Xfebril 10 Mg/ml İ.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

XFF.BR

H.

10 mg/ml I.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Steril

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Parasetamol 10 mg/ml

Yardımcı maddeler:

Sodyum metabisülfit 0,2 mg/ml

Disodyum fosfat dihidrat 0,13 mg/ml

% 4 NaOH y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

2. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi

Şeffaf, renksiz ve partikül içermeyen çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XFEBRIL, ağrının ya da hiperterminin tedavisi için intravenöz yolun klinik olarak gerekli görüldüğü acil durumlarda ve/veya diğer uygulama yollarının mümkün olmadığı durumlarda(özellikle cerrahi girişimden sonra, orta şiddette ağrının ve ateşin kısa süreli tedavisinde)endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulamaekliPozoloji:

Hasta ağızdan ilaç alabilecek duruma gelir gelmez uygun bir oral analjezik ilaca geçilmesi tavsiye edilir.

Tek doz veya tekrarlayan dozlar şeklinde akut ağrı veya ateş için kullanılabilir.

1Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Parasetamol çözeltisi 15 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Doz, hasta kilosuna göre ayarlanır.

Doz ayarıyla ilgili öneriler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Hastanın kilosu	Her bir uygulama dozu	Her bir uygulama volümü	Maksimum uygulanabilecekdoz (Kilonun üstsınırına göre)	Maksimum Günlük Doz**
<10 kg *	7,5 mg/kg	0,75 ml/kg	7,5 ml	30 mg/kg
>10 kg ve33kg	15 mg/kg	1,5 ml/kg	49,5 ml	60 mg/kg maksimum 2 g
> 33 kg ve50kg	15 mg/kg	1,5 ml/kg	75 ml	60 mg/kg maksimum 3 g
>50kg ve hepatotoksisiteriski varsa	1 g	100 ml	100 ml	3 g
>50kg ve hepatotoksisiteiçin risk yok	1 g	100 ml	100 ml	4 g

*Yeni doğan dönemi kullanımı ile ilgili çok kısıtlı bilgi mevcuttur, doz kesin olarak belirlenmiş değildir. 32 haftanın altında prematüre bebeklerde kullanılması önerilmez.
Kreatinin klerensi 30 ml ve altında olan hastalarda günlük doz azaltılmalı ve dozun uygulama aralıkları açılmalıdır.

6 saatte bir 10-15 mg/kg/doz (30 kg üstü çocuklarda bir defada maksimum 500 mg), günlük maksimum doz 60 mg/kg (30 kg üstü çocuklarda günlük maksimum 2 gram) olarak önerilir.**Dozlar arasında uygulanabilecek en kısa süre 4 saat olmalıdır. Renal yetmezliği olanhastalarda bu süre 6 saatten kısa olmamalıdır. 24 saatte 4 dozdan daha fazla uygulanamaz.

Şiddetli Böbrek Yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klerensi < 30 mL/dk) parasetamol verilirken, her uygulama arasındaki bekleme süresi minimum 6 saate yükseltilmelidir (Bkz: Bölüm 5.2).

2

Hepatosellüler bozukluk, kronik alkolizm, kronik malnütrisyon (düşük hepatik glutatyon rezervi), dehidratasyon bulunan erişkinlerde: Maksimum günlük doz 3 g (Bkz: Bölüm 4.4).

100 ml (1000 mg) ilaç flakonu doz hatasına (aşırı doz verilmesine) neden olabileceği için bütün halinde 50 kg'ın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

60 ml'ye kadar olan pediyatrik dozlar bir şırınga ile 15 dk'lık bir sürede uygulanır.

Uygulama şekli:

Parasetamol çözeltisi 15 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

XFFBR

IL

reçetelenirken ve uygulanırken miligram (mg) ve mililitre'nin (mL) karıştırılmasından dolayı oluşabilecek ve ölüm/doz aşımı ile sonuçlanabilecek hatalara karşıdikkatli olunmalıdır. Uygun dozun iletilmesi ve dağılmasının sağlandığında dikkat edilmelidir.İlaç reçetelenirken miligram cinsinden ve hacim cinsinden toplam dozun her ikisi de gözönünde bulundurulmalıdır.

