Bonedro 4mg/5ml İ.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BONEDRO 4mg/5ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 5 ml'lik konsantre çözelti 4 mg zoledronik asite eşdeğer 4,264 mg zoledronik asit monohidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat dihidrat.................27,35 mg

Mannitol (E 421).......................220 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon.

Berrak, hemen hemen renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojikkırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veyahiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serumkalsiyumu olarak tanımlanır (cCa)> 12 mg/dl [3 mmol/l]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

1 / 23

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

İskeletle ilişkili olayları önlemek üzere kemik metastazları olan hastaları tedavi etme kararında tedavi etkisinin 2 - 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide (albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu >12 mg/dl veya 3 mmol/l) erişkin ve yaşlı hastalarda 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

Uygulama şekli:

BONEDRO hastalara sadece intravenöz bisfosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 ml'de seyreltilmiş BONEDRO 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

BONEDRO, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek birkerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların BONEDRO uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Düşük BONEDRO dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış BONEDRO dozajlarıönerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda BONEDRO konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4,4 ml 3,5 miligramlık doz için

4,1 ml 3,3 miligramlık doz için

3,8 ml 3 miligramlık doz için

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0,9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısasürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

2 / 23

BONEDRO konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyonşeklinde ayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

BONEDRO uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda BONEDRO tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonradüşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4,5 mg/dL olan hastalar,klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi <400 mikromol/l ya da <4,5 mg/dlolan maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir(Bkz. Bölüm 4.4).

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalardazoledronik asit tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KL

kr

)ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinindüzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30ml/dak olaraksaptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara zoledronik asit verilmesi önerilmemektedir.Serum kreatinin düzeyi >265 mikromol/l veya >3 mg/dl olan hastalar, zoledronik asit ileyapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki zoledronik asitdozlarının kullanılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4.):

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)	Önerilen doz BONEDRO dozu
> 60	4 mg
50-60	3,5 mg*
40-49	3,3 mg*
30-39	3 mg*

3 / 23

• Dozlar; hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0,66 (mg.saat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika)olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAAdeğerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her zoledronik asit dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavidurdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekildetanımlanmıştır:

• Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (< 1,4 mg/dl), >0,5 mg/dl yükselme

• Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (> 1,4 mg/dl), >1 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda zoledronik asit tekrar kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Zoledronik asit tedavisine,tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Zoledronik asitin 1-17 yaş arası pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

BONEDRO;

• Zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Gebelik ve emzirme durumlarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

4 / 234.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar zoledronik asit uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

Zoledronik asit tedavisine başlandıktan sonra, albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkilimetabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya dahipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemişhiperkalsemili hastalarda genellikle hafif derece de olsa böbrek bozukluğu mevcutbulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

BONEDRO'nun etkin maddesi olan zoledronik asiti içeren, osteoporoz ve kemiğin paget hastalığının tedavisinde de kullanılan ilaçlar mevcuttur. BONEDRO ile tedavi görmekte olanbir hasta bu tür ilaçlarla veya diğer bifosfonat türevlerini içeren ilaçlarla eşzamanlı tedavigörmemelidir, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik asite karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar BONEDRO ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecekriskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun bir şekilde değerlendirilmelidir (Bkz.Bölüm 4.2).

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcutböbrek yetmezliği, çoğul zoledronik asit uygulamaları veya diğer bifosfonat uygulamaları,nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun

5 / 23

kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık zoledronik asit dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine dekötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz zoledronik asit kullanımından sonra hastalarda,böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi raporedilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilendozlarla kronik BONEDRO tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olarak yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her zoledronik asit dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olanhastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük zoledronik asit dozlarının kullanılması önerilir.Tedavi sırasında böbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda zoledronik asit tedavisikesilmelidir. Ancak, serum kreatinin düzeylerinin başlangıç değerinden en fazla %10 yüksekolması durumunda tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve zoledronik asit dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalardaböbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, BONEDRO kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 mikromol/l veya >4,5mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265 mikromol/l veya >3 mg/dl)olarak tanımlanmıştır. Ayrıca farmakokinetik çalışmalarda şiddetli böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan hastalar olaraktanımlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Osteonekroz

Çene osteonekrozu (ONJ)

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda zoledronik asit kullanan hastalarda yaygın olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

6 / 23

Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı riskfaktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliğitedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

• Bisfosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk), uygulamaşekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatın kümülatif dozu

• Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

• Eşzamanlı tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri (Bkz. Bölüm 4.5), boyun vebaş radyoterapisi, kortikosteroidler

• Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler(örn. diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

Tüm hastalar zoledronik asit tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyenağız yaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir.

Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasındakaçınılmalıdır. Bisfosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dişameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda,bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dairherhangi bir veri bulunmamaktadır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene vemümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisinegeçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Diğer anatomik bölgelerde osteonekrozDış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleri

7 / 23

steroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörlerini içermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dâhil olmak üzere kulak semptomları görülenbisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Ek olarak, zoledronik asit ile tedavi edilen yetişkin kanser hastalarında ağırlıklı olmak üzere, kalça ve femur da dâhil olmak üzere diğer bölgelerin osteonekrozu ile ilgili seyrek bildirimlerde olmuştur.

Kas iskelet ağrıları

Pazarlama sonrası deneyimde, zoledronik asit dahil bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve bazen güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8); ancakseyrek olarak raporlanmıştır. Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviyebaşladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastalarınçoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yenidentedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Atipik femur kırıkları

Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblikkırıklar, femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler yükseltinin üzerine kadarherhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da travmayokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylaröncesinde, sıklıkla stress kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısıyaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile tedavi edilen ve bir femurcisim kırığı gelişen hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterlidüzeyde iyileşmediği bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğu şüphe edilen hastalarda,bireysel fayda risk değerlendirmesi temelinde hasta değerlendirilene kadar, bisfosfonattedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

Zoledronik asit tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tamolmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Hipokalsemi

Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi ve

8 / 23

nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) bildirilmiştir. Hastaneye yatırılmayı gerektiren şiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda,hipokalsemi yaşamı tehdit edebilir. BONEDRO, hipokalsemiye yol açan diğer ilaçlarlabirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetlihipokalsemiye yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.5). BONEDRO başlanmadan önce serum kalsiyumdüzeyi ölçülmeli ve hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekilde kalsiyum ve Dvitamini ile takviye edilmelidir.

Bu tıbbi ürün her 5 ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

BONEDRO gibi bifosfonatlar aminoglikozidler, kalsitonin ve loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucundagerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önünealınarak dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4). Zoledronik asit plazma proteinlerinekayda değer düzeyde bağlanmaz ve

in vitro

koşullarda P450 enzimlerini inhibe etmez (Bkz.Bölüm 5.2) fakat resmi klinik etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.

Multipl miyelom hastalarında BONEDRO, talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış gözlenmiş olduğundan, zoledronik asit bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulanırken dikkatliolunması önerilmektedir.

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler:

Zoledronik asit, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakalarında artış gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığındadikkat gösterilmelidir.

9 / 23

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda zoledronik asit yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirginetkileşimler meydana gelmemiştir.

Multiple miyelomlu hastalarda zoledronik asit, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğiolan hastalara ilişkin herhangi bir kliniketkileşimçalışması

yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, BONEDRO tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemiuygulamaları gerekmektedir.BONEDRO gebeliksırasında

kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

BONEDRO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

10 / 23Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. BONEDRO emziren kadınlarda kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerinde potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesisonucu doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler,bir bisfosfonat sınıfı etkisi olan distosi görülmüş ve çalışmanın erken sonlandırılması ilesonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asitin insanlarda fertilite üzerindeki kesinetkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. BONEDRO kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Zoledronik asit uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı, titremeler ve eklemlerde şişliğin ardından ağrı içerensemptomlarla seyreden bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaçgün içerisinde düzelir (Bkz. Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları).

