Tamovir 500 Mg I.v İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TAMOVİR 500 mg i.v. infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

I.V. infüzyon için liyofilize toz/kek.

Flakon içinde beyaz renkli liyofilize toz/kek'tir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TAMOVİR flakon, immün yetersizliği bulunan bireylerdeki yaşamı ve görmeyi tehdit eden sitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde ve tedavisinde ve organ nakli hastalarında CMVhastalığının önlenmesinde endikedir. TAMOVİR 12 yaş üzerinde adölesanlar ve erişkinlerdeendikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Normal renal fonksiyona sahip 12 yaş üzeri adölesan ve erişkinlerde CMV retiniti tedavisi için standart doz:

Başlangıç tedavisi: Normal renal fonksiyona sahip hastalarda 14 ile 21 gün süreyle her 12 saatte bir, 1 saatten fazla sürecek şekilde, 5 mg/kg i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.

İdame tedavisi: Haftada 7 gün, günde bir kez 5 mg/kg veya haftada 5 gün, günde bir kez 6 mg/kg, 1 saatten fazla sürecek şekilde, i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.

Normal renal fonksiyona sahip 12 yaş üzeri adölesan ve erişkin organ nakli hastalarında önleme tedavisi için standart doz:

1/23

Başlangıç tedavisi: Normal renal fonksiyona sahip hastalarda 7 ila 14 gün süreyle her 12 saatte bir, 1 saatten fazla sürecek şekilde, 5 mg/kg i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.

İdame tedavisi: Haftada 7 gün, günde bir kez 5 mg/kg veya haftada 5 gün, günde bir kez 6 mg/kg, 1 saatten fazla sürecek şekilde, i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.

Uygulama şekli:

TAMOVİR solüsyonunun hazırlanması:

1. Liyofilize TAMOVİR, flakon içine 10 mL enjeksiyonluk su enjekte edilerek enjeksiyon içinyeniden oluşturulmalıdır. Enjeksiyon için paraben (parahidroksibenzoat) içeren bakteriyostatik sukullanılmamalıdır. Çünkü parabenler TAMOVİR steril tozu ile uyumsuzdurlar ve çökeltioluşturabilirler.

2. Flakon ilacın çözülmesi için çalkalanmalıdır.

3. Yeniden oluşturulan solüsyon içinde partikül bulunup bulunmadığı, karışımı hazırlamadan önce,kontrol edilmelidir.

4. Flakon içindeki yeniden oluşturulmuş solüsyon oda sıcaklığında 12 saat dayanır vebuzdolabında saklanmamalıdır.

İnfüzyon solüsyonunun hazırlanması ve uygulanması:

Hastanın ağırlığına göre hesaplanan uygun doz TAMOVİR flakonundan çekilmeli (konsantrasyon 50 mg/mL) ve uygun bir infüzyon sıvısına ilave edilmelidir. Normal fizyolojik serum, sudaki

%

5dekstroz, Ringer veya laktatlı Ringer solüsyonu kimyasal ve fiziksel yönden TAMOVİR ile uyumlubulunmuştur. 10 mg/mL'den fazla infüzyon konsantrasyonları tavsiye edilmemektedir. TAMOVİRbaşka intravenöz ürünlerle karıştırılmamalıdır.

TAMOVİR bakteriyostatik olmayan steril suyla yeniden oluşturulduğundan infüzyon solüsyonu, bakteriyel kontaminasyon riskini azaltmak için, mümkün olduğu kadar çabuk ve oda sıcaklığında12 saat içinde kullanılmalıdır.

İnfüzyon solüsyonu buzdolabında saklanmalı ancak dondurulmamalıdır.

Dikkat - hızlı veya bolus i.v. enjeksiyonla uygulamayınız! TAMOVİR'in toksisitesi aşırı plazma düzeyleri nedeniyle artabilir.

2/23

Dikkat - i.m. veya s.c. uygulanmaz. Gansiklovir solüsyonlarının yüksek pH'ı (~11) nedeniyle i.m. ve s.c. enjeksiyonlar ciddi deri tahrişlerine yol açabilirler. Önerilen doz, sıklık ve infüzyon hızlarıaşılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Renal bozukluğu olan hastalarda, TAMOVİR dozu aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde ayarlanmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamaları:

KrKı	Başlangıç dozu	İdame dozu
>70 mL/dak	5.0 mg/kg 12 saatte bir	5,0 mg/kg/gün
50-69 mL/dak	2.5 mg/kg 12 saatte bir	2,5 mg/kg/gün
25-49 mL/dak	2.5 mg/kg/gün	1.25 mg/kg/gün
10-24 mL/dak	1.25 mg/kg/gün	0,625 mg/kg/gün
<10 mL/dak	1.25 mg/kg haftada 3 kere	0,625 mg/kg haftada 3 kere
	(hemodializ sonrası)	(hemodializ sonrası)

Kreatinin klerensi aşağıdaki formül yardımıyla serum kreatinini ile ilişkilendirilebilir: Erkeklerde =

(140-vasrvıl) x (vücut ağırlığı [kg])

(72) x (0.011 x serum kreatinini [mmol/L])

Kadınlarda = 0.85 x erkeklerdeki değer

3/23

Renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerildiği için serum kreatinini veya kreatinin-klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda TAMOVİR kullanımına ilişkin bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altı hastaların tedavisinde çok kısıtlı bir klinik deneyim vardır (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Halihazırda mevcut olan pediyatrik veriler Bölüm 5.1 ve 5.2'de verilmektedir ancak bir pozolojiönerisi yapılamamaktadır. Bu konuda mevcut tedavi kılavuzlarına danışılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda Gansiklovirin etkililiği ve güvenliliğine dair çalışma yapılmamıştır. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarında genellikle azalma olduğu için TAMOVİR yaşlı hastalara renaldurumları göz önünde bulundurularak verilmelidir (bkz. Bölüm5.2).

