Zaltrap 100 Mg/4 Ml I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZALTRAP 100 mg/4 ml I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril-Apirojen

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml infüzyonluk çözelti konsantresi 25 mg aflibersept içerir*.

4 ml konsantre içeren bir flakon, 100 mg aflibersept içerir.

* Aflibersept, Çin hamsteri over (CHO) K-1 memeli hücresi ekspresyon sisteminde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.

Yardımcı maddeler:

1 ml'de 0,5774 mg sodyum fosfat monobazik monohidrat, 0,2188 mg sodyum fosfat dibazik heptahidrat, 1,4088 mg sodyum sitrat dihidrat, 5,84 mg sodyum klorür içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti konsantresi (steril konsantre çözelti).

Konsantre çözelti berrak, renksiz veya soluk sarı renkte çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZALTRAP;

- Birinci basamak tedavide oxaliplatin bazlı tedavi ile kombine anti-EGFR tedavisi almış vesonrasında progresyon göstermiş RAS wild tip metastatik kolorektal kanserleri olan hastalardairinotekan/5-fluorourasil/folinik asit (FOLFIRI) tedavisi ile kombinasyon halindeprogresyona kadar kullanımı endikedir.

- Birinci basamak tedavide oxaliplatin bazlı tedavi ile herhangi bir anti-VEGF tedavi almış vesonrasında progresyon göstermiş RAS wild tip metastatik kolorektal kanserleri olan hastalardakullanılamaz.

- Birinci basamak tedavide oxaliplatin bazlı tedavi almış ve sonrasında progresyon göstermişRAS mutant metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda irinotekan/5-fluorourasil/folinikasit (FOLFIRI) tedavisi ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ZALTRAP, antineoplastik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. ¹

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

1 saatlik intravenöz infüzyon olarak uygulanan ZALTRAP'ın önerilen dozu 4 mg/kg vücut ağırlığıdır, bunu irinotekan/5-fluorourasil/folinik asit (FOLFIRI) tedavisi takip eder. Bu, birtedavi siklusu olarak kabul edilir.

Kullanılacak irinotekan/5-fluorourasil/folinik asit (FOLFIRI) tedavisi; 1. günde Y hattı kullanılarak, aynı anda 90 dakikalık 180 mg/m² irinotekan intravenöz infüzyon ve 2 saatlik400 mg/m² folinik asit (dl rasemik) intravenöz infüzyondur. Bunu, 400 mg/m² 5-fluorourasil(5-FU) intravenöz bolus ve ardından 46 saat boyunca 2400 mg/m² 5-FU sürekli intravenözinfüzyon izler.

Tedavi siklusu her 2 haftada bir tekrarlanır.

ZALTRAP tedavisine, hastalığın progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam edilmelidir.

Doz ayarlaması

ZALTRAP'ın kullanımı aşağıdaki durumlarda kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4):

• Şiddetli kanama

• Gastrointestinal (GI) perforasyon

• Fistül oluşumu

• Anti-hipertansif tedavi ile yeterli şekilde kontrol edilemeyen hipertansiyon veya hipertansifkriz veya hipertansif ensefalopati meydana gelmesi

• Kalp yetmezliği ve ejeksiyon fraksiyonunda azalma

• Arteriyel tromboembolik olaylar (ATE)

• Derece 4 venöz tromboembolik olaylar (pulmoner emboli dahil)

• Nefrotik sendrom veya trombotik mikroanjiyopati (TMA)

• Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları (bronkospazm, dispne, anjiyoödem ve anafilaksidahil) (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

• Tıbbi müdahale gerektiren riskli yara iyileşmesi

• Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (geri dönüşümlü posteriorlökoensefalopati sendromu olarak da bilinir (RPLS))

ZALTRAP, elektif cerrahi öncesinde en az 4 hafta süreyle geçici olarak askıya alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

ZALTRAP/FOLFIRI Tedavi erteleme veya doz modifikasyonu

Nötropeni veya trombositopeni (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8):

Nötrofil sayımı >1,5 x 10⁹/L veya trombosit sayımı >75 x 10⁹/L olana kadar ZALTRAP/FOLFIRI uygulaması ertelenmelidir.

Febril nötropeni veya nötropenik sepsis:ZALTRAP'a karşı hafif ila orta dereceli aşırı duyarlılık reaksiyonları (ateş basması, döküntü, ürtiker ve kaşıntı dahil) (Bkz. Bölüm 4.4):

Reaksiyon çözülene kadar infüzyongeçici olarak askıya alınmalıdır. Kortikosteroitler ve/veya antihistaminlerle tedavi, klinikolarak belirtildiği şekilde kullanılabilir. Takip eden sikluslarda, kortikosteroitler ve/veyaantihistaminlerle ön-tedavi düşünülebilir.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (bronkospazm, dispne, anjiyoödem ve anafilaksi dahil) (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4):ZALTRAP Tedavi erteleme ve doz modifikasyonu

Hipertansiyon (Bkz. Bölüm 4.4):

Hipertansiyon kontrol edilene kadar ZALTRAP geçici olarak askıya alınmalıdır. Şiddetli hipertansiyon nüksetmesi durumunda, hipertansiyonunkontrolü sağlanana kadar tedavi askıya alınmalı ve takip eden sikluslarda doz 2 mg/kg'adüşürülmelidir.

Proteinüri (Bkz. Bölüm 4.4):

Proteinüri >2 gram/24 saat olduğunda ZALTRAP askıya alınmalı ve <2 gram/24 saat olduğunda yeniden başlatılmalıdır. Nüksetme durumunda, <2gram/24 saat olana kadar tedavi askıya alınmalı ve daha sonra doz 2 mg/kg'a düşürülmelidir.

ZALTRAP ile kombine olarak kullanıldığında FOLFIRI doz modifikasyonu Şiddetli stomatit ve Palmar-Plantar Eritrodisestezi sendromu:

5-FU bolus azaltılmalı veinfüzyon dozu %20 düşürülmelidir.

Şiddetli diyare:

İrinotekan dozu %15-20 düşürülmelidir. Takip eden bir siklusta şiddetli diyare nüksederse, 5-FU bolus ve infüzyon dozu da %20 düşürülmelidir. Her iki dozundüşürülmesine rağmen şiddetli diyare devam ederse, FOLFIRI kesilmelidir. Gerektiğitakdirde, anti-diyareik tıbbi ilaçlarla tedavi ve rehidrasyon kullanılmalıdır.

İrinotekan, 5-FU veya folinik asit ile ilgili ilave toksisiteler için söz konusu ürünlerin, mevcut kısa ürün bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli:

ZALTRAP yalnızca 1 saatlik intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır. ZALTRAP konsantre çözeltisinin hiperozmolalitesi (1000 mOsmol/kg) nedeniyle, seyreltilmemişZALTRAP konsantresi intravenöz puşe veya bolus olarak uygulanmamalıdır. ZALTRAPintravitreal enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Her bir infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon, yalnızca tek kullanımlıktır (tek doz). Seyreltilmiş ZALTRAP çözeltileri, 0,2 mikron polietersülfon filtre içeren infüzyon setlerikullanılarak uygulanmalıdır.

İnfüzyon setleri aşağıdaki materyallerden biriyle yapılmış olmalıdır:

• bis (2-etilhekzil) fitalat (DEHP) içeren polivinil klorür (PVC)

• trioktil-trimellitat (TOTM) içeren DEHP'siz PVC

• polipropilen

• polietilen kaplı PVC

• poliüretan

Poliviniliden florür (PVDF) veya naylondan yapılmış filtreler kullanılmamalıdır.

Tıbbi ürünün kullanımı ve uygulanması öncesinde önlem alınmalıdır.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün seyreltilmesiyle ilgili talimatlar için Bkz. Bölüm 6.6. ³

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi bir çalışma bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Klinik veriler, hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalardabaşlangıç dozunda değişikliğe gerek olmadığını önermektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda çok sınırlı veri bulunmaktadır, bu nedenle hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi bir çalışma bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Klinik veriler, hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliğiolan hastalarda aflibersept dozunda değişikliğe gerek olmadığını önermektedir. Şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda aflibersept uygulamasına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Pivot MCRC çalışmasında, hastaların %28,2'si >65 ve <75 yaşında ve hastaların %5,4'ü >75 yaşındadır. Yaşlılarda ZALTRAP doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda metastatik kolorektal kanser endikasyonunda ZALTRAP kullanımı uygun değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Aflibersepte veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık,

• ZALTRAP'ın hiperosmotik özellikleri nedeniyle oftalmik/intravitreal kullanımı (Bkz.Bölüm 4.4).

