Dropia-met 15 Mg/500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DROPİA-MET 15 mg/500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Pioglitazon hidroklorür...................... 16,53 mg (15 mg pioglitazona eşdeğer)

Metformin hidroklorür..................... 500 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, oblong film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

DROPİA-MET, Tip 2 Diabetes Mellitus tedavisinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

- Metformin ile tolere edilebilen maksimum oral monoterapi dozunun kullanılmasınarağmen yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda,

- Maksimum tolere edilebilen dozda metformin ve sulfonilüre oral tedavisi ile yeterliglisemik kontrol sağlanamayan hastalarda sulfonilüre ile kombine edilerekkullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

DROPİA-MET'in olağan dozu 30 mg/gün pioglitazon ve 1700 mg/gün metformin hidroklorürdür. Bu doz günde iki defa bir tablet DROPİA-MET alınması ilesağlanmaktadır.

DROPİA-MET tedavisine geçilmeden önce pioglitazon (metforminin optimal dozuna eklenen) ile doz titrasyonu düşünülmelidir.

Klinik olarak uygun olduğu zaman metformin monoterapisinden DROPİA-MET tedavisine geçiş düşünülebilir.

Uygulama şekli:

DROPİA-MET oral yolla alınır. Yemeklerle birlikte veya yemek sonrasında almak metforminle ilişkili gastrointestinal belirtileri azaltabilir.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

DROPİA-MET, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <60 ml/dak.) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

DROPİA-MET, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

1Pediyatrik popülasyon:

Pioglitazonun 18 yaş altı çocuklarda kullanımını destekleyen herhangi bir veri olmadığından, bu yaş grubunda DROPİA-MET kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin böbrekler yoluyla atılmaktadır. İleri yaşlarda böbrek fonksiyonları azalabileceğinden, 65 yaş üstü hastalarda DROPİA-MET kullanımında böbrekfonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

DROPİA-MET aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

¦ Pioglitazon, metformin hidroklorür veya DROPİA-MET'in içeriğindekibileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda (bkz. Bölüm 6.1.Yardımcı maddelerin listesi),

¦ Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I-IV),

¦ Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal enfarktüsve şok gibi dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıklarıolanlarda,

¦ Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

¦ Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,

¦ Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda,

¦ Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serum kreatinindüzeyi erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,

¦ Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerinintravasküler yolla uygulanması (bkz. bölüm 4.4) ve laktasyon gibi böbrekfonksiyonlarını değiştirme olasılığı olan akut durumlarda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

DROPİA-MET'in 18 yaş altı kullanımında güvenlik ve etkinliği bilinmediği için bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirilen laktik asidozvakaları öncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydanagelmiştir. Laktik asidoz insidansı diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, aşırı alkol alımı,karaciğer yetmezliği ve hipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi diğer iyikontrol edilemeyen ilişkili risk faktörleri değerlendirilerek azaltılabilir veazaltılmalıdır.

Tanı

Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, karın ağrısı ve hipotermi ile karakterizedir. Kan pH'sında azalma, 5 mmol/L'nin altında plazma

2

laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuar bulgularıdır. Metabolik asidozdan şüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemenkesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı vetedavisi).

Böbrek fonksiyonu

Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir:

• Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez,

• Serum kreatinin seviyeleri normal seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlıhastalarda yılda en az 2-4 kez,

Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları sık ve asemptomatiktir. Yaşlılarda veya dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, antihipertansif, diüretik ya da NSAİİ iletedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda özeltedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularını alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliğirisk faktörü olan tedavi gören hastalarda (örn. daha önce miyokardiyal enfarktüs veyasemptomatik koroner arter hastalığı), hekimler daha düşük doz ile tedaviye başlamalıve dozu azar azar artırmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kiloalımı veya ödem açısından izlenmelidir. Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalardapioglitazon kullanımı ile kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir. 75 yaşın üzerindekihastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

İnsülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon ile insülinin kombinasyon halinde kullanımı ya da kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.İnsülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eşzamanlı şekildeuygulanmaları ödem riskini artırabilir. Kalp ile ilgi rahatsızlık durumlarında tedavidurdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon yetmezliği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Tümhastalarda DROPİA-MET tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli vetedavi sırasında periyodik olarak klinik değerlendirme yapılmalıdır. Başlangıçtakikaraciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2.5 kat fazla)olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda DROPİA-METtedavisine başlanmamalıdır.

