması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimisınırlıdır (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

CASFUCİDE ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kaspofungin uygulaması sırasında anaflaksi rapor edilmiştir. Anaflaksi ortaya çıkarsa ³ kaspofungin kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Döküntü, yüzde şişlik,anjiyoödem, kaşıntı, sıcaklık hissi veya bronkospazm gibi muhtemelen histamin aracılıistenmeyen olaylar bildirilmiştir; bu olaylar ilacın kesilmesini ve/veya uygun tedavininuygulanmasını gerektirebilir.

Sınırlı veriler daha az yaygın olan

CandidaAspergillus

dışı küflere karşı kaspofunginin etkili olmadığını göstermektedir. Kaspofunginin bu fungal patojenlere karşıetkililiği belgelenmemiştir.

Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlı uygulanması sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Siklosporinin 3 mg/kg'lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalinüst sınırının (ULN) <3 katı geçici yükselmeler görülmüş ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlarnormale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 günarasında değişen sürelerle (medyan 17.5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriyedönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu verilersiklosporin alan hastalarda kaspofunginin potansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğundakullanılabileceğini ortaya koymaktadır. Kaspofungin ve siklosporin eş zamanlıuygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önünealınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık

%%

75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun 35mg'ye düşürülmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veyaherhangi bir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyimmevcut değildir. Bu hastalarda orta derecede karaciğer bozukluğundakine kıyasla dahayüksek maruz kalım beklenir ve kaspofungin dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı gönüllülerde, yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir. Kaspofungin ile eşzamanlıçoklu ilaç tedavisi gören altta yatan ciddi durumlar olan bazı yetişkin ve pediyatrik hastalarda,klinik olarak belirgin hepatik disfonksiyonu, hepatit ve karaciğer hasarı rapor edilmiştir ancakkaspofungin ile ilişkisi ortaya konmamıştır. Kaspofungin tedavisi sırasında karaciğerfonksiyon testi anormalliği geliştiren hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyonun kanıtı içinizlenmeli ve kaspofungin tedavisinin devamının risk/yarar değerlendirmesi bakımından tekrardeğerlendirilmelidir.

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Alerjik deri reaksiyonu hikayesi olanhastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8)

Yardımcı maddeler

Sodyum: Sodyum hidroksit y.m. pH ayarı için kullanılır.

Bu tıbbi ürün her flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir. ⁴

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer ilaçlarınCYP3A4 metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratıdeğildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojikve klinik çalışmalarda kaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir.

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg'lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg'lık iki doz) kaspofunginin A'nın EAA'sını yaklaşık % 35 artırmıştır. BuEAA artışları muhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından alımında azalmaya bağlıdır.Kaspofungin siklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. Kaspofungin ve siklosporinbirlikte uygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) <3katı geçici artışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür.Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 gün arasında değişensürelerle (medyan 17.5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmadaciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu iki tıbbi ürüneş zamanlı uygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği gözönüne alınmalıdır.

Kaspofungin sağlıklı yetişkin gönüllülerde takrolimusun vadi konsantrasyonunu

%

26 oranında düşürmüştür. Her iki ilacı alan hastalarda takrolimus kan konsantrasyonlarınınstandart takibi ve takrolimus dozaj ında uygun ayarlamalar tavsiye edilir.

Sağlıklı erişkingönüllülerdeki klinikçalışmalarkaspofunginin farmakokinetik

parametrelerinin itrakonazol, amfoterisin B, mikofenolat, nelfinavir veya takrolimus ile klinik yönden önemli ölçüde değişmediğini göstermektedir. Kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B,rifampisin veya mikofenolat mofetilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Güvenlilikverileri sınırlı olmakla beraber, kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veyamikofenolat mofetil ile birlikte uygulanırken özel önlemlerin alınmasına gerek yoktur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA'sında % 60 artış ve vadikonsantrasyonunda % 170 artışa yol açmıştır. Kaspofunginin vadi düzeyleri tekrarlı uygulamasonrasında kademeli olarak azalmıştır. İki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerindesınırlı etki göstermiş ancak vadi düzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalarakıyasla % 30 daha düşük bulunmuştur. Bu etkileşimin muhtemel mekanizması, taşımaproteinlerinin başlangıçtaki inhibisyonu ve sonraki indüksiyonudur. Metabolik enzimleriindükleyen diğer tıbbi ürünler için de benzer bir etki beklenebilir. Popülasyon farmakokinetikçalışmalarının sınırlı verileri, kaspofunginin efavirenz indükleyicileri, nevirapin, efavirenz,rifampisin, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin gibi indükleyici ajanlar ile birlikteuygulanmasının kaspofungin EAA'sında azalmaya neden olabildiğini göstermektedir.Yetişkin hastalarda, kaspofungin metabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlıuygulanırken 70 mg yükleme dozunun ardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg'yeyükseltilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Yukarıda belirtilen tüm yetişkin ilaç etkileşimleri çalışmaları günde 50 mg veya 70 mg

