İrbeday Plus 300 Mg/25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

İRBEDAY PLUS 300 mg/25 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin maddeler:

İrbesartan

Hidroklorotiyazid

Yardımcı maddeler:

Laktoz

Lesitin (soya) (E322)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Oblong, bikonveks, kenarları düz, pembe film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılır.

Bu sabit doz kombinasyonu, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir (Bkz. 5.1. FarmakodinamikÖzellikler).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinlerde

İRBEDAY PLUS, günde bir kez, yemeklerle veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

Her bir bileşeni için (irbesartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu önerilebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğu durumlarda, monoterapiden sabit kombinasyon tedavisine geçiş düşünülebilir:

• Tek başına hidroklorotiyazid veya 150 mg irbesartan ile kan basıncı kontrol altınaalınamayan hastalara İRBEDAY PLUS 150 mg/12,5 mg uygulanabilir.

• 300 mg irbesartan veya İRBEDAY PLUS 150 mg/12,5 mg ile kan basıncı yeterli orandakontrol altına alınamayan hastalarda, İRBEDAY PLUS 300 mg/12,5 mg uygulanabilir.

• İRBEDAY PLUS 300 mg/12,5 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altına alınmayanhastalara, İRBEDAY PLUS 300 mg/25 mg uygulanabilir. ¹

300 mg irbesartan/ 25 mg hidroklorotiyazid'den daha yüksek günlük doz önerilmemektedir.

Gerekirse İRBEDAY PLUS başka bir antihipertansif ilaç ile birlikte uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

İRBEDAY PLUS tabletler oral kullanım içindir. Günde bir kez yemekler ile veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

:

Hidroklorotiyazid içermesi nedeniyle, İRBEDAY PLUS'ın ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) kullanılması önerilmemektedir. Bu türhastalarda kıvrım diüretikleri, tiyazidlere tercih edilir. Renal kreatinin klerensi >30 ml/dakolan böbrek hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

:

İRBEDAY PLUS ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hafif ya da orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda İRBEDAY PLUS dozunun ayarlanmasıgerekmez (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon ve ergenlerde:

İRBEDAY PLUS'ın çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelere, formülasyonda yer alan diğer yardımcı maddelerden herhangi birine veyadiğer sülfonamid türevi maddelere (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevidir) karşı aşırıduyarlılık

- Gebelik

- Laktasyon

- Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak)

- Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi

- Ciddi karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ve kolestaz

- Diyabeti olan veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerülerfiltrasyon hızı (GFR) < 60 ml/dak/1,73 m²) aliskiren-içeren ilaçlar ile birlikte kullanımı(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

İRBEDAY PLUS lesitin (soya yağı; E322) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar, bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon-Volüm eksikliği olan hastalar:

İRBEDAY PLUS, hipertansiyonlu hastalarda, hipotansiyonun diğer risk faktörleri olmadan, nadiren semptomatik hipotansiyona neden olabilir. Semptomatik hipotansiyon, yoğun diüretiktedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyare veya kusma sonucu sıvı ve /veya sodyum kaybı olanhastalarda beklenebilir. Bu gibi durumlar, İRBEDAY PLUS tedavisine başlamadan öncedüzeltilmelidir.

Renal arter stenozu - Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan veya çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri veya anjiyotensin II reseptörantagonistlerinin kullanılması, ciddi hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artırır.İRBEDAY PLUS kullanan hastalarda böyle bir etkinin görüldüğü bildirilmemekle birlikte,benzer bir etki beklenebilir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

İRBEDAY PLUS'ın böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda kullanılması durumunda, serum ürik asid, potasyum ve kreatinin düzeylerinin periyodik olarak izlenmesiönerilmektedir. İRBEDAY PLUS'ın yakın dönemde böbrek transplantasyonu yapılanhastalarda kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. İRBEDAY PLUS, ciddi böbrekyetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm4.3). Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda tiyazid diüretiklerine bağlı olarak azotemigelişebilir. Kreatinin klerensi >30 ml/dak olan böbrek hastalarında doz ayarlamasına gerekyoktur. Yine de hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi>30 ml/dak fakat <60 ml/dak) bu sabit doz kombinasyonu dikkatli kullanılmalıdır.