DROPİA-MET ile tedavi başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katınınüzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrardeğerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerindekalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birindeaçıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkliidrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse,karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada DROPİA-MET tedavisinedevam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuar incelemeleri sonucu yapılanklinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasında sarılık gözlenirsetedavi durdurulmalıdır.

3Kilo artışı

Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ileilişkili olabileceğinden kilo artışı yakından izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 relatif azalma) ve hematokrit (%4.1 relatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişikliklermetformin için de geçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalardadüşüşler (%3-4 hemoglobin ve hematokrit için %3.6-4.1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

İkili oral tedavide DROPİA-MET'in sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılmasıgerekebilir.

Göz Bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiyazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen,diyabetik maküla ödemi bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamandaperiferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişkiolup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ileilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemi ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygunoftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da DROPİA-MET, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmedentekrar başlanmamalıdır.

İyotlu kontrast madde

Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu yüzden, metformin bileşeni nedeniyle,incelemeden önce veya inceleme sırasında DROPİA-MET kesilmeli ve işlemden sonra48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadantekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Polikistik over sendromu

İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik over sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riskitaşıyabilirler. Hastalar gebelik riski konusunda uyarılmalı ve eğer gebelikplanlanıyorsa veya gebelik durumu söz konusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm4.6. Gebelik ve laktasyon).

Diğer

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda diğer diyabet ilaçları ile tedavi edilenlere göre(metformin/sülfonilüre/plasebo) en az bir kemik kırığı olduğu ve bu kırıklarınçoğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fibula, tibia) ya da distal üst

4

ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerinin içerdiği saptanmıştır. Bu kırık oluşumunun mekanizması bilinmemektedir. Artmış kırık risk erkeklerde gözlenmemektedir.Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (örn. gemfibrozil) veya indükleyiciler (örn.rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemikkontrol yakından takip edilmelidir. Diyabetik tedavide pioglitazon doz ayarlamasıönerilen pozoloji veya değişikliklere göre yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonu ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır Aşağıdaki ifadeler her aktif madde için ayrı ayrı var olan verileriyansıtmaktadır.

Pioglitazon

Etkileşim çalışmaları, pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığınıgöstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımının sülfonülüreninfarmakokinetik özelliklerini etkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılançalışmalarda, başlıca indüklenebilir sitokrom P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunudüşündürmektedir.

İn vitro

çalışmalarda, sitokrom P450'nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyumkanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşimbeklenmemektedir.

Pioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması, pioglitazonun EAA' sını 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Dozla ilişkiliadvers reaksiyon riskinin artma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlıkullanıldığında pioglitazon dozunun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrolyakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Pioglitazonun rifampisin (Sitokrom P450 2C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması,pioglitazonun EAA' sını %54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eşzamanlı kullanımında pioglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir. Glisemikkontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Metformin

Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle açlık, yetersiz beslenme veya hepatik yetmezlik durumlarında), metformin nedeniyle meydana gelen laktik asidozoranında yükselme gözlenmiştir.

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin testyapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrekfonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn. simetidin), ortakrenal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklarından, teorik olaraketkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılançalışmada, günde iki kez uygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemikmaruziyetini (EAA) %50 ve Cmaks'ını %81 oranında artırdığı gözlenmiştir. Bunedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikteuygulandığında, gliseminin yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklikyapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), adrenerjik beta-2 agonistler ve diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli veözellikle tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir.Gerekli olduğu takdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonraantihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalarda etkinlik ve güvenilirlik açısından anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.DROPİA-MET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

DROPİA-MET'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancakfarmakolojik etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

DROPİA-MET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pioglitazon ve metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazon ve metforminin sütle atıldığınıgöstermektedir. Bu nedenle, DROPİA-MET emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığını göstermiştir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik düşünen kadınlar gerekli olmadıkça DROPİA-MET kullanmamalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DROPİA-MET'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur.