kaspofungin dozuyla yürütülmüştür. Kaspofunginin daha yüksek dozlarının diğer tıbbi ürünlerile etkileşimi formel biçimde çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçları, ⁵ kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadikonsantrasyonlarında klinik yönden anlamlı azalmalara yol açabildiğini ortaya koymaktadır.Bu bulgu, pediyatrik hastalarda da tıpkı yetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlıbenzer azalmalar olacağını göstermektedir. Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 ay-17 yaşarası) ilaç klerensinin indükleyicileriyle (rifampisin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin,

deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken CASFUCİDE 'in günde 70

2

mg/m dozu düşünülmelidir (bir günde alınan gerçek doz 70 mg aşılmamalıdır).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

CASFUCİDE'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yoktur veya sınırlıdır. Gebelik döneminde kaspofungin kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarıgelişimsel toksisiteyi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarında kaspofungininplasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozuna yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe sıçanların yavrularında kafatasında ve gövdede eksik kemik gelişimi veservikal kaburga insidanslarında artışlar görülmüştür. Ayrıca fetal rezorpsiyonlarda veperiimplantasyon kaybında artış da saptanmıştır. Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göreinsan dozunun 2 katına yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe tavşanlarınyavrularında talus/kalkaneus kemiklerinde eksik gelişim insidansında artış ve fetalrezorpsiyonlarda artış gözlenmiştir. Kaspofungin tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadangeçmiş ve fetal plazmada saptanmıştır.

Laktasyon dönemi

Kaspofunginin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/ toksikoloji verileri kaspofunginin süte geçtiğini göstermiştir. Kaspofunginalan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3). Kaspofunginin fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmekiçin klinik veriler mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi ve muhtemelen histamin aracılı advers reaksiyonlar) rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4). ⁶

Ayrıca, invazif aspergillozlu hastalarda akciğer ödemi, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve radyografik infiltratlar da bildirilmiştir.

Erişkin hastalar

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır. 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 382 invazif kandidiyazis hastası, 228invazif aspergilloz hastası, 297 lokalize

CandidaCandidaCandidaAspergillus

çalışmasındaki hastalarda genellikle eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımınıgerektiren ciddi predispozan tıbbi durumlar mevcuttu (örneğin kemik iliği veya periferik kökhücre transplantasyonları, hematolojik maligniteler, solid tümör veya organ transplantları).

Flebit, bütün hasta popülasyonlarında yaygın olarak rapor edilen lokal bir enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonudur. Diğer lokal reaksiyonla ise eritem, ağrı/hassasiyet, kaşıntı,akıntı ve yanma hissidir.

Kaspofungin ile tedavi edilen tüm yetişkinlerde rapor edilen klinik ve laboratuvar anormallikleri (toplam 1780) tipik olarak hafifti ve nadiren ilacın kesilmesini gerektirmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100), Seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, akyuvar sayısında azalma.

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni, koagülopati, lökopeni, eozinofil sayısında artış, trombosit sayısında azalma, trombosit sayısında artış, lenfosit sayısında azalma, akyuvarsayısında artış, nötrofil sayısında azalma.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Aşırı sıvı yüklenmesi, hipomagnezemi, anoreksi, elektrolit dengesizliği, hiperglisemi, hipokalsemi, metabolik asidoz.

Psikiyatrik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anksiyete, oryantasyon bozukluğu, uykusuzluk.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat duyumunda bozukluk, parestezi, somnolans, tremor, hipoestezi. ⁷

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Gözde sarılık, bulanık görme, göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı.

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıkları

:

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, al basması, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, takipne, bronkospazm, öksürük, paroksimal noktürnal dispne, hipoksi, raller, hırıltılı solunum.

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu, dispepsi, mide rahatsızlığı, abdominal distansiyon, assitdes, kabızlık, disfaji, flatulans.

Hepato-biliyer hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer değerlerinde yükselme (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, kan alkali fosfataz, konjuge bilirübin, kan bilirübini).