Yenidoğanlar ve infantlarda (<10 kg) dozaj yanlışlarını önlemek ve miligram (mg) ile mililitreyi (mL) birbirine karıştırmamak için, uygulanacak olan hacmin mililitre cinsindenbelirlenmesi önerilir. Uygulanan XFFBRIL hacmi (10 mg/mL) bu ağırlık grubunda asla dozbaşına 7.5 mL'yi aşmamalıdır. Yeni doğanlarda ve infantlarda (5-10 kg) çok düşük hacimlergerekecektir.

Çocuğun vücut ağırlığına ve istenen hacme göre uygun dozu ölçmek için 5 mL'lik ya da 10 mL'lik bir şırınga kullanılmalıdır.

10 kg ve altında olan hastalarda doz aşımına neden olacağından, infüzyon için ürün tüm olarak sete bağlanmamalıdır. Verilecek olan volüm enjektöre alınarak %0,9 sodyum klorürveya %5'lik glikoz solüsyonu ile bire dokuz sulandırılarak (1 birim XFFBR

IL

9 birimsulandırıcı), en az 15 dakika olacak şekilde infüze edilmelidir.

Cam flakonda sunulan her infüzyonluk çözeltide olduğu gibi, özellikle infüzyonun sonunda yakın takip önerilir. Perfüzyonun sonunda yakın takip gerekliliği özellikle santral venöz yolinfüzyonu yapılıyorsa hava embolisini önlemek açısından önemlidir.

3Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak) her uygulamanın en az 6 saatlik ara ile yapılması önerilir (Bkz: Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kronik veya aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda, özellikle hepatosellüler yetmezliği, kronik malnütrisyonu (düşük karaciğer glutatyon rezervi) vedehidratasyonu olanlarda 3 g/gün doz aşılmamalıdır (Bkz: Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

100 ml'lik flakon erişkinler, ergenler ve 33 kg'dan daha fazla vücut ağırlığına sahip çocukların kullanımı için uygundur.

Yeni doğan dönemi kullanımı ile ilgili çok kısıtlı bilgi mevcuttur, doz kesin olarak belirlenmiş değildir. 32 haftanın altında prematüre bebeklerde kullanılması önerilmez.

Yeni doğanlar ve infantlarda (< 10 kg) dozaj yanlışlarını önlemek ve miligram (mg) ile mililitreyi (mL) birbirine karıştırmamak için, uygulanacak olan hacmin mililitre cinsindenbelirlenmesi önerilir. Uygulanan XFEBRIL hacmi (10 mg/mL) bu ağırlık grubunda asla dozbasına 7.5 mL'yi aşmamalıdır. Yeni doğanlarda ve infantlarda (< 10 kg) çok düşük hacimlergerekecektir.

Çocuğun vücut ağırlığına ve istenen hacme göre uygun dozu ölçmek için 5 mL'lik ya da 10 mL'lik bir şırınga kullanılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlanması gerekmez (Bkz: Bölüm 5.2).

Alkol:4.3 Kontrendikasyonlar

XFEBRIL aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Parasetamol, proparasetamol hidroklorür (parasetamolün önilacı) veya diğer bileşenlerinekarşı alerjisi olanlarda,

• Ciddi karaciğer yetmezliği veya aktif karaciğer hastalığı durumunda

44.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi Hatası Riski: Miligram (mg) ve mililitre'nin (ml) karıştırılması sonucu meydana gelebilecek ve ilacın kazaen yüksek dozda uygulanması ve ölüme neden olabilen dozajhatalarına karşı dikkatli olunmalıdır.

Oral uygulama mümkün olur olmaz hemen uygun bir oral analj ezik tedavi uygulanması önerilir.

Doz aşımı riskini ortadan kaldırmak için, uygulanan diğer ilaçların parasetamol içerip içermedikleri kontrol edilmelidir.

Önerilenden daha yüksek dozların ciddi karaciğer hasarına yol açma riski vardır. Karaciğer hasarının klinik belirti ve bulguları ilk olarak genellikle 2 gün sonra olmak üzere en fazlagenellikle 4-6 gün sonra ortaya çıkar, Antidot tedavisi en kısa zamanda başlatılmadır (Bkz:Bölüm 4.9).

Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımın ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonuoluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması vealternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişibir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum, ciddi veölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermel nekroliz (TEN) veakut generalize ekzantematoz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir.