Onaylanmış endikasyonlarında zoledronik asit .ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, interstisyel akciğer hastalığı. Buadvers reaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

11 / 23Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfüzyon durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, disguzi, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder)

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit
Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon
Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

12 / 23

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrısı Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas spazmları
Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Çok seyrek: Dış kulak yolunda ve kalça ve femur da dâhil olmak üzere diğer anatomik bölgelerde osteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri Seyrek: Kazanılmış Fanconi Sendromu

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil) Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon,şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtikerSeyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipofosfatemi

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemiSeyrek: Hiperkalemi, hipernatremi

13 / 23

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renal fonksiyon bozukluğu:

Zoledronik asit renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için zoledronik asitkayıt çalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde,zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu adversolaylarının sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3,2), prostat kanseri(%3,1), meme kanseri (%4,3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3,2). Renal fonksiyondabozulma potansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renalbozukluk, çok sayıda zoledronik asit veya diğer bisfosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlınefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması veya hali hazırda önerilenden daha kısa bir infüzyonsüresinin kullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli zoledronik asit dozundan sonra renalbozukluk, renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Çene osteonekrozu:

Özellikle kanseri bulunan ve zoledronik asit da dâhil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Hastaların çoğuaynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroidler almaktaydı ve osteomiyelit dahil lokalenfeksiyon belirtileri vardı. Raporların büyük kısmı diş çekimi ya da diğer dental cerrahilergerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgidir.

Atriyal fibrilasyon:

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asitin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü birçalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalardasırasıyla %2,5 (3862 hastanın 96'sında) ve %1,9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespitedilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plaseboalanlarda, sırasıyla %1,3 (3862 hastanın 51'inde) ve % 0,6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Buçalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronikasit ile yapılanlar da dâhil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalardagözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonuninsidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

14 / 23

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı zoledronikasit infüzyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “dozsonrası” semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

Atipik femur kırıkları:

Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfanatların sınıf etkisi).

Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar

Hipokalsemi zoledronik asitin onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, zoledronik asit tedavisiylehipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylardahipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) arasındabir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asitin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asitin 48 mg'ına kadar doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrekyetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormalliklerigözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (Bkz. Bölüm4.2) dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarakkalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

15 / 235. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar, bisfosfonatlar ATC kodu: M05BA08

Zoledronik asit, bisfosfonatlar sınıfına dahildir ve temelde kemik üzerinde etki gösterir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür.

Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açıkdeğildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğinformasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizininhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorbsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümörözelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

•

İn vivo:

Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamıtümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyonik aktivite ve analjezik aktivite.

•

İn vitro:Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, iskeletle ilişkili olaylar açısından (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresinitamamlamıştır. En az bir iskeletle ilişkili olay yaşayan hastaların oranı (zoledronik asit ile%38'e karşı, plasebo ile %49, p=0,028), ilk iskeletle ilişkili olaya kadar geçen medyan süre(plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0,009) ve hasta başına düşeniskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (zoledronik asit 4 mg için 0,77, plasebo için1,47, P=0,005) zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır.Zoledronik asit grubunda placeboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay

16 / 23

analizlerinde %36 risk azalması göstermiştir (p=0,002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebogrubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemliseviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasında bir patolojik kırık yakınmasıortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonları olan hastalarda daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120hastanın plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkiliolayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha öncekimedyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda iskeletle ilişkiliolayların sayısını azaltmış ve bir iskeletle ilişkili olaya kadar olan medyan süreyi 2 ayuzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve26'sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg, iskelet ile ilişkili olayları olanhasta oranını (Zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0,039), ilk iskeletle ilişkiliolaya kadar geçen medyan süreyi (Zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün,p=0,009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı (Zoledronik asit 4 mgiçin 1,74, plasebo için 2,71, p=0,012) azalmıştır. Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asitgrubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri ile % 30,7 risk azalmasıgösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi,diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564Zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile yada 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış fazaalınmıştır. Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, zoledronik asit 4 mg'ın, iskelete bağlıolaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır.Çoklu olay analizleri ile zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16'lık anlamlı birrisk azalması (p=0,03) olduğu gösterilmiştir.