• FOLFIRI bileşenleri (irinotekan, 5-FU ve folinik asit) ile ilişkili kontrendikasyonlar içinbu etkin maddeleri içeren ürünlere ait geçerli kısa ürün bilgilerine bakınız.

• NYHA sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği olan hastalar ZALTRAP ile tedaviedilmemelidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda, şiddetli ve bazen ölümcül hemorajik olaylar dahil olmak üzere yüksek kanama riski bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, GI kanama ve diğer şiddetli kanamaların belirti ve semptomları için izlenmelidir. Aflibersept şiddetli kanaması olan hastalara uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi gören hastalarda trombositopeni bildirilmiştir. Her biraflibersept siklusunun başlatılması öncesinde taban çizgisinde ve klinik olarak gerektiğindetrombosit ile birlikte tam kan sayımı (CBC) izlenmesi önerilir. ZALTRAP/FOLFIRIuygulaması, trombosit sayımı >75 x 10⁹/L olana kadar ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Gastrointestinal perforasyon

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda ölümcül GI perforasyon da dahil olmak üzere GI perforasyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, GI perforasyon belirti ve semptomlarına karşı izlenmelidir. GI perforasyonla karşılaşılan hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

4| 2 5

Fistül oluşumu

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda GI ve GI dışı bölgelerde fistül oluşumu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Fistül gelişen hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hipertansiyon

ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda derece 3-4 hipertansiyon için (hipertansiyon ve bir esansiyel hipertansiyon vakası dahil) artmış bir risk gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.8).

ZATRAP ile tedaviye başlamadan önce varsa mevcut hipertansiyon yeterli bir şekilde kontrol edilmeli, yeterli kontrol sağlanamadığında aflibersept ile tedaviye başlanmamalıdır Her biruygulama öncesinde veya aflibersept ile tedavi sırasında klinik olarak gerektiğinde, her ikihaftada bir kan basıncının izlenmesi önerilir. Aflibersept tedavisi sırasında görülenhipertansiyon durumunda kan basıncı, uygun anti-hipertansif tedavi ile kontrol edilmeli vekan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda, kontrol sağlananakadar tedavi askıya alınmalı ve takip eden sikluslarda aflibersept dozu 2 mg/kg'adüşürülmelidir. Hipertansiyon, uygun bir anti-hipertansif tedaviyle yeterinceyönetilemediğinde veya hipertansif kriz veya hipertansif ensefalopati meydana geldiğitakdirde aflibersept tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hipertansiyon, altta yatan kardiyovasküler hastalığı alevlendirebilir. Koroner arter hastalık veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalık geçmişi olanhastaları ZALTRAP ile tedavi ederken önlem alınmalıdır. NYHA sınıf III veya IV konjestifkalp yetmezliği olan hastalar ZALTRAP ile tedavi edilmemelidir.

Kalp yetmezliği ve ejeksiyon fraksiyonunda azalma

ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği ve ejeksiyon fraksiyonunda azalma bildirilmiştir. Sol ventrikül fonksiyonu başlangıçta ve hasta ZALTRAP kullanırken periyodikolarak değerlendirilmelidir. Hastalar kalp yetmezliği ve ejeksiyon fraksiyonu azalmasınailişkin belirti ve semptomlar açısından izlenmelidir. Kalp yetmezliği ya da ejeksiyonfraksiyonunda azalma görülen hastalarda ZALTRAP kesilmelidir.

Trombotik ve embolik olaylarArteriyel tromboembolik olaylar (ATE)

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda, ATE (geçici iskemik atak, serebrovasküler olay, anjina pektoris, intrakardiyak trombüs, miyokard enfarktüsü, arteriyel emboli ve iskemik kolitdahil) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

ATE görülen hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Venöz tromboembolik olaylar (VTE)

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (seyrek olarak ölümcül) içeren VTE bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

ZALTRAP tedavisi yaşamı tehdit eden (Derece 4) tromboembolik olay (pulmoner emboli dahil) gelişen hastalarda kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Derece 3 DVT gelişen hastalarantikoagülasyon ile tedavi edilmeli ve aflibersept tedavisi sürdürülmelidir. Uygunantikoagülasyon tedavisine rağmen rekürrens gelişirse aflibersept tedavisi kesilmelidir.Derece 3 ve altında tromboembolik olay gelişen hastaların yakından izlenmesi gerekir.

5| 2 5

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. ZALTRAPbaşlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda burisk dikkatle değerlendirilmelidir.

Proteinüri

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda şiddetli proteinüri, nefrotik sendrom ve trombotik mikroanjiyopati (TMA) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Proteinüri, her bir aflibersept uygulaması öncesinde proteinüri oluşumu veya kötüleşmesine karşı, idrar çubuğu analizi ve/veya idrar protein kreatinin oranı (UPCR) ile izlenmelidir. İdrarçubuğu analizi >+2 ya da UPCR >1 veya protein/kreatinin oranı (PCR) >100 mg/mmol olanhastalar 24 saatlik idrar toplama işlemine alınmalıdır.

Aflibersept uygulaması >2 gram proteinüri/24 saat olduğunda askıya alınmalı ve proteinüri <2 gram/24 saat olduğunda yeniden başlatılmalıdır. Nüksetme var ise uygulama, proteinüri<2 gram/24 saat olana kadar askıya alınmalı ve daha sonra doz 2 mg/kg'a düşürülmelidir.Nefrotik sendrom veya TMA gelişen hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm4.2).

Nötropeni ve nötropenik komplikasyonlar

ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek bir nötropenik komplikasyon (febril nötropeni venötropenik enfeksiyon) insidansı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Her bir aflibersept siklusu öncesinde ve tedavi başlangıcı öncesinde diferansiyel sayım ile birlikte tam kan sayımı (CBC) izlemesi önerilir. ZALTRAP/FOLFIRI uygulaması, nötrofilsayımı >1,5 x 10⁹/L olana kadar ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Nötropeni komplikasyonlarıaçısından yüksek riskte olabilecek hastalarda, derece >3 nötropeninin ilk ortaya çıkışında vesekonder profilakside G-CSF'nin terapötik kullanımı değerlendirilebilir.

Diyare ve dehidrasyon

ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek bir şiddetli diyare insidansı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Gerektiği şekilde FOLFIRI tedavisi doz modifikasyonu (Bkz. Bölüm 4.2), anti-diyareik tıbbi ürünler ve rehidrasyon başlatılmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli bir aşırı duyarlılık reaksiyonunda (bronkospazm, dispne, anjiyoödem ve anafilaksi dahil) aflibersept tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi önlemler uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

ZALTRAP'a karşı hafif ila orta şiddette aşırı duyarlılık reaksiyonu (ateş basması, döküntü, ürtiker ve kaşıntı dahil) durumunda aflibersept tedavisi, reaksiyon çözülene kadar geçiciolarak askıya alınmalıdır. Kortikosteroidler ve/veya antihistaminlerle tedavi, klinik olarakbelirtildiği şekilde başlatılmalıdır. Takip eden sikluslarda kortikosteroitler ve/veya

6 | 2 5

antihistaminlerle ön-tedavi düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Kortikosteroitleri içeren profilaksiye rağmen, bazı hastalarda tekrarlayan aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlendiği için,önceden aşırı duyarlılık reaksiyonu görülen hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Bozulmuş yara iyileşmesi

Hayvan modellerinde aflibersept, yara iyileşmesini olumsuz etkilemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Aflibersept ile yara iyileşmesinin bozulma potansiyeli (yara açılması, anastomoz kaçağı) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Aflibersept, elektif cerrahi öncesinde en az 4 hafta süreyle geçici olarak askıya alınmalıdır.