Parasetamol aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Karaciğer yetmezliği,

• Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/dak) (Bkz: bölüm 4.2 ve bölüm 5.2),

• Glukoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) eksikliği (hemolitik anemiye neden olabilir),

• Kronik alkolizm, aşırı alkol tüketimi (her gün 3 kadeh veya daha fazla alkollü içki),

• Anoreksi, bulumia veya kaşeksi, kronik malnütrisyon (hepatik glutatiyon rezervlerinin düşükolması),

• Dehidrasyon, hipovolemi.

5

Anemisi olanlar, akciğer hastalarında, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır.

Akut yüksek dozda ciddi karaciğer toksisitesine neden olur.

Erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg aşmaması gerekir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

İçeriğindeki sodyum metabisülfit nedeniyle; nadir olarak şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ve bronkospazma neden olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

XFEBRIL diğer ilaçlar ile birlikte uygulandığında istenmeyen etkilerin oluşma riskini arttırabilir.

Fenitoin ile eşzamanlı uygulanması parasetamolun etkililiğini azaltabilir ve hepatotoksiste riskini arttırabilir. Fenitoin tedavisi alan hastalarda yüksek dozlarda ve/veya kronik parasetamoluygulamasından kaçınılmalıdır. Hastalar hepatotoksiste açısından takip edilmelidir.

Probenesid, glukuronik asit ile konjugasyonunu inhibe ederek parasetamolün klerensini yaklaşık 2 katı azaltır. Probenesid ile birlikte tedavide parasetamol dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.

Salisilamid, parasetamolün eliminasyon yarı ömrünü uzatabilir. Kısa süreli kullanımda parasetamol ve salisilatlann kombine dozunun tek başına önerilen parasetamol veya salisilatdozunu aşmaması önerilir. Diflunizal, parasetamolun plazma konsantrasyonunu %50 artırarakparasetamole bağlı hepatotoksisite riskini artırabilir.

6

Enzim indükleyen maddelerin, birlikte alımında dikkatli olunmalıdır. Bu maddeler arasında barbitüratlar, izoniazid, antikoagülanlar, zidovudin, amoksisilin+klavulanik asit ve etanolsayılabilir ancak bunlarla sınırlı değildir.

Fenitoin, barbitüratlar, karbamazepin gibi antikonvülsanlar, parasetamolün hepatotoksik metabolitlere dönüşümünün artması nedeniyle parasetamole bağlı karaciğer toksisitesiniarttırabilir. Antikonvülsan kullanımı sırasında önerilen dozların üzerinde parasetamol alanhastalarda parasetamole bağlı hepatik toksisite riski artar.

Aşırı alkol tüketiminin parasetamole bağlı hepatotoksisite riskini arttırdığına dair veriler olduğundan, kronik alkolikler parasetamolün düzenli ve aşırı kullanımı veya kronik alkoltüketiminden sakınmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Parasetamolün uzun süre yüksek dozda antikoagülanlarla (kumarin veya indandion türevi) birlikte kullanılması, büyük ihtimalle prokoagülan faktörlerin hepatik sentezinin azalmasınabağlı olarak antikoagülan etkiyi arttırabilir. Uzun süreli, yüksek dozda parasetamol tedavisibaşlatıldığında veya sona erdirildiğinde protrombin zamanının artışı izlenirse antikoagülan dozayarlaması gerekli olabilir. Bu durum nadiren kullanımda veya 2 gr/gün'ün altındaki kronikkullanılan dozlar için geçerli değildir.

Etkileşiminin mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, izoniyazidin parasetamol ile birlikte kullanımı hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilir.

Antikoagülanlar: Parasetamol enjeksiyonunun (günde 4 gr, en az 4 gün) oral antikoagülanlar ile birlikte kullanılması INR değerlerinde sapmalara neden olabilir. Bu nedenle, ilacın birliktekullanıldığı sure boyunca ve Parasetamol enjeksiyonu ile tedavi tamamlandıktan 1 haftasonrasına kadar INR değerleri yakından izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda etkileşim çalışması henüz yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonlarda etkileşim çalışması henüz yapılmamıştır.

74.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

XFEBRIL'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına yönelik yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Parasetamol intravenoz kullanım için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

XFEBRIL'in gebelik sırasında, sadece yararının muhtemel risklere karşı yüksek olduğu durumlarda kullanılması tavsiye edilir.

Gebelik durumunda önerilen pozoloji ve süreye kesinlikle uyulmalıdır.

