Curatinox 100mg/20ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CURATİNOX 100 mg/20 ml I.V. infüzyonluk konsantre çözelti

Steril

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Okzaliplatin 100 mg

Yardımcı maddeler:

Her bir flakon 900,0 mg laktoz monohidrat (inek sütü veya buzağı peynir mayası kaynaklı) içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Intravenöz infüzyon için konsantre çözeltisi Berrak, renksiz ila açık sarı çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CURATİNOX, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

- Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserinin adjuvantedavisi.

- Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.

CURATİNOX'un daha önce adjuvant kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinlekombine kullanılması endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.

CURATİNOX, 0.2 mg/ml- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklindeuygulanır; 0.70 mg/ml, 85 mg/m² CURATİNOX dozunun klinik uygulaması için en yüksekkonsantrasyondur.

CURATİNOX, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5- fluorourasil (5-FU)tedavi programları kullanılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Adjuvan tedavide önerilen CURATİNOX dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m2'dir.

1

Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/m¹ ve üç haftada birintravenöz 100 - 130 mg/m2 olarak uygulanabilir.

Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.)

Uygulama şekli:

CURATİNOX ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.

CURATİNOX uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

CURATİNOX infüzyonu her zaman 5-fluorourasil (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir. CURATİNOX kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece % 5'lik (50mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara okzaliplatin uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda önerilen CURATİNOX dozu 85 mg/m¹'dir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtakibozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon:

CURATİNOX 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir.Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin madde okzaliplatine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangibirine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlar,

- Emzirenler,

- İlk küre başlanmadan önce, nötrofil sayısı <2x10⁹/L ve/veya trombosit sayısı<100x10⁹/L olan kemik iliği baskılanması olan hastalar,

- İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisiolan hastalar,

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi <30 mL/dk) (bkz. Bölüm 5.2)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalar özel takip altında tutulmalı ve doz toksisiteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir.CURATİNOX'a karşı anafilaksi veya anafilaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda,infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalardaCURATİNOX uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bazenölümcül de olabilen çapraz alerjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.

CURATİNOX'un damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

Nörolojik semptomlar

Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, CURATİNOX'un nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbiruygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.

2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki CURATİNOX infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu türdizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve CURATİNOX uygulamasısırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekleralmaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.

Periferal nöropati

Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu CURATİNOX doz ayarlamasının yapılması önerilir:

- Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki CURATİNOX dozu,metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²'den 75mg/m²'ye düşürülmelidir.

- Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonrakiCURATİNOX dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavideise 85 mg/m²'den 75 mg/m²'ye düşürülmelidir.

- Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse,CURATİNOX kesilmelidir.

- CURATİNOX tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavininyeniden başlatılması düşünülebilir.

Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette ²paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesinitakiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.

Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları, başağrısı,zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görmeanormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm 4.8). RPLStanısı, semptomların beyin görüntüleme bulguları ile doğrulanmasına dayanır.

Bulantı, kusma, diyare, dehidrasyon ve hematolojik bozukluklar

Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar.

Özellikle CURATİNOX 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi,metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.

Okzaliplatin tedavisi ile birlikte fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi vakaları raporlanmıştır. İntestinal iskemi durumunda, okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler başlatılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.8).

Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5x10⁹/L veya trombositler <50x10⁹/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliğibaskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecekdüzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki herbir kürden önceformül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır. Okzaliplatin ile tedavi edilen hastalardafatal sonlanımlar dahil sepsis, nötropenik sepsis ve septik şok raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).Bu olaylardan biri meydana gelirse, okzaliplatin tedavisi kesilmelidir.

Hastalara CURATİNOX ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun biryaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler.Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonrakitedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veyanötrofil sayısı >1.5x10⁹/L olana kadar ertelenmelidir.

CURATİNOX, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada dageçerlidir.

Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1.0x10⁹/L), febril nötropeni (klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelendirilmiş enfeksiyon olmaksızın, mutlak nötrofil sayısı < 1,0x 10⁹/l olan, nedeni bilinmeyen ateş, tek bir > 38.3°C'lik ateş veya bir saatten uzun süren >38 °C ateş) ya da 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x10⁹/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra CURATİNOX dozu da,metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²'den 75mg/m²'ye düşürülmelidir. ³

Solunum bozuklukları

Balgamsız öksürük, dispne, krepitan railer ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler birinterstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar CURATİNOX kesilmelidir.