Majör cerrahi sonrasında en az 4 hafta boyunca ve cerrahi yara tamamen iyileşene kadar aflibersept tedavisinin başlatılmaması önerilir. Santral venöz kateter yerleştirilmesi, biyopsive diş çekimi gibi minör cerrahiler durumunda aflibersept tedavisi, cerrahi yara tamameniyileşir iyileşmez başlatılabilir/yeniden başlatılabilir. Tıbbi müdahale gerektiren yaraiyileşmesi bozulmuş olan hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Çene osteonekrozu (ONJ)

ZALTRAP ile tedavi edilen kanser hastalarında ONJ olguları bildirilmiştir. Bu hastalar içerisinde, ONJ gelişme riskine neden olabileceği tanımlanan, intravenöz bisfosfonattedavisini öncesinde veya eş zamanlı olarak alan hastalar da mevcuttur. ZALTRAP veintravenöz bifosfonat eşzamanlı ya da ardışık kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental girişimler de saptanmış bir risk faktörüdür. ZALTRAP ile tedaviye başlamadan önce diş muayenesi ve uygun koruyucu önlemler uygulanmalıdır. Mümkünse ZALTRAP iletedavi edilen ve önceden ya da eşzamanlı olarak intravenöz bifosfonat kullanan hastalardainvaziv dental girişimlerden kaçınılmalıdı

r (Bkz. Bölüm 4.8).

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)

MCRC hastalarının pivot faz III çalışmasında PRES bildirilmemiştir. Diğer çalışmalarda monoterapi olarak ve diğer kemoterapilerle kombine olarak aflibersept ile tedavi edilenhastalarda PRES bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

PRES; değişken mental durum, nöbet, bulantı, kusma, baş ağrısı ya da görme bozuklukları ile ortaya çıkabilir. PRES teşhisi, beyin Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ile doğrulanır.

PRES gelişimi görülen hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar

>65 yaş üstü yaşlı hastalarda diyare, baş dönmesi, halsizlik, kilo kaybı ve dehidrasyon riski daha yüksek olmuştur. Diyare ve dehidrasyon belirti ve semptomlarını hızlı bir şekilde tespitve tedavi etmek ve potansiyel riski minimize etmek için dikkatli izleme önerilir. (Bkz. Bölüm4.8).

Böbrek yetmezliği

Aflibersept ile tedavi edilen ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda oldukça sınırlı veri bulunmaktadır. Aflibersept için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

7| 2 5

Performans durumu ve eş zamanlı hastalıklar

ECOG performans durumu en az 2 olan ya da önemli eş zamanlı hastalıkları olan hastalarda zayıf klinik sonuç alınma riski daha yüksek olabilir ve erken klinik kötüleşme açısındandikkatle izlenmelidir.

Onaylı olmayan, endikasyon dışı intravitreal kullanım

ZALTRAP, intraoküler ortamla geçimlilik için formüle edilmemiş hiperozmotik bir çözeltidir. ZALTRAP, intravitreal enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg'dan az sodyum ihtiva eder, yani esasında sodyum içermediği kabul edilir.

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Popülasyon farmakokinetiği analizi ve çalışmalar arası karşılaştırmalar, aflibersept ve FOLFIRI rejimi arasında farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi göstermemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ZALTRAP tedavisi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalı ve tedavinin fetüse potansiyel zararı konusundabilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve fertil erkekler tedavisırasında ve tedavinin son dozundan en az 6 ay sonraya kadar etkili kontrasepsiyonuygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda aflibersept kullanımına dair veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme ile ilgili toksisite görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Anjiyogenez, fetalgelişim için kritik olduğundan ZALTRAP uygulamasını takiben anjiyogenezin inhibisyonuhamilelikte advers etkilere yol açabilir. ZALTRAP hamilelikte yalnızca potansiyel faydası,potansiyel riskten fazla ise kullanılmalıdır. Hasta ZALTRAP kullanımı sırasında hamilekalırsa, fetüs üzerindeki potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

ZALTRAP'ın süt üretimi üzerine etkisini, anne sütündeki varlığını veya anne sütü ile beslenen çocuk üzerindeki etkilerini değerlendiren çalışmalar yürütülmemiştir.

Afliberseptin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Emzirmenin çocuk için faydası ve tedavinin anne içinfaydası dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya ZALTRAP ile tedavininkesilmesi/kaçınılması konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Maymunlar üzerinde yapılan çalışmalara dayanarak, aflibersept ile tedavi sırasında erkek ve kadın fertilitesinin bozulmuş olması muhtemeldir (Bkz. Bölüm 5.3).

8| 2 54.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZALTRAP'ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Hastalar görmelerini, konsantrasyonlarını veya tepki verme yeteneklerinietkileyen semptomlar yaşıyorlarsa araç ya da makine kullanmamaları konusundabilgilendirilmelidirler (Bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

FOLFIRI ile kombine olarak kullanılan ZALTRAP'ın güvenliliği, 611'i her iki haftada bir ZALTRAP 4 mg/kg (bir siklus) ve 605'i plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilmiş olan, öncedenmetastatik kolorektal kanser tedavisi görmüş 1216 hastada, bir faz III çalışması iledeğerlendirilmiştir. Hastalar, 9 siklus (medyan) ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi almıştır.

Plasebo/FOLFIRI tedavisine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi için en az %2 daha yüksek insidansla bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar (tüm dereceler, >%20 insidans)azalan sıklıkla; lökopeni, diyare, nötropeni, proteinüri, yüksek aspartat aminotransferaz(AST), stomatit, yorgunluk, trombositopeni, yüksek alanin aminotransferaz (ALT),hipertansiyon, kilo kaybı, iştah azalması, burun kanaması, karın ağrısı, disfoni, serumkreatininde artış ve baş ağrısıdır (Bkz

.

Tablo 1).

Plasebo/FOLFIRI tedavisi ile karşılaştırıldığında ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi için en az %2 daha yüksek insidansla bildirilen en yaygın derece 3-4 reaksiyonlar (>%5 insidans) azalansıklıkla; nötropeni, diyare, hipertansiyon, lökopeni, stomatit, yorgunluk, proteinüri vehalsizliktir (Bkz. Tablo 1)

ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların >%1'inde görülen, ilacın kalıcı olarak kesilmesine yol açan en sık advers reaksiyonlar; hipertansiyon (%2,3) dahil vaskülerbozukluklar (%3,8), enfeksiyonlar (%3,4), halsizlik/yorgunluk (%1,6, %2,1), diyare (%2,3),dehidrasyon (%1), stomatit (%1,1), nötropeni (%1,1), proteinüri (%1,5) ve pulmonerembolidir (%1,1).

Advers reaksiyonların özeti

Plasebo/FOLFIRI tedavisi alan hastalarla karşılaştırıldığında, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri Tablo 1'deMedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir. Tablo 1'deki adversreaksiyonlar; MCRC çalışmasında, bu eşiği karşılamayan fakat anti-VEGF sınıfı ile tutarlı veaflibersept ile yapılan herhangi bir çalışmada görülmüş olanları da kapsayan, plasebo tedavigrubuna kıyasla aflibersept tedavi grubunda >%2 daha yüksek insidansa (tüm dereceler) sahipadvers klinik reaksiyonlar ya da laboratuvar anormallikleri olarak tanımlanmıştır. Adversreaksiyonların yoğunluğu NCI CTC versiyon 3.0'a (derece >3= G>3) göre

derecelendirilmiştir. Tedavide aşağıdaki advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık derecelerinde gözlenmiş ve raporlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahminedilemiyor).

9 | 2 5

Tablo 1. MCRC çalışmasında ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar ___

Sistem Organ Sınıfı Advers reaksiyon Sıklık kategorisi Tüm dereceler Derece >3 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Enfeksiyon (1) Enfeksiyon (1) Yaygın Nötropenik enfeksiyon/sepsis (1)İdrar yolu enfeksiyonuNazofarenjit Nötropenik enfeksiyon/sepsis (1) Yaygın olmayan İdrar yolu enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi hastalık arı Çok yaygın Lökopeni (2) Nötropeni (1),(2)Trombositopeni (2) Lökopeni (2) Nötropeni (2) Yaygın Febril nötropeni Febril nötropeni Trombositopeni (2) Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Hipersensitivite (1) Yaygın olmayan Hipersensitivite (1) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması Kilo kaybı Yaygın Dehidrasyon (1) Dehidrasyon (1) İştah azalmasıKilo kaybı Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Yaygın Baş ağrısı Yaygın olmayan PRES (1),(4) PRES (1),(4) Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan Kalp yetmezliği Seyrek Ejeksiyon fraksiyonunda azalma Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hipertansiyon (1) Hemoraji (1) Hipertansiyon Yaygın Arteriyel tromboemboli (1) Venöz tromboemboli (1) Arteriyel tromboemboli (1) Venöz tromboemboli (1)Hemoraji (1) Bilinmiyor Anevrizmalar ve arter diseksiyonları Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın Dispne Epistaksis Disfoni Yaygın Orofarengeal ağrı Rinore Yaygın olmayan Dispne