Aliskiren içeren tıbbi ürünler ile renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin dual blokajı:

Artmış hipotansiyon, hiperkalemi riski ve renal fonksiyon değişikliklerinden dolayı renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin İRBEDAY PLUS ve aliskiren içeren ilaçlar ile birlikte kombinasyonu ile dual blokajı tavsiye edilmemektedir. İRBEDAY PLUS'ın diabetes mellitusveya böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı <60 ml/dak/1,73 m²)aliskiren ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon yetmezliği ya da ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda, sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler bile karaciğer komasına neden olabileceğindentiyazidler dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İRBEDAY PLUS ile ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır.

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi, aort veya mitral kapak daralması ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmelidir. ³

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin- anjiyotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, bu tip hastalarda İRBEDAYPLUS kullanımı önerilmemektedir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid kullanımı glukoz toleransını bozabilir. Tip 2 diyabetli hastalarda insülin ya da oral hipoglisemik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Latent diabetes mellitus, tiyazidkullanımı sırasında belirgin hale gelebilir.

Tiyazid diüretikleriyle tedavide kolesterol ve trigliserid düzeyleri yükselebilir; ancak 12,5 mg hidroklorotiyazid içeren formülasyonu ile bu etki ya hiç görülmemiştir ya da minimumseviyede rapor edilmiştir.

Tiyazid tedavisi sırasında bazı hastalarda hiperürisemi oluşabilir ya da sessiz bir biçimde seyreden gut hastalığı belirgin hale gelebilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavisi alan her hastada olduğu gibi, serum elektrolit düzeyleri uygun aralıklarla periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) neden olabilir. Sıvı veya elektrolitdengesizliği belirtileri ağız kuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kasağrısı veya krampları, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı veya kusmagibi gastrointestinal rahatsızlıklardır.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında hipokalemi gelişme ihtimali olmasına rağmen, irbesartanla kombine kullanımı diüretiklere bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riski,karaciğer sirozu olan hastalar, geçmişinde diürez riski olan hastalar, elektrolitlerin oralalımının yetersiz olduğu hastalar ve kortikosteroidler veya ACTH ile kombine tedavi alanhastalarda daha yüksektir. Bunun aksine, İRBEDAY PLUS'ın irbesartan içeriği nedeniyleözellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetmezliği ve diabetes mellitus varlığındahiperkalemi görülebilir. Risk altındaki hastalarda serum potasyumun izlenmesiönerilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar veya potasyumiçeren tuzların İRBEDAY PLUS ile birlikte kullanılması sırasında dikkat edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.5).

İrbesartanın diüretiğe bağlı hiponatremiyi önlediği veya azalttığına dair herhangi bir kanıt yoktur. Klorür kaybı genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmemektedir.

Tiyazidler idrar yoluyla kalsiyum atılımını azaltarak, bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadan da, serum kalsiyum düzeyinde hafif yükselmelere yol açabilirler. Belirginhiperkalsemi, sessiz bir hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Tiyazid tedavisi paratiroidfonksiyon testleri yapılmadan önce kesilmelidir. ⁴

Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.

İntravasküler volüm eksikliği:

İRBEDAY PLUS tedavisine başlamadan önce sıvı ve/veya sodyum kaybı düzeltilmelidir. Lityum:

İRBEDAY PLUS ve lityum kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Anti-doping testi:

İRBEDAY PLUS'ın içeriğinde bulunan hidroklorotiyazid, anti-doping testlerinde pozitif sonuçlara yol açabilir.

Genel:

Damar tonüsü ve böbrek fonksiyonları esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozu dahilböbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen ADE inhibitörleri veya anjiyotensin-IIreseptör antagonistlerinin kullanılması durumunda akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veyanadiren akut böbrek yetersizliği ile karşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanla olduğugibi, iskemik kardiyopati ya da iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kanbasıncının aşırı derecede düşmesi miyokard infarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.