Kan bozuklukları

Hemolitik üremik sendrom (HUS) yaşamı tehdit eden bir yan etkidir (sıklığı bilinmiyor). Okzaliplatin, hemoglobinde ani düşme ile birlikte trombositopeni ya da serum bilirubin,kreatinin, kan üre nitrojeni ya da LDH değerlerinde yükselme gibi mikroanjiyopatik hemolitikanemi kanıtının ilk belirtileri ortaya çıktığında kesilmelidir. Tedavi kesildikten sonra renalyetmezlik geri dönüşlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.

Okzaliplatin tedavisi ile ilişkili olarak fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) raporlanmıştır. Eğer DIK mevcutsa, okzaliplatin tedavisi keslimeli veuygun tedavi uygulanmaya başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). DIK ile bağlantılı enfeksiyon,sepsis ve benzeri durumu olan hastalar özel olarak izlenmesi gereklidir.

QT uzaması

QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Okzaliplatin uygulaması öncesinde ve sonrasında QT aralığı düzenliolarak yakından takip edilmelidir. QT uzaması hikayesi olan, QT uzaması predispozisyonubulunan, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar kullanmakta olan ve hipokalemi, hipokalsemi veyahipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları bulunan hastaların özel olarak izlenmesi gerekir.

Rabdomiyoliz

Okzaliplatin ile tedavi edilen hastalarda fatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz raporlanmıştır. Güçsüzlük, ateş veya koyu idrar ile birlikte kas ağrısı ve şişmesi durumunda okzaliplatintedavisi kesilmelidir. Eğer rabdomiyoliz teyit edilirse, uygun önlemler alınmalıdır. Okzaliplatinile eş zamanlı olarak rabdomiyoliz ile ilişkili ilaçlar uygulanıyorsa özel olarak izlenmesigereklidir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Gastrointestinal ülser/Gastrointestinal ülser kanaması ve perforasyon

Okzaliplatin tedavisi gastrointestinal ülsere ve fatal olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi potansiyel komplikasyonlara neden olabilir. Gastrointestinal ülser durumunda,okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer bozuklukları

Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatikvasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.

Gebelik

Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız bölüm 4.6.

Fertilite

Klinik öncesi çalışmalarda CURATİNOX ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla CURATİNOX ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar babaolmamaları ve CURATİNOX geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahipolabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.

Kadınlar CURATİNOX ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm 4.6.).

5

CURATİNOX ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.

Laboratuar testleri

CURATİNOX tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standard takibi önerilir.

Diğer uyarılar

Okzaliplatin intraperitonal olarak uygulanırsa (endikasyon dışı uygulama yolu) peritonal kanama meydana gelebilir.

Bu ürün 900 mg laktoz monohidrat içermektedir ancak kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, CURATİNOX'un nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konudayapılmış bir çalışma yoktur.

Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

in-vitro,

plazma proteinlerine CURATİNOX bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyumvalproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.

5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:

2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m²'lik tek bir Oksaliplatin dozu verilenhastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.

3 haftada bir, 130 mg/m²'lik Oksaliplatin dozu verilen hastalarda, 5-FU plazmakonsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.

Okzaliplatin QT aralık uzamasına neden olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunması tavsiye edilir. Bu tür ilaçlar ile kombinasyon durumda, QTaralığı yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Okzaliplatin rabdomiyoliz ile ilişkiliolabilecek diğer ilaçlar ile eş zamanlı uygulanacağı zaman dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz.Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D.

6

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, CURATİNOX ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından eminolunmalıdır.

Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda CURATİNOX kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olankadınlarda CURATİNOX kullanılmamalıdır. CURATİNOX kullanımı ancak fetusa yönelikrisk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

CURATİNOX'un insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. CURATİNOX'un süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.CURATİNOX emzirme döneminde kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). CURATİNOX'un anti-fertilite etkisi olabilir.( bkz. bölüm 4.4.). Erkek hastalara sperm koruma ile ilgili danışmalık verilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CURATİNOX'un araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlarayol açan CURATİNOX tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecedeetkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takibengeri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalaraaraç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Oksaliplatin ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni,trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati)olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar Oksaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tekbaşına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.

Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (Oksaliplatin +5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.