Diğer:

Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve trombositopenisi olan hastalar:

Gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, kemik iliği depresyonu ve aplastik anemi gözlemlenmiştir.

Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/^L'den, ya da trombosit sayımı 25 000/^L'den veya hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; 4.8.İstenmeyen Etkiler).

4.3 Kontrendikasyonlar

TAMOVİR aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin madde gansiklovire veya valgansiklovire veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcımaddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

• Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

4/23

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çapraz aşırı duyarlılık

Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yapısının benzerliğinden dolayı, bu ilaçlar arasında çapraz aşırı duyarlılık reaksiyonu görülebilir. Bu nedenle asiklovir veya pensiklovire (yada sırasıyla ön ilaçları valasiklovir veya famsiklovire) bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalaraTAMOVİR reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Mutajenisite, teratojenisite, karsinojenisite, fertilite ve doğum kontrolü

Gansiklovir tedavisinin başlatılmasından önce hastalara fetüs için potansiyel riskler konusunda bilgi verilmelidir. Hayvan çalışmalarında gansiklovirin mutajenik, teratojenik, aspermatojenik,karsinojenik olduğu ve fertiliteyi bozduğu tespit edilmiştir. Gansiklovirin spermatogenezde geçiciveya kalıcı inhibisyona neden olma ihtimali olduğu kabul edilir (bkz. Bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3).

Bu sebeplerle gansiklovir, insanlarda doğum kusurları ve kanserlere neden olma potansiyeline sahip potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilmelidir. Bu nedenle çocuk doğurmapotansiyeline sahip kadınlara tedavi sırasında ve sonrasında en az 30 gün boyunca etkili bir doğumkontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Erkeklere, kadın partnerlerinin gebelik riskitaşımadığı kesin olmadığı sürece tedavi sırasında ve sonrasında en az 90 gün bariyer yöntemiylekorunmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6, 4.8 ve 5.3).

Gansiklovir kullanımı özellikle pediyatrik popülasyonda uzun vadeli karsinojenisite ve üreme toksisitesi potansiyelinden dolayı aşırı dikkat gerektirir. Tedavinin faydaları her durumda dikkatledeğerlendirilmeli ve risklere açıkça ağır basmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyonda tedavi ve pozoloji için mevcut tedavi kılavuzlarına danışılmalıdır.

Miyelosupresyon

TAMOVİR önceden mevcut olan hematolojik sitopeni veya ilaçla ilişkili hematolojik sitopeni öyküsü olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Gansiklovir iletedavi edilen hastalarda şiddetli lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni ve kemikiliği yetmezliği gözlenmiştir. Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/mcL'den azsa veya trombositsayımı 25.000 hücre/mcL'den azsa veya hemoglobin 8 g/dL'den azsa tedavi başlatılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

5/23

Trombosit sayımları dahil tam kan sayımlarının tedavi sırasında izlenmesi önerilmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda artırılmış hematolojik takip gerekli olabilir. Uygulamanın ilk14 günü sırasında beyaz kan hücresi sayımının (tercihen diferansiyel test olarak) her ikinci gündeyürütülmesi önerilir; düşük başlangıç nötrofil düzeylerine (<1000 nötrofil/mcL) sahip hastalarda,diğer miyelotoksik maddelerle önceki tedavi sırasında lökopeni gelişmiş olanlarda ve böbrekbozukluğu olanlarda bu takip günlük olarak yürütülmelidir.

Şiddetli lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni görülen hastalar için tedavi esnasında kan hücresi sayımında önemli ölçüde düşüş gözlenirse, hematopoetik büyüme faktörleri ile tedavive/veya gansiklovir tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalar artmış toksisite riski taşır (özellikle hematolojik toksisite). Dozun azaltılması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Diğer ilaçlarla birlikte kullanım

İmipenem-silastatin ve gansiklovir kullanan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Gansiklovir, potansiyel faydalar potansiyel risklere ağır basmadığı sürece imipenem-silastatin ile eşzamanlıkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Miyelosupresif olduğu veya böbrek fonksiyonunu etkilediği bilinen ilaçlar olan gansiklovir ve didanosin ile tedavi edilen hastalar ilave toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir (bkz.Bölüm 4.5).

TAMOVİR, her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder, yani dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimlerProbenesid

6/23

Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovir için istatistiksel olarak azalmış renal klirensklirens ile sonuçlanmış ve klinik anlamlı düzeyde artmış maruziyete yol açmıştır. Bu tip biretki aynı zamanda intravenöz gansiklovir ve probenesidin eşzamanlı uygulanması sırasında daöngörülmektedir. Bu nedenle, probenesid ve TAMOVİR alan hastalar gansiklovir toksisitesiaçısından yakından izlenmelidir.

Didanosin

Didanosin plazma konsantrasyonlarının gansiklovir ile birlikte verildiğinde tutarlı olarak yükseldiği tespit edilmiştir. 5 ve 10 mg/kg/günlük intravenöz dozlarda didanosin EAA'sında %38 ile %67arasında değişen bir artış gözlenmiştir. Gansiklovir konsantrasyonları üzerinde klinik olarakanlamlı bir etki yoktur. Hastalar didanosin toksisitesi açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).

Diğer antiretroviraller

Sitokrom P450 izoenzimleri gansiklovir farmakokinetiğinde bir rol oynamaz. Sonuç olarak, proteaz inhibitörleri ve non-nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri ile farmakokinetik etkileşimleröngörülmemektedir.