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatomegali, hiperbilirübinemi, sarılık, karaciğer fonksiyon anormalliği, hepatotoksisite, karaciğer bozukluğu, gama-glutamil transferaz artışı.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, eritem, aşırı terleme.

Yaygın olmayan: Eritema multiforme, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, ürtiker, alerjik dermatit, jeneralize prurit, eritamatöz döküntü, jeneralize döküntü,morbiliform döküntü, deri lezyonları.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji.

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ateş, üşüme, infüzyon bölgesinde kaşıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, soğuk hissetme, sıcak hissetme, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerindeşişlik, enjeksiyon yerinde flebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı,yüzde ödem, vücut ısısında değişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon,infüzyon yerinde iritasyon, infüzyon yerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyonyerinde ürtiker, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı,enjeksiyon yerinde şişlik, kırıklık, ödem. ⁸

Araştırmalar:

Yaygın: Kan potasyumunda azalma, kan albümininde azalma.

Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış, idrarda alyuvar hücreleri pozitif, total proteinde azalma, idrarda protein varlığı, protrombin zamanında uzama, protrombin zamanında kısalma,kan sodyumunda azalma, kan sodyumunda artış, kan kalsiyumunda artış, kan kalsiyumundaazalma, kan klorüründe azalma, kan glukoz artışı, kanda magnezyum azalması, kandafosforun azalması, kanda fosfor artışı, kan üre artışı, gama glutamil transferaz artışı, aktifparsiyel tromboplastin zamanının uzaması, kanda bikarbonat azalması, kanda klorür artışı,kanda potasyum artışı, kan basıncı artışı, kanda ürike asit azalması, idrarda kan varlığı,anormal solunum sesleri, karbondioksit azalması, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlarınseviyelerinde artış, uluslararası normalize oranda artış, üriner silindirler, idrarda akyuvarhücrelerinin pozitif olması, idrar pH'ında artış.

Kaspofungin aynı zamanda 100 erişkin hastada günde 150 mg (51 güne kadar) verilerek değerlendirilmiştir. Çalışma invazif kandidiyazis tedavisinde günde 50 mg kaspofungini (1.Günde 70 mg yükleme dozunu takiben) günde 150 mg dozu ile karşılaştırmıştır. Bu hastagrubunda daha yüksek olan bu kaspofungin dozunun güvenliliği genel olarak günde 50 mgkaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veyakaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastalarınoranı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansının (% 26.3;

%

95 güven aralığı: -19.9, 33.6) kaspofungin ile tedavi edilenyetişkinlerde bildirilen insidanstan (% 43.1; % 95 güven aralığı: -40.0, 46.2) daha kötüolmadığını ortaya koymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkinhastalara kıyasla muhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda enyaygın, ilaçla ilişkili klinik istenmeyen olaylar pireksi (% 11.7), döküntü (% 4.7) ve başağrısı ydı (% 2.9).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

(Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100), Seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Eozinofil sayısında artış

Sinir sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıkları

:

Yaygın: Al basması, hipotansiyon

Hepato-biliyer hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST, ALT) ⁹

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Üşüme, kateter bölgesinde ağrı

Araştırmalar:

Yaygın: Potasyumda azalma, hipomagnezemi, glukoz artışı, fosforda azalma, fosfor artışı.

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki pazarlama sonrası deneyimler rapor edilmiştir:

Hepato-biliyer hastalıkları:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Şişkinlik ve periferik ödem

Araştırmalar:

Hiperkalsemi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bir günde 400 mg'a kadar kaspofunginin yanlışlıkla alındığı rapor edilmiştir. Bu olaylar klinik yönden önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Kaspofungin diyalizle atılmaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakotedavi grubu: Sistemik kullanılan antimikotikler ATC kodu: J02AX04

Etki mekanizması

Kaspofungin asetat

Glarea lozoyensis'in

bir fermantasyon ürününden sentezlenen yarı sentetik bir lipopetiddir (ekinokandin). Kaspofungin pek çok filamentli mantarın ve mayanınhücre duvarının önemli bir bileşeni olan beta (1,3)-D-glukanın sentezini inhibe eder. Beta(1,3)-D-glukan memeli hücrelerinde bulunmaz.