Advers olayların tablo halinde listesi

Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

7

MedDRA Organ sistem sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*	Enfeksiyon	Rinit Üst solunum yolu enfeksiyonuNötropenik sepsis	Sepsis+
Kan ve lenf sistemi hastalıkları*	Anemi NötropeniTrombositopen iLökopeniLenfopeni	Febril nötropeni		Otoimmün trombositopeniHemolitik anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları*	Alerji/alerjik reaksiyon++
Metabolizma ve beslenme hastalıkları*	Anoreksi Hiperglisemi Hipokalemi Hipernatremi	Dehidrasyon Hipokalsemi	Metabolik asidoz
Psikiyatrik hastalıklar		Depresyon İnsomni	Sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları*	Periferik duyusal nöropati, Duyusal bozuklukDisguziBaş ağrısı	Baş dönmesi Motor nöritMenenjizm		Disartri Geri dönüşlü posteriorlökoansefalopatisendromu(RPLS ya daPRES) (Bkz.Bölüm 4.4)
Göz hastalıkları		Konjunktivit Görme bozuklukları		Görme keskinliğindegeçici azalmaGörme alanıbozukluklarıOptik nöritGeçici görmekaybı, tedavi kesilmesi ardından geridönüşlü
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Ototoksisite	Sağırlık
Vasküler hastalıklar		Hemoraji Al basmasıDerin ventrombozuHipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Dispne Öksürük Epistaksis	Hıçkırık Pulmoner emboli		İnterstisyel akciğer hastalığı, bazen ölümcül

8

Pulmoner fibroz** Gastrointestinal hastalıklar* Bulantı Diyare Kusma Stomatit/mukozit Abdominal ağrıKonstipasyon Dispepsi Gastroözofageal reflü Gastrointestinal hemorajiRektal hemoraji İleus İntestinal obstrüksiyon Clostridium difficile diyaresidahil kolitPankreatit Deri ve derialtı doku hastalıkları Deri bozukluğu Alopesi Deride soyulma (el ve ayaksendromu),Eritematöz döküntüDöküntüHiperhidrozTırnak bozukluğu Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları Sırt ağrısı Artralji Kemik ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hematüri Disüri Sık ve anormal miksiyon Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Yorgunluk Ateş+++ Asteni Ağrı Enjeksiyon Yeri reaksiyonu++++ Araştırmalar Hepatik enzim artışı Kanda alkalin fosfataz artışıKanda bilirubinartışı Kanda laktat dehidrogenaz artışı Vücut ağırlığı artışı (adjuvantedavide) Kanda kreatinin artışı Vücut ağırlığında azalma (metastatiktedavide)

*Bkz. aşağıdaki ayrıntılı bölüm ** Bkz. Bölüm 4.4

+ Fatal sonlanım dahil yaygın nötropenik sepsis

++ Çoğunlukla infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi çok yaygın alerjik reaksiyonlar. Bronkospazmanjioödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok da dahil yaygın anafilaktik veyaanafilaktoid reaksiyonlar

9

+++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen çok yaygın ateş, titreme (tremor)

++++ Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve tromboz gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Özellikle Oksaliplatin periferik bir venden infüzyon halinde uygulanırken damar dışınaçıktığında ciddi olabilen ve nekroz da dahil olmak üzere komplikasyonlara yol açabilen lokalağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Seçilmiş advers olayların tanımlanması

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

İki haftada bir 85 mg/m2Oksaliplatin ve 5-FU/FA Metastatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Anemi 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Nötropeni 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombositopeni 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febril nötropeni 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Seyrek (>1/10000, <1/1000)

Fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) (Bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Hemolitik üremik sendromOtoimmün pansitopeni

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar _Hastaya göre insidans (%)

İki haftada bir 85 mg/m2 Oksaliplatin ve 5-FU/FA Metastatik tedavi Bütün dereceler Adjuvan tedavi Bütün dereceler Sepsis (nötropenik sepsis dahil) 1,5 1,7

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Septik şok (fatal sonlanımlar dahil)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

İki haftada bir 85 mg/m2Oksaliplatin ve 5-FU/FA Metastatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Alerjik reaksiyonlar/ Alerji 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6

10

Sinir sistemi hastalıkları

Oksaliplatininun doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferikbir nöropatidir. Bu semptomlar tedavi edilen hastaların %95'ine varan oranlarda görülmektedir.Bu semptomların süresi, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, tedavi kürlerininsayısı arttıkça artmaktadır.

Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlangıcı, semptomların süresine bağlı olarak doz ayarlamasını ya da hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m2'lik (10 kür) birkümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m²'lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse %20'dir.

Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra,hastaların %87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlararastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3'ünde ya orta şiddette inatçı lokalizeparesteziler (%2,3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0,5)görülmüştür.

Akut nörosensoriyel belirtiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu semptomlar genellikle 2 saatlik Oksaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir,sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde detekrarlarlar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortayaçıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi,disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların %1-2'sinde bir akutfaringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksiyok) ya da laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da hırıltılı solunum yok) nesnelbulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir;bu olgularda antihistaminikler ve bronkodilatörler uygulanmakla birlikte tedaviuygulanmadığında bile semptomlar hızla geri dönmektedir. İnfüzyon süresinin uzatılması busendromun insidansının azalmasına yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Seyrek olarak gözlenendiğer semptomlar çene spazmı/ kas spazmı/ istemsiz kas kontraksiyonları/ kas seyirmesi/miyoklonus, koordinasyon bozukluğu/yürüme bozukluğu/ ataksi/ denge bozukluğu, boğaz yada göğüste sıkışma/rahatsızlık/ağrıyı içerir. Ek olarak, kranial sinir disfonksiyonları yukarıdakiolaylarla ve pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/seskısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminalnevralji/yüz ağrısı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğersemptomlarla ilişkili olabilir.

Oksaliplarin tedavisi sırasında dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Konvülsiyon

11

Kardiyak bozukluklar

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen:

QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Laringospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

İki haftada bir 85 mg/m2 Oksaliplatin ve 5- FU/FA Me t astatik Tedavi Adjuvan Tedavi Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bütün dereceler 3. Derece 4. Derece Bulantı 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Diyare 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Kusma 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukozit/Stomatit 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Güçlü bir anti-emetik ilaç ile profilaksi ve/veya tedavi endikedir.

Özellikle Oksaliplatin 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi,metabolik asidoz ve böbrek fonksiyonlarında bozukluk görülebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi (Bkz. Bölüm 4.4).

Fatal olabilen gastrointestinal ülser ve perforasyon (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek

Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon gibi,bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler. Klinik belirtiler portal hipertansiyonve/veya transaminaz artışı olabilir.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Fatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek

Akut tübüler nekroz, akut interstisyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği.

12

Deri ve derialtı doku bozukluklarıPazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

Aşırı duyarlılık vasküliti.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

CURATİNOX'un bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatiktedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03

Etki mekanizması

CURATİNOX berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir:(SP-4-2) -[(1A,2A) - Siklohekzan -1,2-diamin-kA, kA4] [etanedioato (2-) -kO¹ , kO²]platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem interhem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozaraksitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir

in vitroin vivoin vitroin vivo

etkinlikgösterir.

5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem

in vitro,in vivo

olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Klinik etkinlik

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde Oksaliplatinin (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m²) etkinliği üç klinik çalışmadabildirilmiştir:

- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hastaya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da Oksaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna(FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.

- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821

hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak Oksaliplatine (N=275) ya da Oksaliplatinve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgeledağıtılmıştır.

- Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, Oksaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilenhastaları içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyaslaanlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeyekadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemişhastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) Oksaliplatinkombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı, % (%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITTanalizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak Oksaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 8 haftada bir yanıt değerlendirmesi	22 (16-27)	49 (42-46)	UD*
	P değeri = 0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 6 haftada bir yanıt değerlendirmesi	0.7 (0.0-2.7)	11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri < 0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar	UD*	23	UD*
EFC2964 (5-FU/ FA'ya yanıt vermeyen)		(13-36)
12 haftada bir yanıt değerlendirmesi

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'leMedyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan İSK/İKS, ay (%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITTanalizi LV5FU2 FOLFOX4 Tek ilaç olarak Oksaliplatin Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK) 6.0 (5.5-6.5) 8.2 (7.2-8.8) UD* Log-rank 5 değeri = 0.0003 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (İKS) (CPT-11 + 5-FU/FA ya yanıt vermeyen) 2.6 (1.8-2.9) 5.3 (4.7-6.1) 2.1 (1.6-2.7) Log-rank 5 değeri < 0.0001 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) UD* 5.1 (3.1-5.7) UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