10| 2 5

		Epistaksis Disfoni Orofarengeal ağrı
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın	Diyare (1) StomatitKarın ağrısıÜst karın ağrısı	Diyare (1) Stomatit
Yaygın	Rektal kanama Fistül (1) Aftöz stomatit HemoroidProktaljiDiş ağrısı	Karın ağrısı Üst karın ağrısı
Yaygın olmayan	GI perforasyon (1)	GI perforasyon (1) Rektal hemorajikFistül (1) Aftöz stomatit Proktalji
Hepatobiliyer hastalıklar
Çok yaygın	Artmış AST (2) Artmış ALT (2)
Yaygın		Artmış AST (2) Artmış ALT (2)
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Palmar-Plantar eritrodisestezi sendromu
Yaygın	Deride hiperpigmentsyon	Palmar-Plantar eritrodisestezi sendromu
Yaygın olmayan	Yara iyileşmesinde bozulma (1 1	Yara iyileşmesinde bozulma(1)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan	Çene osteonekrozu (ONJ)
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok yaygın	Proteinüri (1) (3) Serum kreatininde artış
Yaygın		Proteinüri (1) (3)
Yaygın olmayan	Nefrotik sendrom (1) Trombotik mikroanjiyopati(1)	Nefrotik sendrom (1) Trombotik mikroanjiyopati(1)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın	Astenik durumlar	Astenik durumlar
Not: Advers reaksiyonlar, MedDRA versiyon MEDDRA13.1 kullanılarak bildirilmiş ve NCI CTC versiyon 3.0 kullanılarak derecelendirilmiştir. (1) Bu Bölümde “Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması”na bakınız (2) Laboratuvar değerlerine dayalı (hastalar üzerinde laboratuvar değerlendirmeleri ilebulunan yüzdeler) (3) Klinik ve laboratuvar verilerinin derlenmesi

11| 2 5

Pivot MCRC çalışmasında, hastaların >%20'sinde anemi, bulantı, kusma, kabızlık, alopesi, artmış alkalin fosfataz ve hiperbilirubinemi meydana gelmiştir. Bunlar, gruplar arasındakarşılaştırılabilir düzeydedir ve gruplar arasındaki fark ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi için >%2 insidans seviyesini aşmamıştır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanmasıKanama

ZALTRAP ile tedavi edilen hastalar, şiddetli ve bazen ölümcül olabilen kanama olayları da dahil olmak üzere, daha yüksek bir kanama riski altındadır. MCRC hastaları ile yapılan pivotçalışmada, plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %19'unda ve ZALTRAP/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen hastaların %37,8'inde kanama/hemoraji (tüm derecelerde) epizotlarıbildirilmiştir. Kanamanın en yaygın olarak bildirilen şekli, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedaviedilen hastaların %27,7'sinde meydana gelen minör (derece 1-2) burun kanaması olmuştur.GI kanama, hematüri ve post-prosedürel kanama da dahil derece 3-4 kanamalar;plasebo/FOLFIRI tedavisi alan hastaların %1,7'sine kıyasla ZALTRAP/FOLFIRI tedavisialan hastaların % 2,9'unda bildirilmiştir. Diğer çalışmalarda, ZALTRAP alan hastalardaölümcül olayları da içeren şiddetli intrakraniyal kanama ve akciğer kanaması/hemoptizimeydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal perforasyon

ZALTRAP'la tedavi edilen hastalarda, ölümcül GI perforasyonu da içeren GI perforasyon bildirilmiştir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi iletedavi edilen 611 hastanın 3'ünde (%0,5) ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 605hastanın 3'ünde (%0,5) GI perforasyon (tüm dereceler) bildirilmiştir. Derece 3-4 GIperforasyon olayları ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 3 hastanın tümünde (%0,5)ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 2 hastada (%0,3) meydana gelmiştir. Faz III,plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseripopülasyonları), GI perforasyon (tüm dereceler) insidansı, ZALTRAP'la tedavi edilenhastalar için %0,8 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,3 olmuştur. Derece 3-4 GIperforasyon olayları ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %0,8'inde ve plasebo ile tedaviedilen hastaların %0,2'sinde meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Fistül oluşumu

ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda GI ve GI dışı bölgeleri kapsayan fistül oluşumu meydana gelmiştir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimiile tedavi edilen 611 hastanın 9'unda (%1,5) ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 605hastanın 3'ünde (%0,5) fistüller (anal, bağırsak-mesane, bağırsak-cilt, kolovajinal, intestinalbölgelerde) bildirilmiştir. ZALTRAP'la tedavi edilen 2 hastada (%0,3) ve plasebo ile tedaviedilen 1 hastada (%0,2) derece 3 GI fistül oluşumu meydana gelmiştir. Faz III, plasebokontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseri popülasyonları), fistül(tüm dereceler) insidansı, ZALTRAP'la tedavi edilen hastalar için %1,1 ve plasebo ile tedaviedilen hastalar için %0,2 olmuştur. Derece 3-4 fistüller ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların%0,2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,1'inde meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm4.4).

12| 2 5

Hipertansiyon

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %41,2'sinde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %10,7'sinde hipertansiyon (tümdereceler) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi alan hastalarda, artmış derece 3-4hipertansiyon (hipertansiyon ve bir esansiyel hipertansiyon vakası dahil) riski gözlenmiştir.Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,5'inde ve ZALTRAP/FOLFIRI rejimiile tedavi edilen hastaların %19,1'inde derece 3 hipertansiyon (birden fazla tıbbi ürün iletedavi gerektiren) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 1 (%0,2) hastadaderece 4 hipertansiyon (hipertansif kriz) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedaviedilen ve derece 3-4 hipertansiyon geliştiren bu hastaların %54'ünde hipertansiyon tedavininilk iki siklusunda başlamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Trombotik ve embolik olaylarArteriyel tromboembolik olaylar

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %2,6'sında ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %1,5'inde ATE (geçici iskemikatak, serebrovasküler olay, anjina pektoris, intrakardiyak trombüs, miyokard enfarktüsü,arteriyel emboli ve iskemik kolit dahil) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedaviedilen 11 (%1,8) hastada ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 3 (%0,5) hastada derece3-4 olaylar meydana gelmiştir. Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal,pankreas ve akciğer kanseri popülasyonları) , ATE (tüm dereceler) insidansı, ZALTRAP'latedavi edilen hastalar için % 2,3 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %1,7 olmuştur.Derece 3-4 ATE, ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %1,7'sinde ve plasebo ile tedaviedilen hastaların %1,0'ında görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

Venöz tromboembolik olaylar

Venöz tromboembolik olaylar (VTE), derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboliyi içermektedir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi iletedavi edilen hastaların %9,3'ünde ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların%7,3'ünde tüm derecelerde VTE görülmüştür. Derece 3-4 VTE, ZALTRAP/FOLFIRI rejimiile tedavi edilen hastaların %7,9'unda ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların%6,3'ünde görülmüştür. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %4,6'sındave plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %3,5'inde pulmoner emboli meydanagelmiştir. Faz III plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğerkanseri popülasyonları) VTE insidansı (tüm derecelerde) ZALTRAP ile tedavi edilenhastalarda ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %7.1 bulunmuştur.

Proteinüri

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %40,7'sine kıyasla ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %62,2'sinde proteinüri(klinik ve laboratuvar verilerinden derlenmiş) bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi iletedavi edilen hastaların %1,2'sine kıyasla ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilenhastaların %7,9'unda derece 3-4 proteinüri oluşmuştur. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedaviedilen hiçbir hastada görülmezken, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 2 hastada(%0,5) nefrotik sendrom meydana gelmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen,proteinüri ve hipertansiyon görülen bir hastaya trombotik mikroanjiyopati (TMA) teşhisikonulmuştur. Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğerkanseri popülasyonları), nefrotik sendrom insidansı, ZALTRAP'la tedavi edilen hastalar için%0,5 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,1 olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

13| 2 5

Nötropeni ve nötropenik komplikasyonlar

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %67,8'inde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %56,3'ünde nötropeni (tümdereceler) bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %29,5'inekıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %36,7'sinde derece 3-4nötropeni görülmüştür. En yaygın derece 3-4 nötropenik komplikasyon, plasebo/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen hastaların %1,7'sine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedaviedilen hastaların %4,3'ünde görülen febril nötropeni oluşumudur. ZALTRAP/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen hastaların %1,5'inde ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilenhastaların %1,2'sinde derece 3-4 nötropenik enfeksiyon/sepsis meydana gelmiştir (Bkz.Bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar

ZALTRAP/FOLFIRI rejimi alan hastalarda (%46,2, tüm dereceler; %12,3, derece 3-4), plasebo/FOLFIRI rejimi alan hastalara (%32,7, tüm dereceler; %6,9, derece 3-4) göre; idraryolu enfeksiyonu, nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, zatürre, kateter bölgesienfeksiyonu ve diş enfeksiyonu da dahil olmak üzere enfeksiyonlar daha yüksek sıklıktameydana gelmiştir.