Farmakodinamik etkileşimler

imipenem-silastatin

Gansiklovir ve imipenem-silastatini eşzamanlı olarak alan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Bu ilaçlar, potansiyel faydalar potansiyel risklere ağır basmadığı sürece eşzamanlı olarakkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Zidovudin

Hem zidovudin hem de gansiklovir nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptir. Bu ilaçların eşzamanlı uygulanması sırasında farmakodinamik bir etkileşim meydana gelebilir. Bazıhastalar eşzamanlı tedaviyi tam dozda tolere edemeyebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer potansiyel ilaç etkileşmeleri

Gansiklovir miyelosupresif veya böbrek bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında toksisite artabilir. Bu, anti-enfektif ajanlar (dapson, pentamidin, flusitozin,amfoterisin B, trimetoprim/sülfametoksazol), immunosupresanlar (ör. siklosporin, takrolimus,

7/23

mikofenolat mofetil), antineoplastik ajanların (ör. vinkristin, vinblastin, doksorubisin ve hidroksiüre) yanı sıra nükleozid (zidovudin, stavudin ve didanozin dahil) ve nükleotid analoglarını(tenofovir, adefovir dahil) içerir. Bu nedenle bu ilaçlar sadece potansiyel faydalar potansiyelrisklere ağır basıyorsa gansiklovir ile birlikte kullanım için dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme toksisitesi ve teratojenisite potansiyeli nedeniyle çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara tedavi sırasında ve ardından en az 30 gün boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmaları tavsiye edilmelidir. Erkek hastalara, kadın partnerin gebelik riski taşımadığı kesinolmadığı sürece, gansiklovir ile tedavi sırasında ve ardından en az 90 gün boyunca bariyer yöntemiile korunmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Gebelik dönemi

Gansiklovirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm5.3). ©İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bununla birlikte, gansiklovir insan plasentasındankolayca difüze olur. Hayvan çalışmalarında gansiklovir üreme toksisitesi ve teratojenisite ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3). Gansiklovir gerekli olmadıkça (kadının tedavisi içinklinik ihtiyaç fetüs için potansiyel teratojenik riske ağır basmadığı sürece) gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Gansiklovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak gansiklovirin anne sütüne geçme ve emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyonlara neden olma olasılığı göz ardı edilemez.

8/23

Hayvan verileri gansiklovirin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle gansiklovir ile tedavi sırasında emzirme bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/ Fertilite

CMV profilaksisi için 200 güne kadar valgansiklovir alan böbrek transplantlı hastalarla yapılan küçük bir klinik çalışmada, tedavinin sonlanmasından sonra valgansiklovir/gansiklovirin spermyoğunluğu ve motilitesinde azalma ile birlikte spermatogeneze etkisi olduğu görülmüştür. Bu etkigeri dönüşlü olup tahminen valgansiklovir kullanımının kesilmesinden 6 ay sonra ortalama spermyoğunluğu ve motilitesi, tedavi edilmemiş kontrollerde görülen seviyeler ile karşılaştırılabilirseviyeye gelmiştir.

Hayvan çalışmalarında gansiklovirin erkek ve dişi farelerde fertiliteyi bozduğu ve spermatogenezi engellediği, ayrıca farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde klinik olarak uygun dozlarda testiküleratrofiyi tetiklediği görülmüştür.

Klinik ve klinik dışı çalışmalara dayanarak, gansiklovirin geçici veya kalıcı olarak insan spermatogenezini engellemesinin olası olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve

5.3) .

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TAMOVİR araç ve makine kullanımı üzerine ciddi etkileri olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Valgansiklovir, gansiklovirin ön-ilacıdır ve valgansiklovir ile ilişkili advers etkilerin gansiklovir ile de meydana gelmesi beklenir. Oral gansiklovir artık mevcut değildir ancak kullanımı ile ilgilirapor edilen advers reaksiyonlar intravenöz gansiklovir kullanımında da beklenir. Bu nedenleadvers ilaç reaksiyonları tablosunda intravenöz veya oral gansiklovir ve/veya valgansikloviradvers reaksiyonları rapor edilmiştir.

Gansiklovir/ valgansiklovir ile tedavi edilen hastalarda en ciddi olan ve en yaygın görülen yan etkiler, nötropeni, anemi ve trombositopeniyi içeren hematolojik yan etkiler olmuştur (bkz. Bölüm

4.4) . Diğer yan etkiler aşağıdaki tabloda verilmektedir.

9/23

Advers reaksiyonlar tablosunda sunulan sıklıklar, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi gören HIV enfekte hastalardan oluşan birleştirilmiş bir popülasyondan (n=1.704)alınmıştır. Agranülositoz, granülositopeni ve anafilaktik reaksiyon için istisna yapılmıştır;bunların sıklıkları pazarlama sonrası deneyimden çıkarılmıştır. Advers reaksiyonlar MedDRAsistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri aşağıdaki standarda göretanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila< 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000).