64.8. İstenmeyen etkiler

Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür.

İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır. Sıklık kategorileri: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10),yaygın olmayan (> 1/1.000 ile <1/100), seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek(< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:Göz hastalıkları

Yaygın:Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan:Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:

Kilo artışı.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Başağrısı.

Böbrek ve idrar yolları hastalıkları

Yaygın:

Hematüri.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın:

Erektil fonksiyon bozukluğu.

Aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışmalarda, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda %6.3 oranında ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenenhastalarda %2.2 oranında ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafif-orta derecedegözlenmiştir ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışmalarda, pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon vemetformin kombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalamakilo artışı 1.5 kg olarak bildirilmiştir.

Görme bozuklukları, erken tedavi sürecinde bildirilmiştir ve kan glukoz değeri değişiklikleri ile ilişkilidir.

Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyeleri plaseboya eş değer olmakla birlikte normal üst limit değerlerinden üç kat daha büyüktür, ancak metforminveya sülfonilüre karşılaştırma gruplarında görülenden daha düşüktür. Pioglitazontedavisi ile ortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır. Pazarlama sonrasında nadirolgularda karaciğer enzimleri yükselişi veya hepatoselüler fonksiyon bozukluğugözlenmiştir. Her ne kadar nadir olsa da, fatal sonuçlar bildirilmiştir; nedensel ilişkihenüz belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği insidansı plasebo, metformin ve sülfonilüre tedavi grupları ile benzer gözlenmiştir, ancakinsülin ile kombinasyonu sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha öncemajör makrovasküler hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisieklendiğinde gözlenen ciddi kalp yetmezliği insidansı plaseboya oranla %1.6

7

oranında daha yüksektir. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında veya kalp yetmezliği öyküsü olanhastalarda kullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

Sabit doz kombinasyonundaki her bir etken maddeye ilişkin ek bilgiler;

Pioglitazon

Pioglitazon ile yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmalarda üst solunum yolu enfeksiyonu ve hipoestezi yaygın olarak gözlenirken, sinüzit ve insomni yaygınolmayan olarak gözlenmiştir.

Pazarlama sonrası verilerGöz hastalıkları

Bilinmiyor:

Maküler ödem.

MetforminMetabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek:

Uzun süreli metformin kullanımı sırasında Vitamin B12 absorbsiyonunda ve serum seviyelerinde azalma. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böylebir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.

Laktik asidoz (bkz. Bölüm 4.4 Kontrendikasyonlar)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi

gastrointestinal hastalıklar. Bu istenmeyen etkiler, tedavi başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçmektedir.

Hepato-bilier hastalıklar

İzole edilmiş raporlar:Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek:

Eritem, pruritus, ürtiker.

Randomize, karşılaştırıcı kontrollü, çift kör klinik çalışmaların havuz analizinde, 3.5 yıldan uzun süre pioglitazon tedavisi gören hastalarda kemiklerde kırılma yanetkisinin gözlendiği belirtilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonu ile ilgili doz aşımına dair veri mevcut değildir. Pioglitazon ve metformin'e ilişkin doz aşımına ilişkin verileraşağıda mevcuttur.

8

Pioglitazon

Hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg'ın üstünde almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180mg/gün'dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir. Aşırı doz vakasında, hastanınklinik belirti ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Metformin

İleri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir.

Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.

ATC Kodu: A10BD05

DROPİA-MET, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesiolan pioglitazon ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürübirleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltaraketki gösterirken, tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarakperiferik glukoz kullanımını artırarak etki gösterirler.