14

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

Medyan GS, ay (% 95 Güven Aralığı) ITT analizi LV5FU2 FOLFOX4 Tek ilaç olarak Oksaliplatin Birinci basamak tedavi EFC2962 14.7 (13.0-18.2) 16.2 (14.7-18.2) UD* Log-rank P değeri = 0.12 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 8.8 (7.3-9.3) 9.9 (9.1-10.5) 8.1 (7.2-8.7) Log-rank P değeri = 0.09 Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/ FA'ya yanıt vermeyen) UD* 10.8 (9.3-12.8) UD*

UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla Oksaliplatin ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerdendaha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür(%14.6'ya karşılık %27.7, p=0.0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılıkbulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genelsağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, Oksaliplatin grubunda bulantı vekusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke's B2 ve 1347 evre III/Duke's C) kolon kanserinin primer tümörününtotal rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] yada Oksaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgeledağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım ( ITT analizi)* Tedavi kolu LV5FU2 FOLFOX4 3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (%95 CI) 73.3 (70.6-75.9) 78.7 (76.2-81.1) Hazard oranı (%95 CI) 0.76 (0.64-0.89) Katmanlı log rank testi P = 0.0008

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, Oksaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunugöstermiştir.

15

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Hastanın evresi Evre II (Duke's B2) Evre III (Duke's C) Tedavi kolu LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 yıllık hastalıksız sağ 84.3 87.4 65.8 72.8 kalım yüzdesi (%95 Güven Aralığı) (80.9-87.7) (84.3-90.5) (62.2-69.5) (69.4-76.2) Hazard oranı (% 95 0.79 0.75 Güven Aralığı) (0.57-1.09) (0.62-0.90) Log rank testi P=0.151 P=0.002

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Genel sağ kalım (ITT analizi):

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8'i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolundahastaların %85.1 'i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortaliteriskinde FOLFOX4 lehine %10'luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (hazard oranı=0.90).FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke's B2) alt popülasyonunda sırasıyla, %92.2'ye karşılık % 92.4 iken (hazard oranı=1.01), evre III (Duke's C) alt popülasyonundasırasıyla, % 80.4'e karşılık % 78.1'dir (hazard oranı=0.87).

Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):

Oksaliplatinin 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevacizumab ile kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikincibasamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

• Randomize, karşılaştırmalı olmayan faz II TREE çalışmasında, FOLFOX/bevasizumabkombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab standart dozukullanılarak) (71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta) değerlendirilmiştir. Tedaviedilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar),objektif yanıt oranı sırasıyla %52.1 ve %40.8'dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre(TTP, progresyonsuz sağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır.Ortalama sağkalım ise sırasıyla 26 ve 19.2 aydır.

• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab (ikihaftada bir 10 mg/kg vücut ağrılığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOXkürü (292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolundaobjektif yanıt oranı (%22.2'ye karşılık %8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7.5'akarşılık 4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0'a karşılık 10.8 ay) değerlerinde anlamlıdüzelmeler görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşları 7 ay ile 22 yaş arasında değişentoplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzaliplatinintanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz II çalışmadaartış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

16

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratında bağlanmamış platin karışımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafiltre edilebilen platin seviyelerininazalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (t

ı/2aı/2pı/2y

=391 saat) ile karakterizedir. Oksaliplatinin 85 mg/m²'lik birdozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler,maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² Oksaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m²Oksaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platintürlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratının farmakokinetiği aşağıdaki tablodagörülmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m2 ya da üç haftada bir 130 mg/m2'lik çoklu Oksaliplatin dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin özeti

Doz C maks ^ g/ml EAAO-48 p g.s/ml EAA p g.s/ml t 1/2a s t mP s t 1/2Y s V ss l Kl l/s 85 mg/m2 Ortalama± SD 0.814± 0.193 4.19± 0.647 4.68± 1.40 0.43± 0.35 16.8± 5.74 391± 406 440± 199 17.4± 6.35 130 mg/m2 Ortalama± SD 1.21± 0.10 8.20± 2.40 11.9± 4.60 0.28± 0.06 16.3± 2.90 273± 19.0 582± 261 10.1± 3.07

Ortalama EAA

0-48maks²²

) belirlenmiştir.