Gansiklovir/valgansiklovirin genel güvenlilik profili, retina dekolmanının sadece sitomegalovirüs retiniti olan HIV hastalarında bildirilmiş olması haricinde, HIV ve transplant popülasyonlarıarasında uyumludur. Ancak belirli reaksiyonların sıklığında bazı farklılıklar bulunmaktadır.İntravenöz gansiklovir, oral valgansiklovir ile karşılaştırıldığında daha düşük ishal riski ileilişkilidir. Ateş, kandida enfeksiyonları, depresyon, şiddetli nötropeni (mutlak nötrofil sayısı<500/mcL) ve deri reaksiyonları, HlV'li hastalarda daha sık bildirilmektedir. Böbrek ve karaciğerfonksiyon bozukluğu ise organ nakli alıcılarında daha sık bildirilmektedir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

ADR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Oral kandidiyazis dahil kandida enfeksiyonları Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Sepsis Yaygın Grip İdrar yolu enfeksiyonu Selülit Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Nötropeni Çok yaygın Anemi Trombositopeni Yaygın Lökopeni Pansitopeni Kemik iliği yetmezliği Yaygın olmayan Aplastik anemi Seyrek Agranülositoz* Granülositopeni* Bağışıklık sistemi hastalıkları: Aşırı duyarlılık Yaygın Anafilaktik reaksiyon* Seyrek Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

10/23

İştah azalması	Çok yaygın
Kilo kaybı	Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar:
Depresyon	Yaygın
Konfüzyonel durum
Anksiyete
Ajitasyon	Yaygın olmayan
Psikotik bozukluk
Anormal düşünme
Halüsinasyonlar
Sinir sistemi hastalıkları:
Baş ağrısı	Çok yaygın
İnsomnia	Yaygın
Periferik nöropati
Sersemlik hali
Parestezi
Hipoastezi
Nöbet
Disguzi (tat bozukluğu)
Tremor	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları:
Görme bozukluğu	Yaygın
Retina yırtılması
Vitröz uçuşan cisimcikler
Göz ağrısı
Konjunktivit
Maküler ödem
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Kulak ağrısı	Yaygın
Sağırlık	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar:
Aritmiler	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar:
Hipotansiyon	Yaygın
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar:
Öksürük	Çok yaygın
Dispne
Gastrointestinal hastalıklar:
İshal	Çok yaygın
Bulantı
Kusma
Karın ağrısı
Dispepsi	Yaygın
Flatulans
Üst karın ağrısı
Kabızlık
Ağız ülserasyonu
Disfaji

11/23

Karında şişlik
Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar:
Kan alkalin fosfataz artışı	Yaygın
Anormal karaciğer fonksiyonu
Aspartat aminotransferaz artışı
Alanin aminotransferaz artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Dermatit	Çok yaygın
Gece terlemeleri	Yaygın
Kaşıntı
Döküntü
Alopesi
Deri kuruluğu	Yaygın olmayan
Ürtiker
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları:
Sırt ağrısı	Yaygın
Miyalji
Artralji
Kas spazmları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Böbrek fonksiyon bozukluğu	Yaygın
Renal kreatinin klirensinde azalma
Kan kreatinin artışı
Böbrek yetmezliği	Yaygın olmayan
Hematüri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Erkek infertilitesi	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Ateş	Çok yaygın
Yorgunluk
Enjeksiyon yerinde reaksiyon	Yaygın
Ağrı
Üşüme
Malazi
Asteni
Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan

*Bu advers reaksiyonların sıklıkları pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiş olup, tüm diğer sıklık kategorileri klinik çalışmalara kaydedilen sıklığı temel almaktadır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Nötropeni

12/23

Nötropeni riski, tedavi öncesindeki nötrofil sayısından öngörülmemektedir. Nötropeni genellikle tedaviye başlandıktan sonraki ilk veya ikinci hafta sırasında ve < 200 mg/kg kümülatif dozuuygulandıktan sonra ortaya çıkar. Hücre sayımı genellikle ilaç kesildikten ya da dozu azaltıldıktansonraki 2 ila 5 gün içinde normale döner (bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli nötropeni

Şiddetli nötropeni, valgansiklovir veya oral gansiklovir alan organ transplant hastaları ile karşılaştırıldığında valgansiklovir, oral veya intravenöz gansiklovir (n=1.704) ile idame tedavisialan HIV hastalarında (%14) daha sık bildirilmiştir. Transplant sonrası 100. güne kadarvalgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda şiddetli nötropeni insidansı sırasıyla %5 ve%3 olurken transplant sonrası 200. güne kadar valgansiklovir alan hastalarda şiddetli nötropeniinsidansı %10 olmuştur.

Trombositopeni

Bazal trombosit sayıları düşük olan (< 100.000 /mcL) hastalar trombositopeni geliştirme açısından daha yüksek risk altındadır. İmmünosupresif ilaçlar ile tedavi nedeniyle iyatrojenikimmünosupresyonu olan hastalar, AIDS'li hastalar ile karşılaştırıldığında trombositopenigeliştirme açısından daha büyük bir riske sahiptir (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli trombositopeni,yaşamı tehdit edici olma potansiyeline sahip kanama ile ilişkili olabilir.

Konvülsiyonlar

İmipenem-silastatin ve gansiklovir alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Retina dekolmanı

Bu advers reaksiyon sadece CMV retiniti için gansiklovir ile tedavi edilen HIV hastalarıyla yürütülen çalışmalarda bildirilmiştir.

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar

Gansiklovir kullanan hastalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları yaygın olarak görülmektedir. Lokal doku irritasyonu riskini azaltmak için TAMOVİR Bölüm 4.2'de önerildiği gibi uygulanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

12 yaşın altındaki çocuklarda gansiklovir ile resmi güvenlilik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir fakat gansiklovirin bir ön ilacı olan valgansiklovir ile sahip olunan deneyime dayanılarak, aktif

13/23

ilacın genel güvenlilik profili pediyatrik ve erişkin hastalarda benzerdir. Diğer yandan, pediyatrik popülasyon için karakteristik olabilen ateş ve karın ağrısı gibi belirli advers reaksiyonlarınoranları, erişkin hastalara kıyasla pediyatrik hastalarda daha yaygın sıklıkla görülebilir. Nötropenipediyatrik hastalarda daha sık görülür. Ancak pediyatrik popülasyonda nötropeni ile enfeksiyözadvers reaksiyonlar arasında bir korelasyon bulunmamaktadır.