Candidaİn vitroin vivoAspergillus

''un kaspofungine maruz kalımının hücre büyümesi ve bölünmesiningerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yol

10

açtığını göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Kaspofungin

Aspergillusin vitro(Aspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus nigerAspergillus nidulansAspergillus terreusAspergillus candidusCandidain vitro(Candida albicansCandida dubliniensisCandidaglabrataCandida guilliermondiiCandida kefyrCandidakruseiCandida lipolyticaCandida lusitaniaeCandidaparapsilosisCandida rugosaCandida tropicalis(Aspergillus(Candida

türleri için) bir modifikasyonuna göre yapılmıştır.Duyarlılık testlerine yönelik standardize edilmiş teknikler EUCAST tarafından mayalar içingeliştirilmiştir. Kaspofungin için MIC aralığındaki anlamlı laboratuvarlar arası farklılıklarnedeniyle kaspofungin için EUCAST kesim noktaları henüz belirlenmemiştir. Kesim noktalarıyerine, anidulafungin ve micafungine duyarlı Candida suşları, kaspofungine duyarlı olarakdeğerlendirilmelidir. Benzer olarak, anidulafungin ve micafungine orta duyarlı C. Parapsilosissuşları suşları kaspofungine de orta duyarlı olarak kabul edilebilir.

Direnç mekanizması:

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip Candida suşları tedavi döneminde az sayıda hastada tespit edilmiştir (CLSI tarafından onaylanan standardize edilmiş MIC (minimuminhibitör konsantrasyon) test teknikleri kullanılarak kaspofungin için >2 mg/L MIC değerleri(4-30 kat MIC artışları) rapor edilmiştir). Tespit edilen direnç mekanizması FKS1/FKS2 genmütasyonudur. Bu vakalar kötü klinik sonuçlarla ilişkili olmuştur.

Aspergillusin vitro

direnç gelişimi saptanmıştır. Sınırlı klinik deneyimde, invazifaspergillozlu hastalarda kaspofungine direnç gözlenmiştir.Direncin mekanizması

belirlenmemiştir.

CandidaAspergillus

''un çeşitli klinik suşlarında kaspofungine karşı direnç görülme sıklığı nadirdir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik:

Yetişkin Hastalarda İnvazif Kandidiyazis:CandidaCandidaCandida

enfeksiyonunun mikrobiyolojik klerensini hem de semptomların ortadan kalkmış olmasınıgerektiriyordu. 224 hasta çalışmada uygulanan İV tedavinin sonundaki yanıtın primer etkililikanalizine dahil edilmiştir (MITT analizi); invazif kandidiyazisin tedavisinde kaspofungin (%73 [80/109]) ve amfoterisin B'nin (% 62 [71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdi [% fark:12.7 (% 95.6 GA: -0.7, 26.0)]. Kandidemili hastalarda, primer etkililik analizinde (MITTanalizi) çalışmada uygulanan İV tedavinin sonunda olumlu yanıt oranları kaspofungin (% 72[66/92]) ve amfoterisin B (% 63 [59/94]) için benzerdi [% fark 10.0 (% 95.0 GA: -4.5, 24.5)].Kan dışı bölgelerde enfeksiyonu olan hastalara ait veriler daha sınırlıydı. Nötropenik

11

hastalarda olumlu yanıt oranları kaspofungin grubunda 7/14 (% 50) ve amfoterisin B grubunda 4/10'du (% 40). Bu sınırlı veriler ampirik tedavi çalışmasının sonucuyladesteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidiyazisli hastalar günde 50 mg (1. günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır(bkz. bölüm 4.8). Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1saatlik uygulama yerine).

Candida

kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjitiolan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan,önceki antifungal ajanlara yanıt vermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınannötropenik hasta sayısı da sınırlıydı (% 8.0). Bu çalışmada etkililik bir sekonder son noktaydı.Çalışmaya giriş kriterlerini karşılayan ve kaspofungin çalışma tedavisinin bir veya daha fazladozunu alan hastalar etkililik analizine alınmıştır. İki tedavi grubunda kaspofungin tedavisininsonundaki olumlu genel yanıt oranları benzerdi: kaspofungin 50-mg grubunda % 72(73/102) ve 150-mg tedavi grubunda % 78 (74/95) (fark % 6.3 [% 95 GA: -5.9, 18.4]).

