Belirtiler

Karın ağrısı ile birlikte kanlı diyare olgusu, günlük 75 g pirasetam alınmasıyla meydana gelir ve büyük olasılıkla aşırı yüksek dozda sorbitol (Pirasetam içeren şurup içeriğinde yer alan) ileilişkilidir. Doz aşımına bağlı spesifik ek bir advers olaya işaret edecek başka bir olgubildirilmemiştir.

Tedavi

Akut belirgin doz aşımında, mide gastrik lavajla ya da kusma indüklenerek boşaltılabilir. Pirasetam'ın doz aşımı için spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatiktir vehemodiyalizi de içerebilir. Diyalizin ekstraksiyon etkinliği NOTROSERB için % 50-60'dır.

6

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nootropik ATC kodu: N06BX03

Etkin madde pirasetam, gamaaminobütirik asidin (GABA) siklik türevi olan bir pirolidon (2-okso-1 -pirolidin-asetamid)' dur.

Etki Mekanizması ve Farmakodinamik Etkileri

Mevcut veriler, Pirasetam'ın temel etki mekanizmasının ne hücre ne de organa özgü olmadığını önerir. Pirasetam, fosfolipid membran modellerinin polar uçlarına doza bağımlı bir şekildefiziksel olarak bağlanarak, mobil ilaç fosfolipid kompleksinin oluşumu ile karakterizemembran lameller yapısının restorasyonunu indükler. Bu durum, membran ve transmembranproteinlerin fonksiyonlarını göstermeleri için gerekli katlanmayı veya üç boyutlu yapılarınısürdürmelerini veya geri kazanmalarını sağlar, daha iyi bir membran stabilitesi sağlanmasınınolası nedeni budur.

Pirasetam'ın nöronal ve vasküler etkileri vardır.

Nöronal Etkiler

Nöronal düzeyde, pirasetam membrana etkisini çeşitli yollarla gösterir. Hayvanlarda pirasetam, başlıca reseptör yoğunluğunun ve aktivitesinin postsinaptik olarak düzenlenmesi ile çeşitli tiptekinörotransmisyonu geliştirir. Hem hayvan hem de insanda öğrenme, hafıza, dikkat, bilinçlilikgibi kognitif olaylarla ilgili fonksiyonları sedatif veya psikostimülan etkilere neden olmaksızınhem yetersiz durumlarında hem de normal deneklerde artırır. Pirasetam, hayvanlarda veinsanlarda, hipoksi, intooksikasyonlar ve elektrokonvülsif tedavi gibi çeşitli serebral olaylardansonra, kognitif yetenekleri korur ve düzeltir. EEG (elektroensefalografi) ve psikometrikdeğerlendirmeler ile belirlendiği üzere, beyin fonksiyonu ve performansını hipoksi ileindüklenen değişikliklere karşı korur.

Vasküler Etkiler

Pirasetam, trombositler, eritrositler ve damar duvarları üzerinde hemoreolojik etkilerini eritrosit deformabilitesini arttırarak, trombosit agregasyonunu, damar duvarlarına eritrositadhezyonunu ve kapiller vazospazmını azaltarak gösterir.

Trombositlere etkileri: Sağlıklı gönüllülerde ve Raynaud fenomenli hastalardaki açık çalışmalarda, Pirasetam'ın 12 g'a kadar artan dozları, tedavi-öncesi değerlerle (ADP, kollojen,epinefrin ve BTG salımı ile indüklenen agregasyon testleri) karşılaştırıldığında trombositsayısında anlamlı bir değişikliğe neden olmadan, trombosit fonksiyonlarında, doza-bağlı birdüşüşe neden olur. Bu çalışmalarda Pirasetam kanama zamanını uzatmıştır.

Kan damarlarına etkileri: Hayvan çalışmalarında pirasetam, vazospazmı inhibe eder ve çeşitli spazmojenik ajanların etkilerine karşı etkili olmuştur. Herhangi bir vazodilatör etkisi yoktur ve“çalma” fenomenini indüklememiş, kan akımında azalmaya, tekrar kan akışına veya hipotansifetkiye yol açmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde pirasetam eritrositlerini vasküler endoteleadhezyonunu azaltmıştır ve ayrıca sağlıklı endotelde prostasiklin sentezi üzerinde doğrudanstimülan etkisi vardır.

7

Koagülasyon faktörlerine etkileri: Sağlıklı gönüllülerde, 9,6 g'a kadar artan pirasetam dozu, tedavi-öncesi değerlerle karşılaştırıldığında fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII:C; VIII R: AG; VIII R: vW) plazma seviyelerini % 30-40 azaltır ve kanama zamanını uzatır.Hem primer hem sekonder Raynaud fenomenli hastalarda 6 ay boyunca alınan 8 g/gün dozundapirasetam, tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığında fibrinojen ve von Willebrandfaktörlerinin (VIII: C; VIII R: AG; VIII R: vW(RCF)) plazma seviyelerini % 30-40 azaltır,plazma viskozitesini azaltır ve kanama zamanını uzatır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada; hemostaz parametreleri ve kanama zamanına etkisi açısından, pirasetam (12 g'a kadar, günde iki kez) ve plasebo arasında istatiksel olarakanlamlı bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pirasetam'ın farmakokinetik profili doğrusal ve zamandan bağımsızdır; geniş bir doz aralığında denekler arası değişkenlik düşüktür. Bu, Pirasetam'ın yüksek geçirgenlik, yüksekçözünürlük ve minimum metabolize olma özellikleriyle uyumludur.