Pioglitazon

Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullanımını artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklıolarak, pioglitazon insülin salgılanmasını uyarmamaktadır. Pioglitazon, peroksizomproliferatör-aktif reseptör gammanın (PPARy) güçlü ve seçici agonistidir. PPARreseptörleri, insülin aktivasyonu için önemli olan adipoz doku, iskelet-kas vekaraciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARy nükleer reseptör aktivasyonuglukoz ve lipid metabolizmasının kontrolünde rol oynayan insüline yanıt verengenlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir. Diyabetik hayvan modellerinde,pioglitazonun tip 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olanhiperglisemi, hiperinsülinemi ve hipertrigliseridemiyi azalttığı bildirilmiştir.Pioglitazon, insülin direncini azaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğini artırdığından,endojen insülin yokluğunda kan glukozunu düşürmemektedir.

Tip 2 diyabet hastalarında açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındakiartış ile ilişkilidir. Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında,pioglitazon tedavisi alan hastalarda glisemik kontrol

%

69 sağlanmışken gliklazidtedavisi alanlarda %50 gözlenmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastalarınHbA1c'lerindeki ortalama azalma %0.45 gözlenmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlarında iyileşme sağladığını ve insülin duyarlılığını artırdığını belirtmiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümin/kreatinin oranında pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.

On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ileilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanmaanlamlı derecede azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere

9

insülin duyarlılığındaki iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbestyağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterol seviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir.Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlık trigliseridlerinde ve postprandiyalhipertrigliseridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisindenbağımsızdır ve glibenklamidden istatistiki olarak anlamalı derecede farklıdır.

Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı olan hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3.5 yılboyunca pioglitazon veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama 9.5yıllık diyabet öyküleri var idi. Hastaların yaklaşık üçte biri insülin ile birliktemetformin ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır. Çalışma sonunda, pioglitazonkullanımına bağlı uzun dönem kardiyovasküler durumun söz konusu olmadığıbelirtilmiştir. Ancak, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansında artışgözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte veböylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

* Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

* Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı vekullanımını iyileştirir.

* İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesiniartırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzunsüreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplamkolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavininbaşarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda eldeedilen bulguların analizi:

* Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1.000 hasta-yılı), p= 0.0023 vekombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1,000 hasta-yılı), p= 0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalmameydana gelmiştir.

* Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir:metformin 7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1.000 hasta-yılı, p= 0.017.

* Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyetekarşı [(20.6 olay/1.000 hasta-yılı) (p= 0.011)] ve kombine sulfonilüre ve insulinmonoterapi gruplarına karşı [18.9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0.021)m] metformin 13.5olay/1.000 hasta-yılı.

* Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir:metformin 11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0.01).

105.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmaları Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonunun biyoeşdeğerliliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon vemetformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olabileceğini göstermiştir.

Sağlıklı bireylere Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonu uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve Cmaks değerlerine etki etmediği gözlenirkenmetforminin ortalama EAA ve Cmaks değerlerini düşürdüğü (sırasıyla %13 ve

%

28)gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yarılanma ömrü yaklaşık 1.9 saat,metforminin ise 0.8 saat geciktiği belirtilmiştir.

Pioglitazon

Emilim

:

Pioglitazon, oral alımı takiben gastrointestinal yoldan hızla absorbe olmakta ve tüm dozlarda maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) 2 saatte ulaşmaktadır. Kararlıduruma doz alımından 4-7 gün içinde ulaşılır. Besinler ile maksimum plazmakonsantrasyonunda hafif gecikme (tmaks) gözlenir, ancak absorbsiyon miktarınıdeğiştirmez. Tam anlamıyla ortalama biyoyararlanımı %80'den fazladır.

Dağılım

:

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 l/kg'dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>

%

99).

Biyotransformasyon

:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir sekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha azderecede de bir çok diğer izoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altımetabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve MIV). Konsantrasyonlar ve plazmaproteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-III metaboliti etkinliğeeşit olarak katkıda bulunur. M-IV'ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçte biri kadar veM-II nin ki minimal seviyelerdedir.