Doz aşımına maruz kalınan gebeliklerle ilgili ileriye yönelik veriler malformasyon riskinde bir artış göstermemektedir.

Laktasyon dönemi

Oral uygulamadan sonra, parasetamol az miktarda anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Emzirilen bebekler üzerinde herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemiştir.

Emziren kadınlarda XFEBRIL kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda parasetamolün intravenöz formu ile üreme çalışmaları yapılmamıştır. Parasetamolün fertilite üzerine herhangi bir etkisi olup olmadığını gösteren yeterli veri mevcutdeğildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

8

XFF.BR

H/4.8 istenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Parasetamol içeren diğer ilaçlar da olduğu gibi, XFEBRIL ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers etkiler de seyrek veya çok seyrek olarak görülmüştür:

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni, nötropeni

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Hipotansiyon

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Karaciğer transaminaz düzeylerinde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Malezi

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonu

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıda listelenen advers etkiler pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir; ancak görülme sıklıkları bilinmemektedir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

9Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anafilaksi, hipersensitivite reaksiyonu, anjiyonörotik (Quincke's) ödem

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Taşikardi

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Fulminan hepatit, hepatik nekroz, karaciğer yetmezliği, karaciğer enzimlerinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermalnekroliz (fatal sonuçlar dahil).

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklar

Bilinmiyor: Uygulama yeri reaksiyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Özellikle yaşlı hastalarda, genç çocuklarda, karaciğer hastalığı olanlarda, kronik alkolizm durumunda, kronik malnütrisyonu olan hastalarda ve enzim indüksiyonu yapan ilaç kullananhastalarda karaciğer hasarına neden olabilir. Bu durumlarda doz aşımı ölümcül olabilmektedir.

10

Yetişkinlerde tek doz 7,5 g veya daha fazla parasetamol alındığında ve çocuklarda tek dozda 140 mg/kg dozunda alındığında toksisite olasılığı vardır; koma ve ölüme gidebilen akut veyafulminant karaciğer yetmezliği, hepatoselüler yetersizlik, metabolik asidoz ve ensefalopati ilekarakterize komple ve geri-dönüşsüz hepatik nekroza neden olan hepatik sitoliz görülür. Dahası,aşırı dozun zararı siroz olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Karaciğerhücre hasarı ile birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olanparasetamol yarı ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar. ¹⁴C-aminopirinden sonra¹⁴CO2 atılımında azalma bildirilmiştir. Bu, plazma parasetamol konsantrasyonu veya yarı ömürveya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran parasetamol aşırı dozajı ilekaraciğer hücre hasarı arasında daha iyi ilişki kurar.

Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansi başka nedenlerden dolayıfulminant karaciğere yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sıkdeğildir. Nadiren, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğere toksisitesi ile birlikterenal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada kronik alkol alımınınakut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten,parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve nefrotoksik etkilerbildirilmiştir.

Semptom ve belirtiler:

Solgunluk, anoreksi, bulantı, kusma ve karın ağrısı parasetamol aşırı dozajının sık görülen erken semptomlarıdır (genelde ilk 24 saat içinde). Hepatik nekrozparasetamol aşırı dozajının dozla ilişkili komplikasyonudur. Hepatik enzimler (hepatiktransaminaz seviyesi (AST, ALT), laktat dehidrojenaz ve bilirubin ) yükselebilir ve protrombinsüresi 12 ila 48 saat içinde uzar, fakat klinik semptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 güngörülmeyebilir. Karaciğer hasarı klinik semptomları genellikle 2 gün içinde görülür ve 4-6 güniçinde maksimum seviyeye ulaşır.

Tedavi:

Hasta acilen hastaneye götürülmelidir. Tedaviye başlamadan önce plazma parasetamol tayini için, doz aşımından sonra mümkün olduğu en kısa süre içinde bir tüp kan alınmalıdır.Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedaviedilmelidir. Bunun için absorpsiyonu azaltmak (gastrik lavaj veya aktif kömür) takibenintravenöz N-Asetilsistein (mümkünse 10 saatten önce) veya oral metionin vermek gerekir.Eğer hasta kusuyorsa veya aktif kömür ile hali hazırda tedavi edilmişse metioninkullanılmamalıdır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate

11

kadar gecikebilir. Bu nedenle hepatotoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadar ölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metioninveya intravenöz N-Asetilsistein) kan parasetamol içeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığıaltında değerlendirilmelidir. Parasetamol aşırı dozajın takiben gelişebilecek fulminantkaraciğere yetmezliği tedavisi uzmanlık gerektirebilir.

Semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Hepatik testler tedavinin başlangıcında yapılmalı ve her 24 saatte bir tekrar edilmelidir. Bir çok vakada hepatik transaminaz seviyeleri 1-2 hafta içinde normale döner. Çok ciddi vakalardakaraciğer transplantı gerekebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer analjezikler ve antipiretikler ATC kodu: N02BE01

Parasetamolün analjezik ve antipiretik özelliklerinin mekanizması kesin olarak bilinmemekle birlikte, etkisini santral ve periferik yolla gösterdiği düşünülür.

XFEBRIL ağrı kesici etkisini uygulamayı takiben 5-10 dakika içinde gösterir. Doruk analjezik etkiye 1 saatte ulaşılır ve bu etki genellikle 4-6 saat sürer.

XFEBRIL verilmesini takiben 30 dakika içinde ateşi düşürür ve antipiretik etkisi en az 6 saat sürer.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:

1 gr parasetamol infüzyonunu takip eden parasetamol biyoyararlanımı, 2 gr propasetamol infüzyonunu (1 gr parasetamol içerir) takip eden biyoyararlanım ile benzerdir.

15 dakikalık 1 gr parasetamol intravenöz infüzyonu sonucunda gözlenen doruk plazma konsantrasyonu (Crnaks) yaklaşık 30 pg/ml'dir.

Dağılım:

12

Parasetamolün dağılım hacmi yaklaşık 1 L/kg'dır ve plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanmaz. 1 gr parasetamol infiizyonunu takiben, infuzyonun 20. dakikasından itibarenserebrospinal sıvıda anlamlı parasetamol konsantrasyonları (yaklaşık 1,5 pg/mL) gözlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Parasetamol, yetişkinlerde başlıca iki majör hepatik yolla karaciğerde metabolize olur: glukronik asit konjügasyonu ve sülfirik asit konjügasyonu. İkinci yol terapötik dozlarınüzerindeki dozlarda hızla satüre olur. Küçük bir fraksiyonu (%4'ten az) sitokrom P450tarafından reaktif bir ara ürün olan N-asetil benzokinon imine metabolize olur. Bu ara ürünnormal kullanım şartlarında, azalan glutatiyon tarafından hızla detoksifiye edilir, sistein vemerkaptürik asit ile konjüge olduktan sonra idrarla atılır. Ancak şiddetli zehirlenmelerde butoksik metabolitin miktarı artar.

Eliminasyon:

Parasetamol metabolitleri başlıca idrarla atılır. Uygulanan dozun %90'ı 24 saat içinde başlıca glukuronat (%60-80) ve sülfat (%20-30) konjugatları olarak atılır. %5'inden daha azıdeğişmeden elimine edilir.

Plazma eliminasyon yarı ömrü 2,7 saat ve toplam vücut klerensi 18 L/saat'tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan:

Parasetamol farmakokinetiği, tek uygulamayı ve 24 saat içinde tekrarlanan uygulamaları takiben, 2 gr'a kadar doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan vakalarda (kreatinin klerensi <10-30 mL/dak) parasetamolun eliminasyonu kısmen gecikir, eliminasyon yarı ömrü 2 - 5.3 saat olur. Ciddiböbrek yetmezliği olanlarda glukuronat ve sülfat konjugatlarının eliminasyonu sağlıklıkişilerden 3 kat daha yavaş olur. Bu nedenle ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatininklerensi <30 mL/dak) uygulamaların en az 6 saat arayla yapılması önerilir (Bkz: Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Parasetamol karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bir çalışmada, kronik stabil karaciğer yetmezliği olan altı deneğe 5 gün süreyle günde 4 grparasetamol verilmiştir. Her gün üçüncü ve dördüncü 1 gr dozun ortasında tayin edilen plazmaparasetamol konsantrasyonları, toksik seviyelerin oldukça altında olan, 4,5 pg/ml ile 26,7 pg/ml