Valgansiklovir ya da gansiklovir ile tedavi edilen HIV/AIDS'li veya semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yenidoğanlarda veya bebeklerde sadece sınırlı veri mevcuttur ancakgüvenlilik profilinin, valgansiklovir/gansiklovirin bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olduğuizlenimi mevcuttur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim sırasında, i.v. gansiklovir ile bazıları ölümcül sonuca sahip doz aşımı raporları alınmıştır. Raporların çoğu ya hiçbir advers olay ile ilişkili değildirya da aşağıda listeli advers reaksiyonlardan birini ya da daha fazlasını içermiştir:

- Hematolojik toksisite: pansitopeni, medüller aplazi, lökopeni, nötropeni, granülositopeni dahilmiyelosupresyon

- Karaciğer toksisitesi: hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu

- Böbrek toksisitesi: önceden mevcut olan böbrek bozukluğu, akut böbrek yetmezliği, artmışkreatinin görülen bir hastada hematüride kötüleşme

- Gastrointestinal toksisite: karın ağrısı, diyare, kusma

- Nörotoksisite: jeneralize titreme, konvülziyon

Yönetim

14/23

Gansiklovir hemodiyaliz ile uzaklaştırılır, bu nedenle hemodiyaliz aşırı gansiklovir dozu alan hastalarda ilaç maruziyetini azaltmada faydalı olabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ilave bilgiler

Böbrek fonksiyon bozukluğu: Aşırı gansiklovir dozunun böbrek bozukluğu olan hastalarda artmış böbrek toksisitesi ile sonuçlanması beklenir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Spesifik bilgiler mevcut değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Infeksiyona karşı kullanılan ilaçlar/ Antivirallaer/ Nükleozit ve nükleotit inhibitörleri,

ATC kodu: J05AB06

Etki mekanizması

Gansiklovir,

in vitroin vivo

koşullarda herpes virüslerinin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozinin sentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleri, insan sitomegalovirüsü(HCMV), herpes-simplex virüsü-1 ve -2 (HSV-1 ve HSV-2), insan herpes virüsü 6, -7 ve -8(HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), varicella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit Bvirüsünü kapsar. Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu olan hastalarda, klinik çalışmalar etkinlilikdeğerlendirmesi için sınırlı kalmıştır.

CMV ile enfekte olmuş hücrelerde gansiklovir başlangıçta bir viral protein kinaz olan UL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile olur. Daha sonra birçok hücresel kinaz aracılığıylagansiklovir trifosfat oluşturmak üzere başka fosforilasyonlar meydana gelir ve gansiklovir trifosfathücre içinde yavaşça metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV veHCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir'in uzaklaştırılmasından sonra bu olaylarınoluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması nedeniyle,gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır. Gansiklovir'invirüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin şu yolla inhibisyonundan kaynaklanmaktadır: a)deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ile bütünleştirilmesinin yarışmalıinhibisyonu ve b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ile bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasınınsonlanmasına ya da son derece kısıtlanmasına neden olması.

15/23

Antiviral aktivite

Gansiklovirin CMV'ye karşı IC50'si olarak ölçülen in vitro antiviral aktivite, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 mcM (3,57 mcg/mL) aralığındadır.

Klinik etkililik ve güvenlilikViral direnç

Viral direnç olasılığı, tekrarlayan zayıf klinik yanıt görülen veya tedavi sırasında sürekli viral atılım yaşayan hastalarda dikkate alınmalıdır.

Gansiklovire viral direnç, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geni (UL97) ve/veya viral polimeraz genindeki (UL54) mutasyonların seleksiyonundan kaynaklanabilir. UL97geninde mutasyon içeren virüsler sadece gansiklovire dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlarasahip virüsler gansiklovire dirençli olmakla birlikte aynı zamanda viral polimerazı hedef alan diğerantivirallere çapraz direnç gösterebilirler.

Pediyatrik popülasyon

Prospektif bir çalışmada, HIV veya CMV enfeksiyonlu, immün sistemi önemli ölçüde baskılanmış 36 pediyatrik hasta (6 aylık - 16 yaş) 2 gün boyunca günde 5 mg/kg'lık bir dozda intravenözgansikloviri takiben medyan 32 hafta boyunca oral gansiklovir almıştır. Gansiklovir yetişkinlerdegörülene benzer bir toksisite profili ile etkili olmuştur. Gansiklovir kültür veya polimeraz zincirreaksiyonu ile CMV tespitinde bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Çalışma sırasında gözlenen tekşiddetli advers ilaç reaksiyonu nötropenidir ve çocuklardan hiçbirinde tedavinin kesilmesigerekmemiş olsa da 4'ünde mutlak nötrofil sayımlarını >400 hücre/mm3'de muhafaza etmek üzeregranülosit koloni-stimüle edici faktör (G-CSF) tedavisi gerekmiştir.

Retrospektif bir çalışmada, 122 pediyatrik karaciğer nakli alıcısı (16 günlük - 18 yaş, medyan yaş 2,5) en az 14 gün günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir almayı takiben preemptif CMVPCR takibinden geçmiştir. Kırk üç hastanın CMV için yüksek risk taşır ve 79'unun rutin risktaşıdığı kabul edilmiştir. Asemptomatik CMV enfeksiyonu PCR ile gönüllülerin %34,4'ünde tespitedilmiş olup, rutin riskli alıcılara kıyasla yüksek risklilerde daha olasıdır (%21,8'e karşı %58, 1, p =0,0001). 12 gönüllüde (%9,8) CMV hastalığı gelişmiştir (4 rutin riskliye karşı 8 yüksek riskli, p =0,03). 3 gönüllüde CMV'nin tespit edilmesinden sonra 6 ay içinde akut red gelişmekle birlikte 13gönüllüde CMV, reddi takip etmiştir. CMV'ye bağlı ölüm görülmemiştir. Gönüllülerin toplamda%38,5'i ilk ameliyat sonrası profilaksi dışında antiviral ilaçlar kullanmamıştır.