Alerji ya da bronşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda hidroklorotiyazidlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşabilir. Fakat daha çok böylesi hikayesi olan hastalardaoluşması beklenmektedir.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımının sistemik lupus eritematozus hastalığını aktive ettiği ya da şiddetlendirdiği bildirilmiştir.

Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyonları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi süresince fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin sonlandırılması tavsiyeedilir. Eğer diüretiğin yeniden uygulanması gerekiyorsa, güneş ışığına veya suni UVA'yamaruz kalan alanların korunması önerilir.

Gebelik:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir. AIIRA tedavisinin devamı gerekli ise, planlanan gebeliklerde önceden, gebelikte kullanım için güvenlilik profilikanıtlanmış, uygun alternatif bir antihipertansif tedaviye geçilmelidir. Gebelik tanısı konulurise, AIIRA ile tedavi hemen durdurulmalı ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Akut miyopi ve sekonder akut dar açılı glokom:

Sulfonamid veya sulfonamid türevi ilaçlar, geçici miyopiye ve akut dar açılı glokoma yol açan bir idiyosenkratik reaksiyona sebep olabilirler. Hidroklorotiyazid bir sulfonamid olmaklaberaber, hidroklorotiyazid ile birlikte şimdiye kadar sadece akut dar açılı glokomlu izolevakalar bildirilmiştir. Semptomlar, azalan görme keskinliğinin akut başlangıcını veya okülerağrıyı içermektedir ve tipik olarak ilaca başlanmasını takip eden saatler veya haftalar ⁵içerisinde meydana gelmektedir. Tedavi edilmeyen dar açılı glokom kalıcı görme kaybına yolaçabilir. Primer tedavi mümkün olan en hızlı şekilde ilaç alımını kesmektir. İntraoküler basınçkontrol edilemez ise, acil tıbbi veya cerrahi tedaviler düşünülebilir. Dar açılı glokomgelişimine yönelik risk faktörleri, sulfonamid veya penisilin alerjisini bulunduran bir tıbbigeçmişi içerebilir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir(ayrıca Bkz. Bölüm 4.8).

Bu tıbbi ürün 30 mg laktoz (inek sütü kaynaklı) içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

İRBEDAY PLUS soya yağı ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastaların bu tıbbi ürünü kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer antihipertansif ajanlar:

İRBEDAY PLUS'ın antihipertansif etkisi, diğer antihipertansif ilaçlarla kombine kullanılması halinde artabilir. İrbesartan ve hidroklorotiyazid (300 mg irbesartan/25 mg hidroklorotiyaziddozuna kadar) kalsiyum kanal blokörleri ve beta-adrenerjik blokörler dahil diğerantihipertansif ilaçlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır.

Daha önce yüksek dozda diüretik tedavi sıvı kaybına neden olabilir ve sıvı kaybı düzeltilmeden tiyazid diüretikleriyle birlikte veya tek başına irbesartan tedavisine başlamakhipotansiyon riskine sebep olabilir.

Aliskiren-içeren ilaçlar:

İRBEDAY PLUS'ın diabetes mellitusu veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı < 60 ml/dak/1,73 m²) aliskiren-içeren ilaçlar ile birliktekullanımı kontrendikedir ve diğer hastalarda da önerilmemektedir.

Lityum:

Lityumla birlikte anjiyotensin-dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisite geliştiği ⁶bildirilmiştir. Bu zamana kadar irbesartan ile nadir olarak benzer etkiler bildirilmiştir. Ayrıca,tiyazidler lityumun renal atılımını azalttığından, IRBEDAY PLUS lityum toksisitesi riskiniyükseltebilir. Dolayısıyla lityum ve İRBEDAY PLUS kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz.Bölüm 4.4). Eğer kombinasyon gerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatli takibiönerilmektedir.