Yetişkin Hastalarda İnvazif Aspergilloz:

İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18-80 yaş arası) kaspofunginin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli,karşılaştırmasız bir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların diğer standart antifungal tedavilereyanıt vermemiş olması (en az 7 gün süreyle verilen diğer antifungal tedaviler ile hastalığınilerlemesi veya iyileşme başarısızlığı) (dahil edilen hastaların % 84'ü) ya da toleranssız olmasıgerekiyordu (dahil edilen hastaların % 16'sı). Hastaların çoğunda altta yatan durumlarmevcuttu (hematolojik malignite [N = 24], allojenik kemik iliği transplantı veya kök hücretransplantı [N = 18], organ transplantı [N = 8], solid tümör [N = 3] veya diğer durumlar [N =10]). İnvazif aspergillozun tanısı ve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerinedayanarak modellenen katı tanımlar kullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda vesemptom ve bulgularda klinik yönden anlamlı iyileşme şartı koşulmuştu). Ortalama tedavisüresi 33.7 gündü (aralık: 1 - 162 gün). Bağımsız bir uzman paneli, kaspofunginin en az birdozunu alan hastaların % 41'inde (26/63) olumlu yanıta ulaşıldığını belirlemiştir.Kaspofungin ile 7 günden daha uzun süre tedavi gören hastaların % 50'sinde (26/52)olumlu yanıt mevcuttu. Önceki tedavilere yanıt vermeyen veya toleranssız olan hastalardaolumlu yanıt oranları sırasıyla % 36 (19/53) ve % 70'di (7/10). Tedaviye yanıtsız olarakdahil edilen 5 hastada önceki antifungal tedavilerin dozları, invazif aspergilloz için sıklıklauygulanan dozlardan daha düşük olmakla birlikte, kaspofungin tedavisi sırasında bu hastalarınolumlu yanıt oranı geri kalan yanıtsız hastalardakine benzerdi (sırasıyla 2/5 ve 17/48).Akciğer hastalığı ve akciğer dışı olan hastalardaki yanıt oranları sırasıyla % 47 (21/45) ve% 28'di (5/18). Akciğer dışı hastalığı olan hastalar arasında, aynı zamanda kesin, muhtemelveya düşük olasılıklı MSS tutulumu olan 8 hastadan 2'sinde olumlu yanıt saptanmıştır.

Ateşli Nötropenik Yetişkin Hastaların Ampirik Tedavisi:

Bir klinik çalışmaya inatçı ateş ve nötropenisi olan toplam 1,111 hasta dahil edilmiş ve 70 mg yükleme dozunun ardından günde50 mg kaspofungin veya günde 3.0 mg/kg lipozomal amfoterisin B ile tedavi edilmiştir.Uygun hastalar malignite için kemoterapi almış veya hematopoetik kök hücretransplantasyonu uygulanmış ve nötropeni (96 saatte <500 hücre/mm3) ve >96 saat parenteralantibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ateş (>38.0°C) ile başvurmuş hastalardı. Hastalarınnötropeni düzeldikten sonra 72 saate kadar, maksimum 28 gün süreyle tedavi edilmelerigerekiyordu. Ancak belgelenmiş bir fungal enfeksiyonu olan hastalar daha uzun süretedavi edilebiliyordu. İlaç iyi tolere edilmişse fakat 5 gün tedaviden sonra hastanın ateşidevam etmiş ve klinik durumu kötüleşmişse çalışma ilacının dozajı kaspofungin için günde 70mg'ye (tedavi edilen hastaların % 13.3'ü) ve lipozomal amfoterisin B için günde 5.0 mg/kg'a

12

(tedavi edilen hastaların % 14.3'ü) çıkarılabilmiştir. Genel olumlu yanıta ilişkin Primer Modifiye Edilmiş Tedavi Amaçlı (MITT) etkililik analizine 1,095 hasta alınmıştır;kaspofungin (% 33.9) lipozomal amfoterisin B (% 33.7) kadar etkili bulunmuştur [% fark 0.2(% 95.2 GA: -5.6, 6.0)]. Genel olumlu yanıt için 5 kriterden her birinin karşılanmış olmasıgerekliydi: (1) başlangıçtaki herhangi bir fungal enfeksiyonun başarılı tedavisi (kaspofungin% 51.9 [14/27], lipozomal amfoterisin B % 25.9 [7/27]), (2) çalışma ilacının uygulanmasısırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonra 7 gün içerisinde yeni fungalenfeksiyonların ortaya çıkmaması (kaspofungin % 94.8 [527/556], lipozomal amfoterisin B %95.5 [515/539]), (3) çalışma tedavisinin tamamlanmasından 7 gün sonra hayatta kalmış olmak(kaspofungin % 92.6 [515/556], lipozomal amfoterisin B % 89.2 [481/539]), (4) ilaçla ilişkilitoksisite veya etkililik yokluğu nedeniyle çalışma ilacının kesilmemiş olması (kaspofungin %89.7 [499/556], lipozomal amfoterisin B % 85.5 [461/539]) ve (5) nötropeni dönemindeateşin iyileşmesi (kaspofungin % 41.2 [229/556], lipozomal amfoterisin B % 41.4 [223/539]).