Diyare ve dehidrasyon

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %69,2'sinde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %56,5'inde diyare (tümdereceler) gözlenmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %9,0'ında veplasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %3,0'ında dehidrasyon gözlenmiştir.Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %7,8'ine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen hastaların %19,3'ünde derece 3-4 diyare bildirilmiştir.Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,3'üne kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen hastaların %4,3'ünde derece 3-4 dehidrasyon bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde şiddetli aşırı duyarlılıkreaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Yara iyileşmesinde bozulma

ZALTRAP tedavisi, yara iyileşmesinde bozulma (yara açılması, anastomoz kaçağı) potansiyeli ile ilişkilidir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen 3 (%0,5) hastada ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 5 (%0,8)hastada yara iyileşmesinde bozulma bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilenhiçbir hastada bildirilmezken, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 2 (%0,3) hastadaderece 3 yara iyileşmesinde bozulma bildirilmiştir. Faz III, plasebo kontrollü klinikçalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseri popülasyonları), yara iyileşmesindebozulma (tüm dereceler) insidansı, ZALTRAP'la tedavi edilen hastalar için %0,5 ve plaseboile tedavi edilen hastalar için %0,4 olmuştur. Derece 3-4 yara iyileşmesinde bozulmaZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %0,2'sinde meydana gelmiş ve plasebo ile tedaviedilen hastaların hiçbirinde görülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

14| 2 5

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)

MCRC hastaları ile yapılan pivot Faz III çalışmasında PRES bildirilmemiştir. Diğer çalışmalarda, ZALTRAP monoterapisi ile (%0,5) ve diğer kemoterapilerle kombine olaraktedavi edilen hastalarda PRES bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Plasebo/FOLFIRIrejimine karşı ZALTRAP/FOLFIRIrejimi ile tedavi edilen hastalarda > %5 farkla (tüm dereceler) bildirilen ilave advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleriÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

ZALTRAP alan hastalarda, üç Faz III plasebo kontrollü klinik çalışmada, eşik değerde hafif böbrek yetmezliği olan hastalardaki (N=352) advers reaksiyonlar, böbrek yetmezliği olmayanhastalarla (N=642) karşılaştırılabilir bulunmuştur. Tedavi öncesi orta/şiddetli böbrekyetmezliği olan sınırlı sayıda hasta (N=49) ZALTRAP ile tedavi edilmiştir. Bu hastalardadehidrasyonda böbreklerle ilgili olmayan olaylar genellikle böbrek yetmezliği olan veolmayan hastalarla dehidrasyonda (tüm dereceler için) >%10 daha yüksek bir insidans dışında,karşılaştırılabilir bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda güvenlilik kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon

MCRC hastaları ile yürütülen pivot çalışmada ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 611 hastanın 172'si (%28,2) >65 ve <75 yaş aralığında ve 33'ü (%5,4) >75 yaşında idi. Yaşlıhastalarda (>65 yaş) advers reaksiyon görülme olasılığı daha yüksek olabilir. Genç hastalarakıyasla yaşlı hastalarda diyare, baş dönmesi, halsizlik, kilo azalması ve dehidrasyon insidansı>%5 oranında daha yüksektir. Yaşlı hastalar, diyare ve potansiyel dehidrasyon gelişiminekarşı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi, ZALTRAP kullanımı ile de immünojenisite potansiyeli vardır.

Tüm klinik onkoloji çalışmalarında, hem plasebo hem de ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda anti-ilaç antikor (ADA) tayininde, düşük titrasyonlu ADA yanıtları (baz değeri

15| 2 5

sonrası) insidansı benzer bulunmuştur (sırasıyla, %3,3 ve %3,8). Hiçbir hastada aflibersepte karşı yüksek titrasyonlu antikor yanıtı tespit edilmemiştir. ZALTRAP ile tedavi edilen on yedi(17) hasta (%1,6) ve plasebo ile tedavi edilen iki (2) hasta da (%0,2) nötralize edici antikortayininde pozitif sonuç vermiştir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada,plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda ADA tayinindeki pozitif yanıtların[18/526 (%3,4)], ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalardakinden [8/521(%1,5)] daha yüksek düzeylerde olduğu gözlenmiştir. MCRC pivot çalışmasında nötralizeedici antikor tayinindeki pozitif sonuçlar da, plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilenhastalarda [2/526 (%0,38)], ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalardakinden[1/521 (%0,19)] daha yüksek olmuştur. İmmünojenisite tayininde pozitif sonuç verenhastalarda afliberseptin farmakokinetik profil üzerine etkisi gözlenmemiştir.

Plasebo ya da ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda benzer ADA tayini sonuçları dikkate alındığında, bu analizler esas alındığında ZALTRAP ile immünojenisite gerçek insidansımuhtemelen fazla tahmin edilmiştir.

İmmünojenisite verileri, tayinin hassasiyetine ve spesifikliğine yüksek oranda bağlıdır. Ayrıca, bir tayinde gözlemlenen antikor pozitifliği insidansı; numune alma, numune toplamazamanlaması, eş zamanlı tıbbi ürünler ve altta yatan hastalıklar gibi birçok faktördenetkilenebilir. Bu nedenlerle, ZALTRAP'a karşı antikor insidansı ile diğer ilaçlara karşı antikorinsidansının karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir

([email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

Her 2 haftada bir 7 mg/kg veya her 3 haftada bir 9 mg/kg'ı aşan dozlarda verilen afliberseptin güvenliliği üzerine bilgi bulunmamaktadır. Bu dozlarda en yaygın olarak gözlemlenen adversreaksiyonlar, terapötik dozlarda gözlemlenenlerle benzerdir.

ZALTRAP doz aşımına karşı spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı vakaları, özellikle hipertansiyon ve proteinürinin izlenmesi ve tedavisine ilişkin uygun destekleyici ölçümlerleyönetilmelidir. Hasta, gelişebilecek advers reaksiyonları izlemek için yakın tıbbi gözetimaltında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8)

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX44

Etki mekanizması

Vasküler endotelyal büyüme faktörü A ve B (VEGF-A, VEGF-B) ve plasental büyüme faktörü (PIGF); endotel hücreler için güçlü mitojenik, kemotaktik ve vasküler permeabilitefaktörleri olarak etki edebilen anjiyogenik faktörlerin VEGF ailesinin üyeleridir. VEGF-A,endotel hücrelerin yüzeyinde bulunan iki tirozin kinaz reseptörü VEGFR-1 ve VEGFR-2aracılığıyla etki eder. PIGF ve VEGF-B yalnızca, lökositlerin yüzeyinde de bulunan VEGFR-1'e bağlanır. Bu reseptörlerin VEGF-A tarafından aşırı aktivasyonu, patolojik

16| 2 5

neovaskülarizasyon ve aşırı vasküler permeabilite ile sonuçlanabilir. PIGF de patolojik neovaskülarizasyon ve enflamatuvar hücrelerin tümörlerin içine toplanmasıyla bağlantılıdır.

Bilimsel literatürde VEGF TRAP olarak da bilinen aflibersept, insan IgG1'in Fc porsiyonunda birleşmiş insan VEGF reseptörleri 1 ve 2'nin hücre dışı bölgelerinde VEGF-bağlayıcıporsiyonlardan oluşan bir rekombinant füzyon proteinidir. Aflibersept, Çin hamsteri over(CHO) K-1 memeli hücresi ekspresyon sisteminde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.Aflibersept, 97 kilo dalton (kDa) protein molekül ağırlığına sahip ve toplam molekülerkütlenin ilave %15'ini oluşturarak toplam 115 kDa moleküler ağırlık sağlayan glikozilasyoniçeren dimerik bir glikoproteindir.