Potasyumu etkileyen ilaçlar:

Hidroklorotiyazidin potasyum kaybettirici etkisi irbesartanın potasyum tutucu etkisiyle azaltılır. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin serum potasyumu üzerine olan bu etkisinin,potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili diğer ilaçlar tarafından (kaliüretik diüretikler,laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum gibi) arttırılabileceğibeklenmektedir. Bunun tersine renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarla yapılançalışmalardan elde edilen deneyim, irbesartanın potasyum tutucu diüretikler, potasyumtakviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuz preparatları ya da serum potasyum düzeyiniyükselten diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum) birlikte kullanılması durumunda, serumpotasyumunu arttırabileceğini göstermektedir. Risk altındaki hastalarda serum potasyumdüzeylerinin uygun şekilde gözlenmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar:

Serum potasyum düzeyinin dalgalanmalarından (örn. dijital glikozidleri, antiaritmikler) etkilenen ilaçlarla birlikte İRBEDAY PLUS kullanıldığında, serum potasyum düzeyininperiyodik olarak izlenmesi önerilmektedir.

Nonsteroid antiinflamatuvar (NSAI) ilaçlar:

Anjiyotensin II antagonistleri NSAI ilaçlar (seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (> 3 g/gün) ve seçici olmayan NSAI ilaçlar gibi) ile beraber kullanıldığında anhipertansif etkideazalma görülebilir.

ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, anjiyotensin II antagonistlerinin ve NSAI ilaçların eşzamanlı kullanımı, olası akut renal yetmezlik dahil renal fonksiyonun kötüleşmesine veözellikle önceden zayıf renal fonksiyona sahip olan hastalarda serum potasyumunda artışaneden olabilir. Kombinasyon özellikle yaşlılarda olmak üzere dikkatle uygulanmalıdır.Hastalar uygun biçimde hidrate edilmeli ve eşzamanlı tedavinin başlangıcında ve periyodikolarak sonrasında renal fonksiyon izlenmelidir.

İrbesartan etkileşimleri için ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından ve daha az olarak da glukuronidasyonlametabolize olmaktadır. İrbesartan, CYP2C9 ile metabolize olan bir tıbbi ürün olan varfarin ilebirlikte kullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşimgözlenmemiştir. Rifampisin gibi CYP2C9 indükleyicilerin irbesartanın farmakokinetiğiüzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. Digoksinin farmakokinetiği irbasartan ile kombineuygulama sırasında değişmemiştir. ⁷

Hidroklorotiyazid etkileşimleri için ilave bilgi:

Aşağıdaki ilaçlar, birlikte kullanıldıklarında tiyazid diüretikleriyle etkileşime girebilirler: Alkol: Ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral yolla kullanılan ilaçlar ve insülinler): Antidiyabetik ilaç dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolestiramin ve Kolestipol rezinleri: Anyonik değişim rezinlerinin bulunduğu ortamlarda hidroklorotiyazidin emilimi bozulur.

Kortikosteroidler, ACTH: Elektrolit kaybı, özellikle de hipokalemi şiddetlenebilir.

Dijital glikozidleri: Tiyazidlerle oluşan hipokalemi veya hipomagnezemi dijitaller tarafından oluşturulan kardiyak aritmilerin başlamasına yardımcı olur (Bkz. Bölüm 4.4).

Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar: Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, bazı hastalarda tiyazid diüretiklerinin, diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Presör aminler (örn. noradrenalin): Presör aminlerin etkisi azalabilir; ancak bu azalma kullanımını engelleyecek düzeylerde olmaz.

Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticileri (örn. tübokürarin): Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazidle güçlenebilir.

Antigut ilaçları: Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeyini artırabileceğinden, antigut ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazon dozunun artırılmasıgerekebilir. Tiyazid diüretikleriyle birlikte kullanılması, allopurinole karşı hipersensitivitereaksiyon insidansını artırabilir.

Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleri, atılımın azalmasına bağlı olarak serum kalsiyum düzeyini yükseltebilir. Kalsiyum takviye edici ajanlar veya kalsiyum tutucu ilaçlarınkullanılması gerekirse (örneğin Vitamin D terapisi), serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli,kalsiyum dozu buna göre ayarlanmalıdır.