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve pamidronat 90 mg veplasebo) genel güvenlilik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

17 / 23

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle eldeedilen iskeletle ilişkili olayların oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemikmetastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plaseboalmışlardır. Hastalar eşit olarak zoledronik asit ve plasebo ile tedavi edilen gruplarabölünmüştür. Bir yıldaki iskeletle ilişkili olayların oranı 0,61 olmuş, bu durum zoledronik asitile tedavinin plaseboya kıyasla iskeletle ilişkili olaylarının oluşum oranını %39 düşürdüğünügöstermiştir (p=0,027). En az bir iskeletle ilişkili olaylar bulunan (hiperkalsemi hariç)hastaların oranı zoledronik asit ile tedavi edilen grupta %29,8 olurken, plasebo grubunda%49.6 olmuştur (p=0,003). Çalışmanın sonunda, zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilkiskeletle ilişkili olayların başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboyakıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0,007). Zoledronik asit, plaseboya kıyaslabir çoklu olay analizinde (risk oranı=0,59, p=0,019) iskeletle ilişkili olayların riskini %41oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasındadevam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya daartmıştır. Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibeetmiştir. Ayrıca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71,8'inin son gözlemde ECOGperformans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, plasebo hastalarında bu oran%63,1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asitin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.Zoledronik asitin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ilemaligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanınsonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik asit 4 mg ve 8mg'ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'danistatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumununnormalizasyonu zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7.günde olmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4

18 / 23

gündür. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavi grubunda %87-88'dir. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2,9 mmol/l'ye tekraryükselmesi) kadar geçen medyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündür. Sonuçlar, nükse kadar geçen süredeher iki zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunugöstermiştir. İki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenlilikprofili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0,1M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0,1M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiççözünmez.

Zoledronik asitin farmakokinetik parametrelerindeki hastalar arası değişkenlik, diğer bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tek ve çoklu dozda 5 ve 15 dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış,infüzyon periyodunun sonunda doruk seviyelere ulaşmış, ardından 4 saat sonra dorukdüzeyinin <%10'una ve 24 saat sonra da <%1'ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir.Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0,1'iniaşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Bir

in vitro19 / 23

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ±16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemikdokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır.Toplam vücut klerensi 5,04±2,5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450enzimini

in vitro

inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik olarak elimine edilir: t

ı/2aı/2pı/2y

146saatlik terminal eliminasyon yarı ömrü ile uzun eliminasyon evresi gözlenmiştir. Her 28günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asit farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu saptanmıştır. İnfüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanıetkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75±33'ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanserhastasında ortalama 84±29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dakika) olmuştur. Popülasyonanalizi, kreatinin klerensi 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta içinöngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak'lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın%72'si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak)ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda BONEDRO kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asitin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibeetmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3'ünden

20 / 23

azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38-84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam klerensiüzerinde herhangi bir etki yapmadığı gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0,6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0,02 mg/kg'a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0,001 mg/kg/günsubkutan ve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0,005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadaruygulama da iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlı doz çalışmalarında en sık gözlenen bulgu, neredeyse tüm dozlarda, büyüyen hayvanların uzun kemiklerinin metafizlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğinfarmakolojik antiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ olarak belirlenmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında 3 günlük aralıklarla 0,6 mg/kg'akadar olan dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğeryandan 2 ila 3 haftalık aralıklarla uygulanan 0,25 mg/kg'lık beş infüzyon köpeklerde iyi tolereedilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0,2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda

21 / 23

teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E 421)

Sodyum sitrat dihidrat Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Önceden %0,9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş, polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılmış çeşitli tipte infüzyontorbaları ve infüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, zoledronik asit ile birgeçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, BONEDRO konsantre çözeltisi % 0,9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

BONEDRO konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrıolarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

BONEDRO sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5 ml veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100 ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi(%0,9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. 100 ml serumfizyolojik veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen BONEDRO çözeltisi 2-8°C de 24 saatstabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilir. Hemen

22 / 23

kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartları bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltininoda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Seyreltilmesi, 2 ila 8°C de buzdolabındamuhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmamasıgerekir (Ayrıca Bkz. Bölüm 4.2).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BONEDRO, 1 adet 5 ml kapasiteli tip I renksiz cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

248/4

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ23 / 23