Aflibersept, doğal reseptörlerine göre daha yüksek bir afiniteyle, ilgili ligandlar PIGF ve VEGF-B'ye ek olarak, VEGF-A'ya da bağlanan, çözünür bir tuzak reseptör olarak etki eder.Aflibersept, ligand tuzak olarak davranarak, endojen ligandların aynı türden reseptörlerebağlanmasını önler ve böylece reseptör aracılı sinyali bloke eder.

Aflibersept VEGF reseptörlerinin aktivasyonunu ve endotelyal hücrelerin proliferasyonunu bloke eder, böylece tümörlere oksijen ve besin sağlayan yeni damarların büyümesini inhibeeder.

Aflibersept; tayin edilebilir biyolojik aktivitesi olmayan, stabil, inert bir kompleks oluşturmak üzere, insan VEGF-A (denge ayrışma sabiti Kd; VEGF-A165 için 0,5 pM ve VEGF-A121 için0,36 pM), insan PIGF (PIGF-2 için Kd 39 pM) ve insan VEGF-B'ye (Kd 1,92 pM) bağlanır.

Farmakodinamik etkiler

Ksenotransplant veya allotransplant tümörler taşıyan farelere aflibersept uygulaması, çeşitli kanser tiplerinin büyümesini inhibe etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ZALTRAP'ın etkililiği ve güvenliliği, önceden bevasizumab içeren veya içermeyen okzaliplatin bazlı tedavi görmüş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yapılan, randomize,çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Toplam 1226 hasta, 5-fluorourasil artı irinotekan (FOLFIRI) ile kombine olarak ZALTRAP (N=612; 1. günde 1saatlik intravenöz infüzyon ile 4 mg/kg) veya plasebo (N=614) almak üzere randomizeedilmiştir (1:1) [FOLFIRI: 1. günde Y hattı kullanılarak, aynı anda 90 dakikalık 180 mg/m²irinotekan intravenöz infüzyon ve 2 saatlik 400 mg/ m² folinik asit (dl rasemik) intravenözinfüzyondur. Bunu, 400 mg/m² 5-FU intravenöz bolus ve ardından 46 saat boyunca 2400mg/m² 5-FU sürekli intravenöz infüzyon izler]. Her iki kolda tedavi siklusları 2 haftada birtekrarlanır. Hastalar, hastalığın progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviedilmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası tüm sağkalımdır. Tedavi ataması, ECOGperformans durumuyla (0, 1, 2) ve önceden bevasizumab ile tedavi olup olmamasına göre(evet veya hayır) derecelendirilmiştir.

Tedavi kolları arasında demografi iyi dengelenmiştir (yaş, ırk, ECOG performans durumu ve önceki bevasizumab durumu). Çalışmada randomize edilen 1226 hastanın medyan yaşları61'dir; %58,6'sı erkektir; %97,8'inin eşik değer ECOG performans durumu (PS) 0 veya 1'dirve %2,2'sinin baz değer ECOG performans durumu (PS) 2'dir. 1226 randomize hastaarasında, plasebo/FOLFIRI ve ZALTRAP/FOLFIRI rejimleriyle tedavi edilen hastalarınsırasıyla %89,4'ü ve %90,2'si metastatik/ileri evrede, önceden okzaliplatin bazlıkombinasyon kemoterapisi almışlardır. Hastaların yaklaşık %10'u (sırasıyla

17| 2 5

plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %10,4'ü ve ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %9,8'i) önceden okzaliplatin bazlı adjuvan kemoterapi almış olup,bu hastalarda adjuvan kemoterapi sırasında veya adjuvan kemoterapinin tamamlanmasındansonraki 6 ay içinde progresyon görülmüştür. Okzaliplatin bazlı rejimler 373 hastada (%30,4)bevasizumab ile kombine olarak uygulanmıştır.

Plasebo/FOLFIRI rejimine karşı ZALTRAP/FOLFIRI rejimi için tüm etkililik sonuçları Şekil 1 ve Tablo 2'de özetlenmiştir.

Şekil 1 - Toplam sağkalım (ay) - Tedavi Grubu Kaplan-Meier eğrileri- ITT popülasyonu

	0 3	6 9	12	15 18 21 Zaman (Ay)	24 27	30
Riskli Sayı Plasebo	614	485	286	131	51	14
ZALTRAP	612	498	311	148	75	33
Sağkalım Olasılığı (%)				30.9	187	12.0
Plasebo		79.1	50.3
ZALTRAP		81.9	56.1	38.5	280	223

Tablo 2 - Ana Etkililik Sonlanım Noktalarıa - ITT popülasyonu

Plasebo/FOLFIRI (N=614) ZALTRAP/FOLFI RI (N=612) Toplam sağkalım (OS) Ölüm olaylarının sayısı, n (%) 460 (%74,9) 403 (%65,8) Medyan toplam sağkalım (%95 CI) (ay) 12,06 (11,07 ila 13,08) 13,50 (12,52 ila 14,95) Katmanlı risk oranı (%95 CI) 0,817 (0,714 ila 0,935) Katmanlı log-sıra testi p-değeri 0,0032 Progresyonsuz sağkalım (PFS)b Olay sayısı, n (%) 454 (%73,9) 393 (%64,2) Medyan PFS (%95 CI) (ay) 4,67 (4,21 ila 5,36) 6,90 (6,51 ila 7,20) Katmanlı risk oranı (%95 CI) 0,758 (0,661 ila 0,869)

18| 2 5

	Plasebo/FOLFIRI (N=614)	ZALTRAP/FOLFI RI (N=612)
Katmanlı log-sıra testi p-değeri	0,00007
Toplam yanıt oranı (CR+PR) (%95 CI) (%)c	11,1 (8,5 ila 13,8)	19,8 (16,4 ila 23,2)
Katmanlı Cochran-Mantel-Haenszel testi p-değeri	0,0001
a ECOG performans durumuna (0, 1, 2) ve önceki bevasizumab tedavisine (evet, hayır) göre sınıflandırılmış. b PFS (IRC ile tümör değerlendirmeye dayalı): Anlamlılık eşiği 0,0001'e ayarlanmıştır. c IRC ile tüm objektif yanıt oranı

Toplam Sağkalım (OS) ve Progresyonsuz Sağkalım (PFS) için analizler, katmanlama faktörleri ile gerçekleştirilmiştir. Önceden bevasizumab tedavisi alan hastalarda, öncedenbevasizumaba maruz kalmayanlara kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi etkisindeheterojenlik belirtisi olmaksızın (anlamlı olmayan etkileşim testi) OS üzerine sayısal olarakdaha düşük tedavi etkisi bildirilmiştir.

Önceden bevasizumab maruziyeti olan hastalarda elde edilen sonuçlar Tablo 3'de özetlenmiştir.

Tablo 3 - Önceden bevasizumab maruziyeti ile OS ve PFS ^a - ITT popülasyonu

	Plasebo/FOLFIRI	ZALTRAP/FOLFIRI
	(N=614)	(N=612)
Toplam Sağkalım
Önceden bevasizumab alan hastalar (n (%))	187 (%30,5)	186 (%30,4)
Medyan OS (%95 CI) (ay)	11,7 (9,96 ila 13,77)	12,5 (10,78 ila 15,47)
Risk oranı (%95 CI)	0,862 (0,676 ila 1,100)
Önceden bevasizumab almamış olan hastalar (n (%)!	427 (%69,5)	426 (%69,6)
Medyan OS (%95 CI) (ay)	12,4 (11,17 ila 13,54)	13,9 (12,72 ila 15,64)
Risk oranı (%95 CI)	0,788 (0,671 ila 0,925)
Progresyonsuz Sağkalım
Önceden bevasizumab alan hastalar (n (%))	187 (%30,5)	186 (%30,4)
Medyan PFS (%95 CI) (ay)	3,9 (3,02 ila 4,30)	6,7 (5,75 ila 8,21)
Risk oranı (%95 CI)	0,661 (0,512 ila 0,852)
Önceden bevasizumab almamış olan hastalar (n (%))	427 (%69,5)	426 (%69,6)
Medyan PFS (%95 CI) (ay)	5,4 (4,53 ila 5,68)	6,9 (6,37 ila 7,20)
Risk oranı (%95 CI)	0,797 (0,679 ila 0,936)
a IVRS başına tayin edildiği gibi

OS ve PFS için ECOG PS ile de analizler yürütülmüştür. Toplam sağkalımın risk oranı (%95 CI) ECOG performans durumu 0 için 0,77 (0,64 ila 0,93) ve ECOG performans durumu 1için 0,87 (0,71 ila 1,06) olmuştur. Progresyonsuz sağkalımın tehlike oranı (%95 CI) ECOG

19| 2 5

performans durumu 0 için 0,76 (0,63 ila 0,91) ve ECOG performans durumu 1 için 0,75 (0,61 ila 0,92) olmuştur.