Karbamazepin: Karbamazepin ve hidroklorotiyazidin birlikte kullanılması semptomatik hiponatremi riski ile ilişkili bulunmuştur. Birlikte kullanım süresince elektrolit seviyeleriizlenmelidir. Mümkün ise, farklı sınıf bir diüretik kullanılmalıdır.

Diğer etkileşimler: Beta blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisi tiyazidler ile yükselebilir. Antikolinerjik ajanlar (atropin, beperiden gibi), gastrointestinal motilite ve mideboşalma hızını düşürerek tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir. Tiyazidler,amantadinin neden olduğu yan etkilerin riskini artırabilir. Tiyazidler sitotoksik ilaçların(siklofosfamid, metotraksat gibi) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkileriniartırabilir. ⁸

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik planlanan hastalarda önceden uygun alternatif tedaviye geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiği zaman İRBEDAY PLUS mümkün olan en kısa zamanda kesilmeli, kafatası ve renalfonksiyon ekografi ile kontrol edilmeli ve tedavi uzun bir süre için durdurulmalıdır.

Gebelik dönemi

Tiyazidler plasenta bariyerini aşarak kordon kanında bulunur. Plasental perfüzyonda düşüşe, fötal elektrolit bozukluklarına ve erişkinlerde görülen diğer reaksiyonlara neden olabilirler.Maternal tiyazid tedavisi ile neonatal trombositopeni ya da fötal veya neonatal sarılıkbildirilmiştir. Gebelik planlanan hastalarda önceden uygun alternatif tedaviye geçilmelidir.İRBEDAY PLUS gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). İkinci ve üçüncü trimesterde,renin-anjiyotensin sistemi üzerinde doğrudan etki gösteren ilaçlar, fötal veya neonatal renalyetmezliğe, fötal kafatası hipoplazisine ve hatta fötal ölüme neden olabilir. Gebelik teşhisedildiği zaman İRBEDAY PLUS mümkün olan en kısa zamanda kesilmeli, kafatası ve renalfonksiyon ekografi ile kontrol edilmeli ve tedavi uzun bir süre için durdurulmalıdır.

AIIRA tedavisi almış olan annelerin bebekleri hipotansiyon riski açısından yakından gözlenmelidir.

Laktasyon dönemi

İRBEDAY PLUS, laktasyon döneminde kontrendikedir. İrbesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda süte geçer. Tiyazidler anne sütüne geçereklaktasyonu baskılayabilir. Yoğun diüreze sebep olan yüksek dozlarda tiyazidler süt üretiminiinhibe edebilirler.

Üreme yeteneği/Fertilite

Paranteral toksisiteninilk görüldğü dozlara kadar irbesartan tedavisi alan sıçanlarda ve yavrularında fertiliteleri üzerinde etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanma üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri için herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Farmakodinamik özelliklerine dayanarak İRBEDAY PLUS'ın buyeteneği etkilemesi beklenmemektedir. Araç veya makine kullanırken, hipertansiyon tedavisisırasında bazen görülebilen baş dönmesi ya da yorgunluk göz önünde bulundurulmalıdır. ⁹

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda listelenen advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki açıklama doğrultusunda tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her bir aralık grubunda, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre sıralanmıştır.

İrbesartan / hidroklorotiyazid kombinasyonu:

Hipertansiyonu olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, advers olayların görülme sıklığı irbesartan /hidroklorotiyazid ve plasebo grubu arasında farklılıkgöstermemiştir. Klinik veya laboratuvar advers olay nedeniyle tedavinin bırakılmasıirbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hasta grubunda plasebo ile tedavi edilen hastagrubuna göre daha azdır. Yan etki insidansı önerilen doz aralığında cinsiyete, yaşa, ırka veyadoza bağlı değildir. 898 hipertansif hastanın değişik dozlar ile (doz aralığı: 37.5 mg / 6.25 mg- 300 mg / 25 mg irbesartan/hidroklorotiyazid) tedavi edildiği plasebo-kontrollü çalışmalardaaşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperkalemi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Çınlama