13

arasında değişmektedir. Belirgin parasetamol birikimi gözlenmemiştir ve hastaların klinik durum veya laboratuvar değerlerinde değişiklik gözlenmemiştir. Ortalama eliminasyonyarılanma ömrü sağlıklı deneklerde bildirilenden belirgin derecede farklı değildir ve 3.4 saattir.Aynı çalışmada, kronik stabil karaciğere yetmezliği olan 20 ilave denek çift-periyotlu çaprazbir çalışmaya randomize edilmişler ve 13 gün boyunca günde 4 g doz almışlardır. Bir denektekaraciğer fonksiyon testlerinde (LFTs) yükselme olmuştur ancak bu episod düzeldikten sonra,birbirini izleyen iki uygulamada anormallik gözlenmemiştir. LFTs'deki bu yükselmenin ilaçlailgili olmadığı ve parasetamolün kronik stabil karaciğer yetmezliği olan hastalarda terapötikdozlarda kullanımının kontrendike olmadığı sonucuna varılmıştır.

Bazı klinik çalışmalar, alkolik siroz dahil kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda parasetamol metabolizasyonunun hafifçe bozulduğunu göstermiştir. Bu durum parasetamolplazma konsantrasyonlarındaki artış ve eliminasyon yarı ömründeki uzama ile gösterilmiştir.Bu raporlarda, parasetamolun plazma yarı ömründeki artış karaciğerin sentetik kapasitesindekiazalma ile ilişkilidir. Sonuç olarak parasetamol karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır ve CYP2E1 indüksiyonundan kaynaklanan özellikle alkolik siroz gibi aktifhastalık varlığında kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Parasetamolün 0-1 yaş arası bebeklerde ve çocuklarda gözlenen farmakokinetik parametreleri, yetişkinlerde gözlenenlere benzer olmakla birlikte plazma yarıömürleri yetişkinlerinkinden 1.5-2 saat daha kısadır. Yeni doğanların plazma yarı ömrü 0-1 yaşarası bebeklerinkinden yaklaşık 3.5 saat daha uzundur.

Yeni doğanlarda, 0-1 yaş arası bebeklerde ve 10 yaşa kadar çocuklarda yetişkinlere göre daha az glukuronat ve daha çok sülfat konjugan elimine ederler. Parasetamol ve metabolitlerinintoplam atılımı her yaşta aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez, fertilite yetersizliği

Parasetamolün rat ve farelerin diyetindeki etkisi 2 yıl süreyle 0, 600, 3000 ve 6000 ppm'de incelenmiştir. Parasetamol, erkek ratlarda olduğu gibi erkek ve dişi farelerde de non-

14

karsinojenik bulunmuştur. Dişi ratlarda mononüklear hücre lösemisinin görülme sıklığında artışa bağlı olarak karsinojenik aktivite şüphesi kaydedilmiştir.

Parasetamolün genotoksisite ve karsinojenisitesi üzerine literatürlerin karşılaştırmalı bir derlemesinde parasetamolün genotoksik etkilerinin sadece önerilen aralığın üzerindekidozlarda ortaya çıktığını ve güçlü karaciğer ve kemik iliği toksisitesi ile sonuçlandığınıgöstermiştir. Parasetamolün terapotik dozlarında genotoksisite eşik değerine ulaşılmamıştır.

Hayvan toksisitesi

Klinik öncesi veriler insanlarda Kısa Ürün Bilgisi'nin diğer bölümlerinde yer alan bilgilerin dışında bir zararı göstermez. XFEBRIL ile sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan lokal toleransçalışmaları, iyi tolere edildiğini göstermiştir.

Kobaylarda gecikmiş kontakt aşırı duyarlılığın olmadığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum metabisülfit Disodyum fosfat dihidrat% 10 HC1% 4 NaOHEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. (Bkz: Bölüm 4.5).

6.3. Raf ömrü

24 ay

Mikrobiyolojik açıdan, açma metodu mikrobiyal kontaminasyon riskini bertaraf etmediği sürece, ürün açıldıktan sonra derhal kullanılmalıdır. Eğer derhal kullanılmazsa, kullanmasırasındaki saklama sürelerinden ve şartlarından kullanıcı sorumludur.

15

%0,9 sodyum klorür ve %5 dekstroz çözeltileri ile seyreltilmesinden sonra en geç bir saat içerisinde kullanılmalıdır.