AspergillusCandidaTrichosporonFusariumMucorRhizopus

türleri (1).

Pediyatrik populasyon

Kaspofunginin güvenliliği ve etkililiği iki ileriye dönük, çok-merkezli klinik çalışmada 3 ay-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Çalışma tasarımı, tanı kriterlerive etkililik değerlendirme kriterleri yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardakilerlebenzerdi (bkz. Bölüm 5.1).

2-17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. gün 70-mg/m yükleme dozunu takiben gündebir kez İV yolla 50 mg/m² [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3mg/kg İV) ile 2:1 tedavi oranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26hasta) karşılaştıran randomize, çift-kör bir çalışmaydı. MITT analiz sonuçlarında genel başarıoranları (risk sınıflarına göre düzeltilmiş oranlardır) şöyleydi: kaspofungin için % 46.6(26/56), lipozomal amfoterisin B için % 32.2 (8/25).

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtarıcı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofunginin güvenliliğini veetkililiğini inceleyen ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaydı. 49 hasta dahiledilmiş ve 1. gün 70-mg/m yükleme dozunu takiben günde bir kez İV yolla 50 mg/m (günde70 mg aşılmadan) almışlardır; bu hastalardan 48'i MITT analizine dahil edilmiştir. Buhastalardan 37'sinde invazif kandidiyazis, 10'unda invazif aspergilloz ve 1'inde özofagealkandidiyazis mevcuttu. Kaspofungin tedavisinin sonunda, MITT analizinde endikasyonagöre olumlu yanıt oranları şöyleydi: invazif kandidiyaziste % 81 (30/37), invazifaspergillozda % 50 (5/10) ve özofageal kandidiyaziste % 100 (1/1).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

13

Dağılım

Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır. Kaspofunginin plazmada bağlanmamış fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde

%%

7.6 arasındadeğişir. Dağılım kaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve betadispozisyon fazlarının her ikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokularadağılım 1.5-2 günde maksimum düzeye ulaşmış ve bu süre zarfında dozun % 92'si dokularadağılmıştır. Dokular tarafından alınan kaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonraplazmaya ana bileşik olarak geri dönüyor olması muhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon,dağılım dengesi olmaksızın gerçekleşir ve güncel olarak kaspofunginin gerçek dağılımhacmini tespit etmek mümkün değildir.

Biyotransformasyon

Kaspofungin spontan degradasyona uğrayarak açık halkalı bir bileşiğe dönüşür. Sonraki metabolizma peptid hidrolizini ve N-asetilasyonu içerir. Kaspofunginin bu açık halkalıbileşiğe degradasyonu sırasında oluşan iki ara ürün, plazma proteinleriyle kovalent adduktlaroluşturarak plazma proteinlerine düşük düzeyde, geri dönüşsüz bağlanmayla sonuçlanır.

İn vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4'ün inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğertıbbi ürünlerin CYP3A4 metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. KaspofunginP- glikoproteinin bir sübstratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir sübstratıdır.

Eliminasyon

Kaspofunginin plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10-12 ml'dir. Kaspofunginin plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonrapolifazik olarak azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9-11saatlik yarı ömre sahip beta fazı izler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür.Atılım veya biyotransformasyondan ziyade dağılım, plazma klerensini etkileyen baskınmekanizmadır.

Bir radyoaktif dozun yaklaşık % 75'i 27 günde tespit edilmiştir: idrarda % 41 ve feçeste % 34 oranında. Uygulamadan sonra ilk 30 saatte kaspofungin çok az atılır veyabiyotransformasyona uğrar. Atılım yavaştır ve radyoaktivitenin terminal yarı ömrü 12- 15 günbulunmuştur. Kaspofunginin küçük bir miktarı idrarla değişmeden atılır (dozun yaklaşık %1.4'ü).

Kaspofungin doğrusal olmayan orta düzeyde farmakokinetik özellikler (doz arttıkça birikim artar) ve çoklu doz uygulanmasından sonra kararlı duruma ulaşmak için gereken zamandadoza bağımlılık sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafifdüzeyde olmuş ve doz ayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecedekaraciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozajayarlaması gerekebilir (bkz. aşağı).