Pirasetam'ın plazma yarılanma ömrü 5 saattir. Bu süre erişkin gönüllülerde ve hastalarda aynıdır. Yaşlılarda (böbrek klerensinin bozulmasına bağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olandeneklerde artar. Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, dozlamadan sonra 3 gün içindeulaşılır.

Dağılım

Pirasetam plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi yaklaşık 0,6 l/kg'dır. İntravenöz uygulamayı takiben serebrospinal sıvıda ölçülebilir.

Pirasetam kan-beyin engelini geçer. Serebrospinal sıvıda t_maks'a uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır ve yarılanma ömrü yaklaşık 8,5 saattir.

Hayvanlarda, Pirasetam'ın beyindeki en yüksek konsantrasyonları serebral korteks (frontal, pariyetal, oksipital loblar), serebellar korteks ve bazal ganglionlar'dadır. Pirasetam yağ dokusudışında tüm dokulara yayılır; plasenta engelini geçer ve izole eritrositlerin membranlarındanpenetre olur.

Biyotransformasyon

Pirasetam'ın insan vücudunda metabolize olduğu bilinmemektedir. Bu metabolize olmama durumu, anürik hastalarda plazma yarılanma-ömrünün uzunluğu ve ana bileşenin idrardayüksek oranda saptanması ile desteklenmektedir.

Eliminasyon

I.V. ya da oral uygulamalardan sonra, Pirasetam'ın plazma yarılanma ömrü erişkinlerde yaklaşık 5 saattir. Görünür toplam vücut klerensi 80-90 ml/dak.'dır. Ana atılım yolu idrardır vedozun

%

8

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Pirasetam'ın farmakokinetiği 0,8-12 g doz aralığında doğrusaldır. Yarılanma ömrü ve klerens gibi farmakokinetik değişkenleri doz ve tedavi süresi ile değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

2,4 g'lık dozda formülasyonların karşılaştırıldığı bir biyoeşdeğerlik çalışmasında, C_maks ve EAA kadınlarda (N = 6), erkeklere (N = 6) kıyasla yaklaşık % 30 daha yüksektir. Ancak vücut ağırlığıiçin ayarlanan klerensler benzerdir.

Irk

Irkın etkileri ile ilgili resmi farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Çapraz karşılaştırmalı çalışmalar, beyaz ırkı ve Asyalıları kapsar, iki ırk arasında pirasetam farmakokinetiğinin benzerolduğunu göstermiştir. Pirasetam esas olarak idrarla atıldığından ve kreatinin klerensindeönemli ırksal farklılıklar bulunmadığından, ırkla ilişkili farmakokinetik farklılık beklenmez.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda Pirasetam'ın yarılanma ömrü artar ve bu artış, bu popülasyonda böbrek fonksiyonunun azalması ile ilişkilidir

(bkz. Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda resmi herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Pirasetam klerensi, kreatinin klerensi ile bağlantılıdır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda Pirasetam'ın günlük dozunun kreatinin klerensi temel alınarak ayarlanması önerilir

(bkz. Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Anürik son-dönem böbrek hastalığı olan deneklerde, pirasetam yarılanma ömrü 59 saate çıkmıştır. Tipik 4-saatlik bir diyaliz devresi boyunca pirasetamın uzaklaştırılan fraksiyonu% 50-60 arasındadır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin Pirasetam'ın farmakokinetiği üzerine etkisi değerlendirilmemiştir. Dozun % 80-100'ü idrarda değişmemiş ilaç olarak atıldığından karaciğer yetmezliğinin tekbaşına pirasetam eliminasyonu üzerine anlamlı bir etkisi beklenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pirasetam ile elde edilen klinik öncesi veriler, Pirasetam'ın düşük toksisite potansiyeli olduğunu gösterir. Fare, sıçan ve köpeklerde tek doz çalışmaları, 10 g/kg'lık oral dozlarınardından hiçbir geri dönüşümsüz toksisite göstermemiştir. Yinelenen doz kronik toksisiteçalışmalarında, farelerde (4,8 g/kg/gün'e kadar dozlarda) ve sıçanlarda (2,4 g/kg/gün'e kadardozlarda) toksisite için hiçbir hedef organ gözlemlenmemiştir. Köpeklerde pirasetam bir seneboyunca 1 g/kg/gün'den 10 g/kg/gün'e artan dozda oral olarak uygulandığında, hafif

9

gastrointestinal etkiler (kusma, dışkı kıvamında değişiklik, su tüketimi artışı) gözlenmiştir.

Benzer şekilde sıçan ve köpeklerde, 4-5 hafta boyunca 1 g/kg/gün'e kadar IV uygulama toksisite oluşturmamıştır.

İn vitroin vivo

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat Glasiyel asetik asitEnjeksiyonluk su k.m.

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

Tanı amaçlı muayeneler üzerindeki etkiler: Bilinen bir geçimsizlik bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutuda 5 ml'lik 12 ve 100 ampullük (amber renkli Tip I cam) ambalajlarda bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TÜM EKİP İLAÇ AŞ.

İstanbul Tuzla Kimya Organize Sanayi Bölgesi Aromatik Cad. No:55, 34956 Tuzla / İSTANBULTel. no: 0 216 593 24 25 (Pbx) Faks no: 0 216 593 31 41

8. RUHSAT NUMARASI

2017/624

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.08.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

10