XFF.BR

I1.6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C altında oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

Buzdolabında saklamayınız, dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Saydam Tip II, renksiz, şeffaf cam flakonlar (100 ml kapasiteli); gri bromobütil tıpalı ve beyaz flip-off kapakla kapatılmıştır.

Ambalaj Boyu: 12 flakonluk kutularda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulamadan önce, görsel olarak üründe partikül madde ve renk değişikliği kontrolü yapılmadır. Tek seferde kullanılmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

Kullanım öncesi çözelti kontrol edilmelidir.

Uygulama steril apirojen setlerle intravenöz yoldan yapılır.

Yalnızca berrak, partikülsüz ve ambalaj bütünlüğü bozulmamış ürünler kullanılmalıdır.

Uygulama seti ürüne iliştirildikten sonra uygulamaya en kısa sürede başlanmalıdır.

Flakondaki artık havaya bağlı olarak meydana gelebilecek bir hava embolisini önlemek için, başka infüzyon sıvılarıyla seri bağlantı yapılmamalıdır.

Çözelti steril uygulama seti aracılığıyla aseptik teknik kullanılarak uygulanmalıdır. Sisteme hava girmemesi için uygulama setinden, kullanım öncesi sıvı geçirilmelidir.

16

Ek ilaçlar, aseptik koşullarda enjeksiyon ucundan bir iğne yardımı ile infüzyon öncesi ve sırasında katılabilir. Oluşan son ürünün izotonisitesi parenteral uygulama yapılmadan öncebelirlenmiş olmalıdır.

Hastaya uygulamadan önce eklenmiş ilacın çözeltiyle tümüyle karışmış olması gereklidir. Ek ilaç içeren çözeltiler, ilaç eklenmesinden hemen sonra kullanılmalıdır; daha sonra kullanılmaküzere saklanmamalıdır.

Çözeltiye ek ilaç katılması ya da yanlış uygulama tekniği, üründeki pirojen kontaminasyonuna bağlı ateş reaksiyonuna neden olabilir. Advers reaksiyon görülmesi durumunda infüzyonahemen son verilmelidir.

Kısmen kullanılmış çözeltiler saklanmamalıdır.

Kısmen kullanılmış flakonlar yeniden hastaya uygulanan sistemlere bağlanmamalıdır.

Açmak için:

1. Dış ambalajın sağlamlığını ve sızıntı olup olmadığını kontrol ediniz; ambalaj hasar gördüysekullanmayınız.

2. Flakon içindeki çözeltinin berraklığını ve içinde yabancı madde içermediğini kontrol ediniz.

Uygulama hazırlıkları:

1. Flakonu asınız.

2. Uygulama ucundaki koruyucu kapağı çıkarınız.

3. Uygulama setinin spaykını, uygulama ucuna sıkıca batırınız.

4. Çözeltinin hastaya uygulanması için setin kullanım talimatına uyulmalıdır.

Ek ilaç ekleme:

Dikkat:

Tüm parenteral çözeltilerde olduğu gibi, ürüne eklenecek tüm maddeler ürünle geçimli olmalıdır. Ürüne ekleme yapılacaksa, hastaya uygulamadan önce son karışımında geçimlikkontrol edilmelidir.

Uygulama öncesi ilaç ekleme

1. İlaç uygulama ucu dezenfekte edilir.

2. Eklenecek ilaç 19-22 gauge kalınlığındaki bir iğnesi olan enjektörle flakon içine eklenir.

3. Çözelti ve içine eklenen ilaç iyice karıştırılır.

Potasyum klorür gibi yoğun ilaçlarda flakonunuygulama çıkışına, yukarı pozisyondayken hafifçe vurularak karışması sağlanır.

Dikkat:

İçine ek ilaç uygulanmış flakonlar saklanmamalıdır.

17

Uygulama sırasında ilaç ekleme

1. Setin klempi kapatılır.

2. İlaç uygulama ucu dezenfekte edilir.

3. Eklenecek ilaç 19-22 gauge kalınlığındaki bir iğnesi olan enjektörle ilaç uygulama ucundanuygulanır.

4. Çözelti askısından çıkarılır ve ters çevrilir.

5. Bu pozisyondayken flakonun uygulama çıkısı ve enjeksiyon girişine hafifçe vurularak çözeltive ek ilacın karışması sağlanır.

6. Flakon eski konumuna getirilerek klemp açılır ve uygulamaya devam edilir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI) :

2017/270

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.04.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18