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediği saptanmıştır.Vücut ağırlığı arttıkça plazma konsantrasyonları azalır. Vücut ağırlığı 80 kg olan yetişkin

14

bir hastada ortalama maruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık % 23 daha düşük olduğu öngörülmüştür (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda tekli 70 mg dozlarda, kaspofunginin farmakokinetik özellikleri hafif böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50- 80 mL/dak) ve kontrolgönüllülerinde benzer bulunmuştur.Orta derecede (kreatinin klerensi 31- 49 mL/dak),

şiddetli (kreatinin klerensi 5 - 30 mL/dak) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dak ve diyalize bağımlı) böbrek bozukluğunda kaspofungin plazma konsantrasyonları tekli dozuygulandıktan sonra orta derecede yükselmiştir (EAA için aralık: % 30- % 49). Ancakkaspofungin 50 mg'nin çoklu günlük dozlarını alan invazif kandidiyazis, özofagealkandidiyazis veya invazif aspergillozlu yetişkin hastalarda hafiften ilerlemiş böbrek fonksiyonbozukluğuna kadar böbrek hastalığının kaspofungin konsantrasyonları üzerinde anlamlı biretkisi saptanmamıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez.Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenle hemodiyalizden sonra ek doz gerekmez.

Karaciğer bozukluğu

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık % 20 ve % 75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya herhangibir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur. Bir çokludoz çalışmasında, orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlük dozun 35mg'ye düşürülmesinin standart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkinhastalardakine benzer EAA sağladığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

Cinsiyet

Kaspofunginin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre ortalama % 17-38 oranında daha yüksektir.

Geriyatrik hastalar

Yaşlı erkek hastalarda EAA'da (% 28) ve C_{24 saa}t değerinde (% 32) genç erkek hastalara kıyasla hafif bir artış gözlenmiştir. Ampirik tedavi uygulanan veya invazif kandidiyazisi olanhastalarda, genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaşın hafif düzeyde benzer bir etkisigörülmüştür.

Pediyatrik hastalar

(12 - 17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAA_{0-24 saat} değeri, günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur. Tüm adolesanlar günde >50 mgdozlar almış, hatta 8 hastadan 6'sı maksimum doz olan günde 70 mg dozunu almıştır. Buadolesanlarda kaspofunginin plazma konsantrasyonları, günde 70 mg (adolesanlara en sıkuygulanan doz) alan yetişkinlere kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Günde 50 mg/m (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan çocuklarda (2-11 yaş arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA_{0-24 saat} değeri günde 50 mg kaspofunginalan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur.

Günde 50 mg/m (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda ve emekleme dönemindeki bebeklerde (12 - 23 ay arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazmaEAA_{0-24 saat} değeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde ve günde 50 mg/m alan dahabüyük çocuklarda (2-11 yaş arası) gözlenen ile benzer bulunmuştur.

15

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik verileri 3-10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m² dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri,

EAA_{0-24 saat} değerinin günde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mg

₂

kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m dozunu alan 6 aylık bir çocukta ise EAA_{0-24 saat} değerinin biraz daha yüksek olduğunugöstermiştir.

Günde 25 mg/m kaspofungin (ortalama günlük 2.1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yenidoğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirvekonsantrasyonu (C1 saat) ve kaspofunginin vadi konsantrasyonu (C24 saat) günde 50 mgkaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur. Bu yenidoğanlarda vebebeklerde 1. gündeki C_{1 saat} değeri yetişkinlerdekine benzer iken C_{24 saat} değeri hafifçeyükselmişti (% 36). Bununla birlikte, hem C_{1 saat} (4.günde geometrik ortalama 11.73 gg/ml,aralık: 2.63 -22.05 gg/ml) hem de C_{24 saat} (4.günde geometrik ortalama 3.55 gg/ml, aralık:0.13 -7.17 gg/ml) değerinde değişkenlik görülmüştür. Plazma numunelerinin azlığı nedeniylebu çalışmada EAA_{0-24 saat} ölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçük yenidoğanları vebebekleri içeren ileriye dönük klinik çalışmalarda kaspofunginin etkililik ve güvenliliğininyeterli düzeyde çalışılmadığı kaydedilmelidir.