16/23

Retrospektif bir analizde, gansiklovirin etkililiği ve güvenliliği 92 pediyatrik böbrek ve/veya karaciğer nakli hastasında (7 aylık - 18 yaş, medyan yaş 9) valgansiklovir ile karşılaştırılmıştır.Tüm çocuklar nakli takiben 2 hafta boyunca günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir almıştır.2004'ten önce tedavi edilen çocuklar, o zamanda günde üç kez 1 g/doza kadar oral gansiklovir 30mg/kg/doz alırken (n=41), 2004'ten sonra tedavi edilen çocuklar günde bir kez 900 mg'a kadarvalgansiklovir almıştır (n = 51). CMV'nin genel insidansı %16'dır (15/92 hasta). CMVenfeksiyonunun başlangıcına kadar geçen süre her iki grupta da benzerdir.

Randomize, kontrollü bir çalışmada, merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumlu semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 100 neonatal hasta (<1 aylık) 6 hafta boyunca her 12 saatte bir 6 mg/kgintravenöz gansiklovir almış ya da tedavi görmemiştir. Kaydedilen 100 hastadan 42'si tüm çalışmakriterlerini karşılamış olup, hem başlangıç hem de 6. ay takip odiometri değerlendirmelerinesahiptir. Bunlardan 25'i gansiklovir alırken, 17'si tedavi görmemiştir. Yirmi beş gansikloviralıcısından 21'inde başlangıçtan 6. aya işitme iyileşirken veya normal işitme korunurken, bu sayıkontrol hastalarında 10/17'dir (sırasıyla %84 ve %59, p=0,06). 7 kontrol hastasına kıyaslagansiklovir alıcılarından hiçbirinde başlangıçtan 6. aya işitmede kötüleşme görülmemiştir (p<0,01). Başlangıçtan sonra birinci yıl itibariyle, 5/24 gansiklovir alıcısı ve 13/19 kontrol hastasındaişitme kötüleşmiştir (p < 0,01). Çalışmanın seyri sırasında 29/46 gansiklovir ile tedavi edilenhastada nötropeni görülürken, bu rakam kontrol hastalarında 9/43'dür (p < 0,1). Çalışma sırasındagansiklovir grubunda 3 ve kontrol grubunda 6 olmak üzere toplam 9 ölüm meydana gelmiştir.Hiçbir ölüm çalışma ilacı ile ilişkilendirilmemiştir.

Faz III, randomize, kontrollü bir çalışmada MSS tutulumlu şiddetli semptomatik konjenital CMV'li 100 neonatal hasta (3-33 günlük, medyan yaş 12 gün) ya 6 hafta boyunca günde iki kez 6 mg/kggansiklovir (n=48) almış ya da antiviral tedavi görmemiştir (n= 52). Antiviral tedavi almayanlarakıyasla gansiklovir alan bebeklerde nöro-gelişimsel sonuçlar 6 ve 12. ayda iyileşmiştir. Gansikloviralıcıları daha az gecikme ve daha normal nörolojik sonuçlara sahipse de çoğu halen 6 haftalık, 6aylık ve 12 aylık yaşta normal kabul edilebilecek gelişiminden geri kalmıştır. Bu çalışmadagüvenlilik değerlendirilmemiştir.

Retrospektif bir çalışmada antiviral tedavinin konjenital CMV enfeksiyonlu bebeklerde (4-34 aylık, ortalama yaş 10, 3±7, 8 ay, medyan yaş 8 ay) geç başlangıçlı işitme kaybı üzerindeki etkisi

17/23

araştırılmıştır. Çalışma geç başlangıçlı işitme kaybı gelişen doğumda normal işitmeye sahip 21 bebeği içermiştir. Antiviral tedavi aşağıdakilerden oluşmuştur:

- 6 hafta boyunca günlük 5 mg/kg intravenöz gansikloviri takiben 6 hafta boyunca günde iki kezardından 1 yaşa kadar günde bir 17 mg/kg valgansiklovir veya

- 12 hafta boyunca günde iki kez ardından 9 ay boyunca günde bir 17 mg/kg oral valgansiklovir.

Çocuklardan hiçbiri için koklear implant gerekmemiş ve başlangıçta işitme kaybından etkilenen kulakların %83'ünde işitme kaybı iyileşmiştir. Nötropeni bildirilen tek yan etki olup, hiçbir hastadatedavi bırakmayı gerektirmemiştir.

18/23

5.2 Farmakokiııetik özelliklerGenel özellikler:

Gansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV ve CMV-seropozitif hastalar, AIDS'li ve CMV retinitli hastalar ve solid organ nakli hastalarında değerlendirilmiştir.

Emilim

TAMOVİR intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığı ve direkt olarak sistemik dolaşıma katıldığı için geçerli değildir.

Dağılım

İntravenöz olarak uygulanan gansiklovirin dağılım hacmi vücut ağırlığı ile korelasyon gösterir. Kararlı durum dağılım hacmi 0,54-0,87 L/kg aralığındadır. Plazma proteinine bağlanma 0,5 ve 51mcg/mL'lik gansiklovir konsantrasyonlarında %1 -%2'dir. Gansiklovir serebrospinal sıvıya girer veburada gözlenen konsantrasyonlar plazma konsantrasyonlarının %24-%67'sine erişir.

Biyotransformasyon

Gansiklovir önemli bir boyutta metabolize edilmez.