Ortalama EAA, V

ss

, Kl ve K1r0-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir.

C

sonmaks0-48ss

ve Kl değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.

t

1/21/21/2

Y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15'i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan %85'i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüzbağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın biryarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m

²²

'lik uygulamayıtakiben plazma ultrafiltratında hiç bir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı durumabirinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

Biyotransformasyon:

İn vitro

biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450'nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dairhiçbir bulgu yoktur.

17

CURATİNOX hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-, dikloro-ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyonsonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.

5. günde, toplam dozun yaklaşık %54'ü idrarda %3'ten azı feçesde saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² Oksaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide

2 haftada bir 85 mg/m² Oksaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif veinaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratı için C maks, EAA 0-48ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klirenste saatte 17,6 ± 2,18 l'den 9,95 ± 1,91 L'ye anlamlı bir azalma ve dağılım hacminde 330 ± 40,9'dan 241 ± 36,1 L'ye istatistiksel açıdan anlamlı birdüşüş gözlenmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliğinin platin klirensi üzerindeki etkisi tam olarakdeğerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliğinin okzaliplatin biyoyararlanımı üzerindeki etkisi değişen derecelerde böbrek yetmezliği görülen hastalarda çalışılmıştır. Okzaliplatin, böbrek fonksiyonları normal(kreatinin klirensi> 80 ml/dak., n = 12) olan kontrol grubunda, hafif böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatinin klirensi = 50 ila 80 ml/dak., n = 13) ve orta derecede böbrek yetmezliğiolan hastalarda (kreatinin klirensi = 30 ila 49 ml/dak., n = 11) 85 mg/m² dozunda ve şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 ml/dak., n = 5) 65 mg/m² dozundauygulanmıştır.

Medyan maruziyet sırasıyla 9, 4, 6 ve 3 siklus şeklinde olmuştur ve birinci siklustaki farmakokinetik veriler sırasıyla 11, 13, 10 ve 4 hastalık gruplarda elde edilmiştir.

Böbrek yetmezliği boyutu arttıkça özellikle şiddetli böbrek yetmezliği görülen (küçük) hasta grubunda platinin plazma ultrafiltratının (PUF) Eğri Altı Alan (EAC) ve EAC/doz değerlerindeartış ve CL ile toplam ve renal Vss değerlerinde azalma meydana gelmiştir: EAC/doz içinnormal renal fonksiyona karşılık renal durum uyarınca tahmini ortalama oranların noktatahmini (%90 GA) sırasıyla hafif ila orta renal yetmezlik ve şiddetli renal yetmezlik görülenhastalar için 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) ve 4,81 (3,49, 6,64) şeklinde olmuştur.

Okzaliplatin eliminasyonu, kreatinin klirensi ile anlamlı şekilde bağlantılıdır. Platin PUF için toplam CL hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 0,74 (0,59, 0,92),0,43 (0,33, 0,55) ve 0,21 (0,15, 0,29) iken Vss değerleri için 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91)ve 0,27 (0,20, 0,36) olmuştur. Platin PUF için toplam vücut klirensi bu yüzden normal böbrekfonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda %26, orta böbrekyetmezliği olan hastalarda %57 ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda %79 azalmıştır.

Platin PUF için renal klirens normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda %30, orta böbrek yetmezlikği olan hastalarda %65 ve şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda %84 azalmıştır.

18

Platin PUF için beta yarılanma ömrü, çoğunlukla şiddetli böbrek yetmezliği görülen grupta böbrek yetmezliği derecesi arttıkça yükselmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği görülen hastasayısı az da olsa, böbrek yetmezliği görülen hastalara okzaliplatin reçete edilirken bu verilerdikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler,sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalpüzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platiniçeren tıbbi ürünler ve DNA'ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerdegörüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m²) benzer dozlar insanlarda iyi tolereedildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak yapılanklinik öncesi çalışmalar, CURATİNOX'a bağlı, uyarıları merkeze ileten sinirlerle ilgili akutsemptomların voltaj-geçitli Na⁺ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğinidüşündürmektedir.

CURATİNOX memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen,CURATİNOX olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün diğer ilaçlarla aynı infüzyon torbasında veya infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. CURATİNOX, Bölüm 6.6. “Beşeri tıbbi üründen arta kalanmaddelerin imhası ve diğer özel önlemler” de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateteraracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.

• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolüyardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerintrometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltilerCURATİNOX'un stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (Bkz. Bölüm 6.6).

• CURATİNOX, %0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür iyonları içeren (kalsiyum,

potasyum veya sodyum klorür dahil olmak üzere) diğer çözeltiler ile

SEYRELTİLMEMELİDİR.

• Aynı infüzyon torbasında ya da infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerleKARIŞTIRILMAMALIDIR (Folinik asitle (FA) eş zamanlı uygulamayla ilgili talimatlariçin bakınız bölüm 6.6).

• Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3. Raf ömrü

24 aydır

19

İnfüzyon çözeltisi:

%5 (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi ile seyreltilmesi sonrasında, Kimyasal ve fiziksel stabilitesinin 2°C-8°C'de 24 saat ve 25°C'de 6 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça+2 °C - +8°C'de 24 saatten ve 25°C'de 6 saatten fazla saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Dondurmayınız.

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Seyreltilmiş konsantre çözeltinin saklama koşulları için bkz. “6.3 Raf ömrü”.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Polipropilen başlıklı alüminyum kapakla kapatılmış ve kauçuk tıpalı renksiz cam flakon (tip I). Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Diğer potansiyel toksik bileşiklerle olduğu gibi, CURATİNOX solüsyonlarının hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir.Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak atılmalıdır.

Özel uygulama tedbirleri

• Alüminyum içeren enjeksiyon gereçleri KULLANILMAMALIDIR.

• Seyreltilmeden UYGULANMAMALIDIR.

20

• Seyreltmek için sadece %5'lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır. %0.9'luksodyum klorür çözeltisiyle veya klorür içeren çözeltilerle SEYRELTİLMEMELİDİR.

• Herhangi diğer bir tıbbi ürünle aynı infüzyon torbasında KARIŞTIRILMAMALI ya da aynıinfüzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcımadde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamol tuzlarıylaKARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler CURATİNOX'un stabilitesiniolumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veya disodyum folinat olarak) ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m² dozunda intravenözinfüzyon şeklindeki CURATİNOX, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesineyerleştirilmiş bir Y-kateter kullanılarak, %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içindeki folinikasit (FA) intravenöz infüzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynı infüzyontorbasında birleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamoliçermemeli ve yalnızca izotonik %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılarakseyreltilmelidir; seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya daklorür içeren çözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

5- Fluorourasil ile kullanma talimatıCURATİNOX her zaman fluoropirimidinlerden - örneğin 5 fluorourasil -(5-FU)- önce uygulanmalıdır.

CURATİNOX uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır.

CURATİNOX ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

İnfüzyon için konsantre çözelti

Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.

İntravenöz infüzyon için seyreltme

Flakon(lar)daki konsantre solüsyondan gereken miktar çekilip 0.2 mg/ml - 2 mg/ml arasında bir CURATİNOX konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 ml ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml)dekstroz çözeltisiyle seyreltilir. CURATİNOX'un fiziko-kimyasal stabilitesinin kanıtlandığıkonsantrasyon aralığı 0.2 mg/ml ila 2.0 mg/ml'dir.

IV infüzyonla uygulanır.

%5 dekstroz (glukoz) çözeltisinde seyreltildikten sonra 2°C ila 8°C'da 24 saat ve 25°C'de 6 saat süreyle kimyasal ve fiziksel açıdan stabil olduğu gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan infüzyonpreparatı hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde kullanım öncesi saklamasüreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

21

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltisi atılmalıdır. (Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü). CURATİNOX infüzyon çözeltisinin PVC bazlı uygulama seti ilegeçimliliği test edilmiştir.

Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz.

İnfüzyon

CURATİNOX uygulaması prehidrasyon gerektirmez.

0.2 mg/ml'den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 ml ila 500 ml %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen CURATİNOX ya bir periferik ven ya da merkezivenöz kateterden 2 ila 6 saat boyunca infüzyon yoluyla verilmelidir. CURATİNOX 5-fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandığında, CURATİNOX infüzyonu 5-fluorourasil (5-FU)verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanısıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik ajanlar içinuygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva Pharmaceutical Industries Ltd. lisansı ile Fortius Pharmaceutical Sağlık Ürünleri Limited ŞirketiAtaşehir /İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2019/436

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.09.2019 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

22
¹

²

³

⁴

13