İn vitro

çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir.

İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda

indüklenmemektedir.

Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerinitetikleyen veya baskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesibeklenir.

Eliminasyon

:

Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklasık %55'i feçes ve %45'i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçesde çok az miktardadeğişmemiş pioglitazon tespit edilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrüdeğişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktif metabolitleri için 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

2-60 mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar.

Metformin

Emilim

:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50ile %60'tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ile %30

11

oranındadır.

Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığıdüşünülmektedir. Mutad metformin dozlarında ve dozlam programlarında, kararlıdurum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlargenellikle 1 pg/ml'den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimummetformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi 4 pg/ml'i geçmemiştir.Gıda alımı metformin emilimini boyutunu azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir.850 mg'lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma pikkonsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadargeçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığıbilinmemektedir.

Dağılım

:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemenhemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımınikinci kompartmanını temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litredir.

Metabolizma

:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Eliminasyon

:

Metforminin renal klerensi > 400 ml/dak'dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben,belirgin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarındabozukluk varsa, renal klirens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıylaeliminasyon yarı ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına nedenolmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:

Pioglitazon çeşitli derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Her ne kadar ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda ortalama serum değerleri düşükolsa da, minimal farmakokinetik etki göstermiştir. Ağır böbrek bozukluğu olanhastalarda doz değişimini gerektirmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

:

Normal kontroller ile karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pioglitazon ve total pioglitazon ortalama doruk konsantrasyonu yaklaşık%48 daha düşüktür, ancak EAA değerlerinde değişiklik yoktur. Ancak, aktif karaciğerhastalığı veya serum transaminaz seviyesi normal üst limitten (ULN) 2.5 kat yüksekolan hastalarda pioglitazon kullanımı önerilmemektedir

Cinsiyet

:

Cinsiyet pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

Yaşlılarda:

Yaş pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

125.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pioglitazon/Metformin hidroklorür kombinasyonu ile herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardanelde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, hemodilüsyon, anemi ve tersinir eksantrik kardiyak hipertropi ile plazma hacim genişlemesi fare, rat, köpek ve maymunlarda istikrarlı birşekilde gözlenmiştir. Ayrıca, artmış yağ birikimi ve infiltrasyon gözlenmiştir.Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal gelişmede kısıtlılıklar gözlenmiştir.Bu durum pioglitazonun etkisine dayandırılabilir.

Geniş çaplı

in vivoin vitro

genotoksisite çalışmalarında pioglitazon genotoksisite potansiyeli göstermemiştir. İki yıla kadar pioglitazon tedavisinde, hiperplaziinsidansında (erkek ve dişilerde) ve idrar kesesi epitelyumu tümörü insidansında(erkeklerde) artış gözlenmiştir. Bu bulguların ilişkisi henüz bilinmemektedir.Farelerde hiçbir cinsiyette tümör oluşturucu etki gözlenmemiştir. On iki aya kadartedavi edilen köpek veya maymunlarda idrar torbası hiperplazisi görülmemiştir.

Metformin

Erkek ve dişi ratlar ile pioglitazon 40 mg/kg dozuna kadar (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı, mg/m²) yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etkigözlenmemiştir. Erkek ve dişi ratlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar içinönerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertiliteüzerine bir etki gözlenmemiştir.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlarayönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (PH 101)

Polivinil prolidon (K-30)

Kroskarmellos sodyum Magnezyum stearatHPMC 2910/Hipromellos 5 cPTitanyum dioksit (E171)

Talk

Macrogol/ PEG 8000

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 60, 90 ve 180 film kaplı tablet içeren Alüminyum / Alüminyum folyo blister ve karton kutu içerisinde.

136.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerineuygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : 34460 İstinye - İstanbul Tel No : (212) 362 18 00Faks No : (212) 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2019/647

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.11.2019 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25.11.2019

14