Eliminasyon

Gansiklovir baskın olarak glomerüler filtrasyon yoluyla ve değişmemiş gansiklovirin aktif tübüler sekresyonu ile böbrekten elimine edilir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda intravenözyolla uygulanan gansiklovir dozunun %90'ından fazlası 24 saat içinde idrarda değişmeden gerikazanılır. Ortalama sistemik klirens 2,64±0,38 mL/dakika/kg (N = 15) ile 4,52 ± 2,79 mL/dakika/kg(N = 6) arasında değişirken, böbrek klirensi 2,57 ± 0,69 mL/dakika/kg (N = 15) ile 3,48 ± 0,68mL/dakika/kg (N=20) arasında değişir ki bu uygulanan gansiklovirin %90-%101'ine tekabül eder.Böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan gönüllülerde yarılanma ömürleri 2,73±1,29 (N = 6) ile 3,98± 1,78 (N = 8) arasında değişmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

İntravenöz gansiklovir 1,6-5,0 mg/kg aralığında doğrusal bir farmakokinetik sergiler.

19/23

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Gansiklovirin toplam vücut klirensi kreatinin klirensi ile doğrusal korelasyona sahiptir. Hafif, orta şiddette ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda 2,1, 1 ve 0,3 mL/dakika/kg'lık ortalamasistemik klirensler gözlenmiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalar artmış eliminasyon yarılanmaömrüne sahiptir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü 10 katartmıştır (böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gerekli doz modifikasyonları için bkz.Bölüm 4.2).

Hemodiyalize Giren Böbrek Bozukluğu Olan Hastalar

Hemodiyaliz, 4 saatlik hemodiyaliz seansı sırasında intravenöz uygulama sonrası plazma gansiklovir konsantrasyonlarını yaklaşık %50 azaltır.

Aralıklı hemodiyaliz sırasında gansiklovir klirensi için tahminler 42-92 mL/dakika arasında değişerek, 3,3-4,5 saatlik intra-diyalitik yarılanma ömrü ile sonuçlanmıştır. Tek bir diyaliz seansısırasında uzaklaştırılan gansiklovir fraksiyonu %50 ile %63 arasında değişmiştir. Kesintisiz diyaliziçin gansiklovir klirensi tahminleri daha düşük olmakla birlikte (4,0-29,6 mL/dakika), bir dozaralığında daha fazla gansiklovirin uzaklaştırılması ile sonuçlanmıştır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda Gansiklovirin güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır. Gansiklovir, böbreklerden atıldığından, karaciğer fonksiyon bozukluğu gansiklovirinfarmakokinetiğini etkilemeyecek olup, spesifik doz önerisi yapılmamaktadır (bkz. NötropeniBölüm 4.2).

Pediyatrik Popülasyon

3 aylık ile 16 yaş arası pediyatrik karaciğer (n=18) ve böbrek (n=25) transplantı hastaları üzerinde yürütülmüş olan iki çalışmada i.v. gansiklovirin (200 mg/m2 dozunda) farmakokinetiği araştırılmışve bir popülasyon farmakokinetiği modeli kullanılarak değerlendirilmiştir. . Kreatinin klirensinin(KrKl) gansiklovir klirensi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir değişken olduğu, hastanınboyunun ise gansiklovir klirensi, kararlı durum hacmi ve periferik dağılım hacmi açısındanistatistiksel olarak anlamlı bir değişken olduğu tespit edilmiştir. KrKl ve boy modele dahiledilirken, farklı yaş grupları arasında gansiklovir FK'si açısından söz konusu olan belirgin

20/23

farklılıklar hesaba katılmıştır ve bu popülasyonlarda yaş, cinsiyet veya organ transplantı tipleri anlamlı eşdeğişkenler olmamıştır. Tablo 1'de yaş grubuna göre hesaplanan farmakokinetikparametreler verilmektedir.

Tablo 1: Böbrek ve karaciğer solid organ transplantı hastalarında vücut yüzey alanına göre uygulanan (200mg/m2) i.v. gansiklovir sonrası medyan değerler (minimum-maksimum) şeklindeifade edilen farmakokinetik parametreler.

	< 6 yaş	6 ila <12 yaş	>12 ila <16 yaş
	n=17	n=9	n=17
Kl (L/sa)	4,23 (2,11 - 7,92)	4,03 (1,88 - 7,8)	7,53 (2,89 - 16,8)
Vmerkezi (L)	1,83 (0,45 - 5,05)	6,48 (3,34 - 9,95)	12,1 (3,6 - 18,4)
Vperiferik (L)	5,81 (2,9 - 11,5)	16,4 (11,3 - 20,1)	27 (10,6 - 39,3)
Vss (L) EAA0-24sa(pg.sa/mL)Cmaks (pg/ml)	8,06 (3,35 - 16,6) 24,3 (14,1 - 38,9)12,1 (9,17 - 15)	22,1 (14,6 - 30,1) 40,4 (17,7 - 48,6)13,3 (4,73 - 15)	37,9 (16,5 - 57,2) 37,6 (19,2 - 80,2)12,4 (4,57 - 30,8)

Ek olarak, yetişkinler için onaylanan dozaj rejimine göre (1 saatlik bir sürede uygulanan 5 mg/kg

i.v. infüzyon) verilen intravenöz gansiklovirin farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonuna sahip olan 9 aylık ile 12 yaş arası bebek ve çocuklardan oluşan küçük bir grupta (n=10, ortalama 3,1 yaş)araştırılmıştır. Ortalama EAA0-ro ile 1. günde (n=10) ve EAA0-12 ile 14. günde (n=7) ölçülenmaruziyetlerin sırasıyla 19,4 ± 7,1 ve 24,1 ± 14,6 pg.sa/mL olduğu tespit edilmiştir, karşılık gelenCmaks değerleri ise 7,59 ± 3,21 pg/mL (1. Gün) ve 8,31 ± 4,9 pg/mL (14. Gün) olmuştur. Buçalışmada kullanılan vücut ağırlığına dayalı doz uygulaması ile daha genç pediyatrik hastalardadaha düşük maruziyet yönünde bir eğilim gözlenmiştir. 5 yaşına kadar olan pediyatrik hastalarda, 1.Günde EAA0-ro (n=7) ve 14. Günde EAA0-12sa (n=4) için elde edilen ortalama değerler 17,7 ± 5,5ve 17,1 ± 7,5 pg.sa/mL olmuştur.