Irk

Hasta farmakokinetik verileri, beyazlarda, siyahlarda İspanyol kökenlilerdeve melez ırklarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farklarıgöstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7-8 mg/kg'a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesireaksiyonlarını, sıçanlarda histamin salınımı belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelikistenmeyen etkilere dair kanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisiteçalışmaları, 5 mg/kg dozlarında kaspofunginin fetus vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga,sternebra ve kafatası kemiklerinde eksik kemikleşme insidansında artışa ve gebe sıçanlardahistamin salınımı belirtileri gibi istenmeyen maternal etkilere yol açtığını göstermiştir.Servikal kaburgaların insidansında artış da not edilmiştir. Kaspofungin potansiyelgenotoksisite için yapılan

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Mannitol

Glasiyal asetik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)

6.2. Geçimsizlikler

CASFUCİDE'in diğer intravenöz maddeler, aditifler veya ilaçlarla geçimliliği hakkında hiçbir veri bulunmadığından CASFUCİDE'i başka ilaçlarla karıştırmayın veya aynı andainfüzyonla uygulamayın. DEKSTROZ (a-D-GLUKOZ) İÇEREN SEYRELTİCİLERLE

16

KULLANMAYIN çünkü CASFUCİDE DEKSTROZLU SOLÜSYONLAR İÇERİSİNDE STABİLİTESİNİ KORUMAZ.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar

Liyofilize flakonlar buzdolabında 2- 8°C'de saklanmalıdır.

Hazırlanmış konsantre ilaç

Hazırlanan CASFUCİDE hasta infüzyon solüsyonu hazırlanmadan önce 1 saat < 25°C'de saklanabilir.

Seyreltilmiş ilaç

IV torba veya şişedeki son hasta infüzyon solüsyonu < 25°C'de 24 saat veya 2-8°C'de 48 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CASFUCİDE 50 mg açık mavi alüminyum bantlı ve plastik kapaklı flakon içerisinde infüzyonluk beyaz ya da hemen hemen beyaz renkli liyofilize toz ya da kitle.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CASFUCİDE 'i infüzyon için hazırlama

1- Buzdolabından çıkardığınız CASFUCİDE flakonu oda ısısına getiriniz.

2- Aseptik olarak 10.8 mL

%

0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ve enjeksiyonluk steril suekleyiniz.

Not: Her CASFUCİDE flakonu özellikle etiketteki miktarından daha fazla ilaç içerecek şekilde doldurulur. Elde edilen solüsyonun ilaç konsantrasyonu aşağıdaki Tablo 1'delistelenmektedir.

Tablo 1

CASFUCİDE 'i Hazırlama Bilgisi

CASFUCİDE Flakon	Toplam İlaç Miktarı (dolum fazlası dahil)	Eklenmesi gereken Hazırlama Solüsyonu Hacmi	Hazırlandıktan Sonraki Konsantrasyon
50 mg	54.6 mg	10.8 mL	5 mg/mL
70 mg	75.6 mg	10.8 mL	7 mg/mL

Beyaz ya da hemen hemen beyaz renkli liyofilize toz ya da kitle tamamen erimelidir. Berrak bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayınız. Solüsyonu hazırlarken veinfüzyondan önce, solüsyonu partiküllü madde veya renk değişikliği bakımından gözlekontrol ediniz. Solüsyon bulanıksa veya çökelme varsa kullanmayınız. Hazırlanan solüsyon25°C ve altındaki sıcaklıklarda 1 saate kadar saklanabilir. CASFUCİDE flakonları tekkullanımlıktır; kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

3- Aseptik olarak hazırlanan uygun hacimdeki (mL) CASFUCİDE'i 250 mL % 0.9, %

17

0.45 veya % 0.225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonu içeren intravenöz torbaya (veya şişe) transfer ediniz. Alternatif olarak, hazırlanan CASFUCİDEhacmi (mL) daha düşük hacimde % 0.9, % 0.45 veya % 0.225 sodyum klorür enjeksiyonuveya laktatlı ringer enjeksiyonuna eklenebilir; ancak 0.5 mg/mL son konsantrasyonaşılmamalıdır. Bu infüzyon solüsyonu <25°C'de saklandığında 24 saat içinde veyabuzdolabında 2-8°C'de saklandığında 48 saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmada İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172 Dem Plaza 34755 Ataşehir-İstanbulTel: 0216 577 80 25Faks: 0216 577 80 24

8. RUHSAT NUMARASI:

2019/582

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.11.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18
1

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