Önceden bevasizumab tedavisi alan veya almayan hastalarda, adjuvan tedavi sırasında veya tedavinin 6 ayı içinde ilerleme gösteren hastalar hariç, post-hoc analizleri Tablo 4'teözetlenmiştir.

Tablo 4 - Adjuvan hastalar hariç post-hoc analizleria,b

Plasebo/FOLFIRI (N=550) ZALTRAP/FOLFIRI (N=552) Yalnızca adjuvan hariç önceden bevasizumab alan hastalar (n (%)) 179 (%32,5) 177 (%32,1) Medyan toplam sağkalım (%95 CI) (ay) 11,7 (9,66 ila 13,27) 13,8 (11,01 ila 15,87) Risk oranı (%95 CI) 0,812 (0,634 ila 1,042) Medyan PFS (%95 CI) (ay) 3,9 (3,02 ila 4,30) 6,7 (5,72 ila 8,21) Risk oranı (%95 CI) 0,645 (0,4 98 ila 0,835) Yalnızca adjuvan hariç önceden bevasizumab almayan hastalar (n (%)) 371 (%67,5) 375 (%67,9) Medyan toplam sağkalım (%95 CI) (ay) 12,4 (11,17 ila 13,54) 13,7 (12,71 ila 16,03) Risk oranı (%95 CI) 0,766 (0,645 ila 0,908) Medyan PFS (%95 CI) (ay) 5,3 (4,50 ila 5,55) 6,9 (6,24 ila 7,20) Risk oranı (%95 CI) 0,777 (0,655 ila 0,921) a IVRS başına tayin edildiği gibi b ITT popülasyonunda adjuvan tedavi sırasında veya tedavinin 6 ayı içerisinde progresyon gösteren hastalar hariç tüm sağkalım, 0,78 (0,68 ila 0,90) düzeyinde bir Hazard Ratio (HR) (%95 CI) ortaya koymuştur [medyan OS (%95 CI); plasebo/FOLFIRI ile 11,9 ay (10,88 ila 13,01)ve ZALTRAP/FOLFIRI ile 13,8 ay (12,68 ila 15,44)]

Toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalım için; yaş (<65; >65), cinsiyet, yalnızca karaciğer metastazı varlığı, önceden görülen hipertansiyon ve etkilenen organ sayısı gibi faktörlere göreyapılmış olan diğer alt grup analizleri, plasebo/FOLFIRI rejimine göre ZALTRAP/FOLFIRIrejimi lehinde bir tedavi etkisi ortaya koymuştur.

Toplam sağkalım alt grup analizlerinde, ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi alan <65 ve >65 yaş hastalarda tüm popülasyonla tutarlı bir fayda gözlemlenmiştir.

VELOUR çalışması içinde, 1226 hastanın 482'sinde (n=240 aflibersept; 242 plasebo) RAS mutasyon durum analizleri de dahil olmak üzere araştırmaya yönelik biyobelirteç analizleriyürütülmüştür. RAS wild tip tümörlü hastalarda toplam sağkalım (OS) için HR (%95 CI) 0,7(0,5 - 1,2) olmuştur (aflibersept ile tedavi edilen hastalar için medyan OS 16 ay ve plaseboile tedavi edilen hastalar için 11,7 aydır). RAS mutant tip tümörlü hastalardaki ilgili verilertoplam sağkalım (OS) için 0,9 değerinde (0,7 - 1,2) bir HR göstermiştir (aflibersept ve plaseboiçin medyan değerler sırasıyla 12,6 ay ve 11,2 aydır). Bu veriler araştırmaya yöneliktir veistatistiksel etkileşim testi anlamlı çıkmamıştır (RAS wild tip ve RAS mutant alt gruplarıarasında, tedavi etkisinde heterojenite açısından kanıt yetersizliği).

20| 2 5

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, kolon ve rektum adenokarsinomunda pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde ZALTRAP ile çalışma yürütülmesi zorunluluğuna muafiyet getirmiştir(pediatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler

Aşağıda tanımlanan farmakokinetik özellikler büyük oranda, çeşitli tiplerde ilerlemiş maligniteye sahip 1507 hastadan alınan verilerle yapılmış bir popülasyon farmakokinetiğianalizinden alınmıştır.

Emilim

Klinik öncesi tümör modellerinde, biyolojik olarak aktif aflibersept dozları, VEGF-bağlı afliberseptten fazla dolaşıma giren serbest aflibersept konsantrasyonlarını oluşturmak içingerekli dozlarla ilişkili bulunmuştur. VEGF-bağlı afliberseptinin dolaşımdakikonsantrasyonları, mevcut VEGF'in büyük bir kısmı bağlanana kadar, aflibersept dozu ilebirlikte artar. Aflibersept dozunda ilave artışlar, dolaşımdaki serbest afliberseptkonsantrasyonlarında dozla ilişkili artışlara yol açmıştır, ancak VEGF-bağlı afliberseptkonsantrasyonunda yalnızca çok küçük ilave artışlar olmuştur.

Hastalarda ZALTRAP, VEGF-bağlı afliberseptle karşılaştırıldığında dolaşımdaki serbest afliberseptte fazlalık olan, iki haftada bir intravenöz 4 mg/kg dozunda uygulanır.

Önerilen iki haftada bir 4 mg/kg'lık doz rejiminde, serbest aflibersept konsantrasyonu temelde birikim olmaksızın, ikinci tedavi siklusunda kararlı durum düzeylerine yakın bulunmuştur (ilkuygulamaya kıyasla kararlı durumda birikim oranı 1,2'dir).

Dağılım

Kararlı durumda serbest afliberseptin dağılım hacmi yaklaşık 8 litredir.

Biyotransformasyon

Bir protein olduğundan aflibersept ile metabolizma çalışmaları yürütülmemiştir. Afliberseptin küçük peptitlere ve bireysel amino asitlere bozunması beklenir.

Eliminasyon

Serbest aflibersept esas olarak stabil, inaktif bir kompleks oluşturmak için endojen VEGF'ye bağlanarak atılır. Diğer büyük proteinlerde olduğu gibi, hem serbest hem de bağlı afliberseptinproteolitik katabolizma gibi diğer biyolojik mekanizmalarla daha yavaş bir şekilde atılmasıbeklenmektedir.

2 mg/kg'dan daha yüksek dozlarda, serbest aflibersept klirensi 6 günlük terminal yarılanma ömrü ile yaklaşık 1 L/gün'dür.

Yüksek molekül ağırlıklı proteinler böbrekler yoluyla atılmaz, bu nedenle afliberseptin böbrekler yoluyla eliminasyonunun minimum olması beklenir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Hedef aracılı ilaç dispozisyonu ile tutarlı olarak, serbest aflibersept 2 mg/kg'ın altındaki dozlarda, muhtemelen afliberseptin endojen VEGF'ye yüksek afiniteli bağlanmasına bağlıolarak, daha hızlı bir klirens (doğrusal olmayan) sergiler. 2 ila 9 mg/kg doz aralığındagözlemlenen doğrusal klirens, muhtemelen protein katabolizması gibi doyurulabilir olmayanbiyolojik mekanizmalar yoluyla gerçekleşmektedir.

21| 2 5

Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılar

Serbest afliberseptin farmakokinetiği üzerinde yaşın etkisi bulunmamaktadır.

Irk

Popülasyon analizinde ırk etkisi tanımlanmamıştır.

Cinsiyet

Kadınlara göre erkeklerde %15,5 daha yüksek klirens ve %20,6 daha yüksek dağılım hacmi ile serbest afliberseptin klirens ve hacminin bireyler arası değişkenliğinin açıklanmasındacinsiyet en önemli eş değişkendir. Bu farklılıklar kilo bazlı dozlamaya bağlı maruziyetietkilemez ve cinsiyete dayalı doz modifikasyonu gerektirmez.