Valgansiklovirin pediyatrik dozaj algoritmasından türetilen ve vücut yüzey alanına ve böbrek fonksiyonuna dayanan i.v. gansiklovir rejimi (3x VYA x KrKl), doğumdan 16 yaşına kadar benzergansiklovir maruziyetleri ortaya çıkarmaktadır (bkz. Tablo 2).

21/23

Tablo 2: 3xVYAxKrKl dozunda (mg) 1 saatlik infüzyonla verilen gansiklovirle tedavi uygulanan pediyatrik hastalar için simüle edilmiş* Gansiklovir EAA0-24sa (pg • sa/mL) değeri.

	<4 aylık	> 4 aylık ila < 2 yaş	> 2 ila < 6 yaş	>6 ila <12 yaş	> 12 ila < 16 yaş	Tüm Hastalar
Simüle edilen hasta sayısı	781	384	86	96	126	1473
Medyan	55,6	56,9	54,4	51,3	51,4	55,4
Ortalama	57,1	58,0	55,1	52,6	51,8	56,4
Min	24,9	24,3	16,5	23,9	22,6	16,5
Maks	124,1	133,0	105,7	115,2	94,1	133,0
Hastalar EAA 40-60 pg• sa/mL	398 (%51)	398 (%51)	44 (%51)	41 (%43)	63 (%50)	741 (%50)
Hastalar EAA > 60 pg •sa/mL	294 (%38)	151 (%39)	29 (%34)	32 (%33)	35 (%28)	541 (%37)
EAA = plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan; VYA = vücut yüzey alanı; KrKl = kreatinin klirensi; maks = maksimum; min = minimum. * Simülasyonlar, valide edilmiş bir pediyatrik popülasyon FK modeli ve klinik çalışmalarda valgansiklovir veya gansiklovir tedavisi görmüş olan pediyatrik hastalardan elde edilmişdemografik veriler (n=1473 veri kaydı) kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Yaşlılar

65 yaş üzerindeki yetişkinlerde hiçbir çalışma yürütülmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 K.liııik öncesi güvenlilik verileri

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar, gansiklovir ile yapılan pozitif fare karsinojenite çalışması ile tutarlıdır. Gansiklovirpotansiyel bir karsinojendir.

22/23

Gansiklovir hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluklara ve teratojenisiteye sebep olmaktadır. Terapötik düzeylerin altında sistemik gansiklovire maruz kalındığında aspermatojenezin geliştiğihayvan çalışmalarına dayanarak, gansiklovirin insan spermatogenezinin inhibisyonuna sebepolabileceği düşünülmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit Hidroklorik Asit

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yokluğunda bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da bahsedilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. Gansiklovir ile geçimli olmadıklarından ve çökelmeye nedenolacaklarından paraben (para-hidroksibenozatlar) içeren bakteriyostatik enjeksiyonluk sukullanmayınız.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Seyreltilmiş flakon 12 saat içinde kullanılmalıdır.

İçinde gansiklovir bulunan infüzyon solüsyonu buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır. Dondurulmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al kapüşonlu şeffaf PP flip-off kapak ile sabitleştirilmiş bromobütil gri liyofilize (çift yarık) tıpalı 10 ml'lik şeffaf tip I cam flakon, 1 adet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TAMOVİR insanlar için potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edildiği için kullanma sırasında dikkat edilmelidir, (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). TAMOVİRflakonlarında bulunan tozla doğrudan teması ve solumayı ve rekonstitüe solüsyonun deri veya

23/23

mukoza zarlarıyla teması engellenmelidir. TAMOVİR solüsyonları baziktir (pH yaklaşık 11). TAMOVİR ile temas oluşursa sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Göze temas etmesi halinde sadecesuyla iyice yıkanmalıdır.

Sulandırılmış konsantrenin hazırlanması

Liyofilize TAMOVİR'i sulandırmak üzere aseptik teknik kullanılmalıdır.

1. Geçme başlık kauçuk tıpanın merkezi kısmını açığa çıkarmak üzere çıkarılır. Bir enjektöre 10 mL

enjeksiyonluk su çekilir, ardından yavaşça iğneyi flakon duvarına doğru tutarak kauçuk tıpanın merkezinden enjekteedilir.

TAMOVİRilegeçimsiz olduklarındanparaben

(para-hidroksibenzoatlar) içeren bakteriyostatik enjeksiyonluk su kullanılmamalıdır.

2. Flakon ürünün tamamen ıslandığından emin olmak üzere nazikçe döndürülmelidir.

3. Flakon berrak bir sulandırılmış çözelti elde etmek üzere birkaç dakika nazikçe çevrilmeli/döndürülmelidir.

4. Sulandırılan çözelti, geçimli çözücü ile seyreltme öncesi ürünün çözeltide olduğundan ve esasolarak görünür partikül içermediğinden emin olmak üzere dikkatlice kontrol edilmelidir.Sulandırılmış TAMOVİR çözeltileri renksiz ila açık sarı arasında değişiklik gösterir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/43

9. İLK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24/23