Ağırlık

Ağırlığın serbest afliberseptin klirensi ve dağılım hacmi üzerinde, >100 kg üzerindeki hastalarda aflibersept maruziyetinde %29 artış ile sonuçlanan bir etkisi olmuştur.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi çalışma bulunmamaktadır. Çeşitli tiplerde ilerlemiş malignitesi olan, kemoterapili veya kemoterapisiz, ZALTRAP alan1507 hastadan alınan verilerle yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, hafifkaraciğer yetmezliği olan 63 hasta (total bilirubin >1-1,5 x ULN (normalin üst limiti) veherhangi bir AST) ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan 5 hasta (total bilirubin >1,5-3 xULN (normalin üst limiti) ve herhangi bir AST) ZALTRAP ile tedavi edilmiştir. Hafif ve ortadereceli karaciğer yetmezliği olan bu hastalarda, aflibersept klirensi üzerinde bir etkigörülmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için (total bilirubin >3 x ULN(normalin üst limiti) ve herhangi bir AST) veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi çalışma bulunmamaktadır. Çeşitli tiplerde ilerlemiş malignitesi olan, kemoterapili veya kemoterapisiz, ZALTRAP alan1507 hastadan alınan verilerle bir popülasyon farmakokinetiği analizi yapılmıştır. Bupopülasyon; hafif böbrek yetmezliği olan 549 hasta (CL

CRCRCR

<30 ml/dakika) içermektedir. Bu popülasyon farmakokinetiği analizi, 4 mg/kgZALTRAP dozunda, çalışılan tüm popülasyonla karşılaştırıldığında, orta dereceli ve hafifböbrek yetmezliği olan hastalarda, serbest afliberseptin klirensinde veya sistemik maruziyette(EAA) klinik olarak anlamlı farklılıklar ortaya koymamıştır. Mevcut verilerin çok sınırlıolması nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için bir sonuca varılamamaktadır.Şiddetli böbrek yetmezliği olan az sayıdaki hastada ilaç maruziyeti, böbrek fonksiyonu normalolan hastalardaki ile benzer bulunmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikolojisi ve farmakolojisi

Sinomolgus maymunlarına 6 aya kadar haftada bir/iki haftada bir intravenöz aflibersept uygulaması; kemik (büyüme plağı ve aksiyel ve apendiküler iskelet üzerindeki etkiler), burunboşluğu, böbrek, yumurtalık ve böbreküstü bezinde değişimlere yol açmıştır. Aflibersept ileilişkili bulguların çoğu, terapötik dozlardaki hastalarınkine yakın plazma maruziyetlerineuygun olarak test edilen en düşük dozda belirtilmiştir. Aflibersept ile oluşan etkilerin çoğu,iskelet ve burun boşluğu bulguları hariç olmak üzere, 5 aylık ilaçsız dönemden sonra tersine

22| 2 5

çevrilebilir olmuştur. Bulguların çoğunun, afliberseptin farmakolojik etkinliği ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Aflibersept uygulaması, tavşanlarda yara iyileşmesinde gecikme ile sonuçlanmıştır. Tam kalınlıklı eksizyonel ve insizyonel cilt yarası modellerinde aflibersept uygulaması; fibrözyanıtı, neovaskülarizasyonu, epidermal hiperplazi/re-epitelizasyonu ve gerilme dayanımınıdüşürmüştür. Aflibersept, normotansif kemirgenlerde kan basıncını yükseltmiştir.

Karsinojenez ve mutajenez

Afliberseptin karsinojenitesi ve mutajenitesini değerlendiren çalışma bulunmamaktadır.

Fertilite bozukluğu

Hayvanlarda afliberseptin fertilite üzerine etkisini değerlendiren spesifik çalışmalar bulunmamaktadır.

Ancak yürütülen bir tekrarlı doz çalışmasından elde edilen sonuçlar, afliberseptin üreme fonksiyonu ve fertiliteyi etkileme potansiyeline sahip olduğunu ileri sürmektedir. Cinselolgunluğa erişmiş dişi sinomolgus maymunlarında, over fonksiyonu ve foliküler gelişimininhibisyonu kanıtlanmıştır. Bu hayvanlar ayrıca normal menstrüel sikluslarını dakaybetmişlerdir. Cinsel olgunluğa erişmiş erkek sinomolgus maymunlarında, spermmotilitesinde azalma ve spermatozoa morfolojik anormali insidansında artış gözlenmiştir. Buetkilerle ilişkili olarak hastalar için maruziyet sınırı bulunmamıştır. Bu etkiler sonenjeksiyondan sonraki 8-18 hafta içinde tamamen geri dönmüştür.

Üreme ve gelişimsel toksikoloji

Hamile tavşanlara organogenez periyodu sırasında (gebeliğin 6 ila 18. günlerinde) her 3 günde bir intravenöz olarak, her iki haftada bir insanlara uygulanan doz olan 4 mg/kg'ın yaklaşık 1ila 15 katı dozlarda uygulandığında, afliberseptin embriyotoksik ve teratojenik olduğugösterilmiştir. Gözlemlenen etkiler; maternal vücut ağırlığında düşüş, fetal rezorpsiyonsayısında artış ve eksternal, viseral ve iskeletle ilgili fetal malformasyon insidansında artıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Sodyum klorür Sodyum sitrat dihidratSitrik asit monohidratPolisorbat 20

Sodyum fosfat dibazik heptahidrat Sodyum fosfat monobazik monohidrat

Sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışması bulunmadığı için, bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında tıbbi ürün veya çözücülerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon

36 ay

23| 2 5

İnfüzyon torbasında seyreltildikten sonra

Ürünün kimyasal ve fiziksel saklama süresi ve koşulları, 2°C ila 8°C'de 24 saat ve 25°C'de 8 saat için kanıtlanmıştır.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisi derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa, saklama süresi ve şartları kullanıcının sorumluluğunda olup, seyreltme kontrollü ve valideedilmiş aseptik şartlarda yapıldığında, 2°-8°C'de 24 saatten uzun olamaz.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C - 8°C).

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Ürünün seyreltme sonrası saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda flurotec kaplı, bromobutil kauçuk tıpalı, polipropilen contalama diskiyle kapatılmış, alüminyum flip-off kapaklı, cozelti iceren renksiz tip I cam flakon.. Ambalaj büyüklüğü; 1flakon.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ZALTRAP; steril, koruyucu içermeyen ve pirojenik olmayan konsantre bir çözeltidir. Bu nedenle infüzyonluk çözelti, bir sağlık çalışanı tarafından, güvenlik prosedürleri ve aseptikteknik kullanılarak hazırlanmalıdır.

Koruyucu araçların, personel koruyucu ekipmanların (eldivenler vs.) kullanımı ve hazırlama prosedürleri dikkate alınarak ZALTRAP'ın kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması

• Kullanım öncesinde ZALTRAP flakonu görsel olarak incelenmelidir. Konsantreçözelti berrak olmalı ve partikül içermemelidir.

• Hasta için gereken doza göre, flakondan gerekli hacimde ZALTRAP konsantre çözeltisiçekilir. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması için birden fazla flakona ihtiyaç duyulabilir.

• Çekilen ürün, gerekli uygulama hacmine, infüzyon için 9 mg/ml (% 0,9) sodyum klorürçözeltisi veya %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilir. İntravenöz infüzyon için finalZALTRAP konsantrasyonu 0,6 mg/ml - 8 mg/ml aflibersept aralığında tutulmalıdır.

• PVC içeren DEHP infüzyon torbaları veya poliolefin infüzyon torbalarıkullanılmalıdır.

• Seyreltilmiş çözelti kullanım öncesinde partikül maddeleri ve renk kaybı için görselolarak incelenmelidir. Herhangi bir renk kaybı veya parçacıklı madde gözlemlenirse,hazırlanan çözelti atılmalıdır.

• ZALTRAP, tek kullanımlık bir flakondur. İlk delinmesinden sonra flakona tekrar girişyapmayınız. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

24| 2 57. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. No:193 Levent 34394 Şişli-İstanbulTel: 0 212 339 10 00Faks: 0 212 339 10 89

8. RUHSAT NUMARASI

2016/240

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

06.04.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

| 2 5

²

| 2 5

³

| 2 5