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Senkop, hipotansiyon, taşikardi, ödem

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Kızarma

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Ortostatik baş dönmesi

Bilinmiyor: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı/kusma Yaygın olmayan: DiyareBilinmiyor: Dispepsi, tat değişikliği ¹⁰

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Sarılık

Bilinmiyor: Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremitelerde şişme Bilinmiyor: Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Anormal işeme

Bilinmiyor: İzole vakaları da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları

Risk altındaki hastalarda görülen böbrek yetmezliğinin izole vakalarını da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları (Bkz. Bölüm 4.4)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel disfonksiyon, libido değişiklikleri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Laboratuvar bulguları

İrbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalarda nadiren klinik olarak anlamlı olan laboratuvar test parametrelerinde değişiklik olmuştur.

Yaygın: BUN, kreatinin ve kreatinin kinazda artış

Yaygın olmayan: Serum potasyum ve sodyum seviyelerinde düşüş

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük

Etkin maddeler için ilave bilgiler:

Kombine halindeki ürün için yukarıda listelenen advers reaksiyonlara ek olarak, etkin maddelerden biri ile ilgili daha önceden rapor edilmiş advers reaksiyonlar İRBEDAYPLUS'ın potansiyel yan etkisi olabilir.

İrbesartan:

Sadece irbesartan kullanımı ile ilgili advers reaksiyonlar şunlardır:

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Hidroklorotiyazid:

Sadece hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili (tıbbi ürün ile ilişkisine bakılmaksızın) advers reaksiyonlar şunlardır: ¹¹

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aplastik anemi, kemik iliği baskılanması, nötropeni/agranülositoz, hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon, uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, parestezi, sersemlik, huzursuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Geçici görme bozukluğu, ksantopsi, akut miyopi, sekonder akut dar açılı -glokom

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kardiyak aritmi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Postural hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum zorluğu (pnömoni ve akciğer ödemi dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, anoreksi, ishal, kabızlık, midede yanma, tükürük bezi iltihabı, iştah kaybı

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar, toksik epidermal nekroliz, nekrotizan damar

reaksiyonları (vaskülit, kütanöz vaskülit), kütanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kütanöz lupus eritematozusun reaktivasyonu, fotosensitivite reaksiyonları, kızarıklık, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Güçsüzlük, kas spazmı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, renal fonksiyon bozukluğu ¹²

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (Ayrıca Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Laboratuvar bulguları

Bilinmiyor: Elektrolit dengesizliği (hipokalemi ve hiponatremi dahil; Bkz. Bölüm 4.4), hiperürisemi, glukozüri, hiperglisemi, kolesterol ve trigliseridlerde artış

Hidroklorotiyazidin doza bağlı yan etkileri (özellikle elektrolit dengesizliği) hidroklorotiyazid ile titrasyon yapılırken artabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İRBEDAY PLUS'ın aşırı dozda alınmasının tedavisine ilişkin spesifik bir bilgi bulunmamaktadır. Hasta yakından izlenmeli ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.Tedavi ilacın alındığı zamana ve semptomların şiddetine bağlıdır. Hastanın kusturulmasıve/veya mide lavajı önerilmektedir. Doz aşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir.Serum elektolitleri ve kreatinin seviyeleri sıklıkla takip edilmelidir. Eğer hipotansiyongörülürse, hasta supin pozisyonuna getirilmeli ve derhal tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.İrbesartan doz aşımının en olası belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olmasıbeklenmektedir; ayrıca bradikardi de oluşabilir.

Hidroklorotiyazid doz aşımı elektrolit kaybı (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyon ile bağlantılıdır. Doz aşımının en çok görülen belirtileri vesemptomları bulantı ve uyku halidir. Hipokalemi kas spazmına neden olabilir ve/veya dijitalglikozidlerin veya belirli antiaritmik ilaçların kombine kullanımı ile ortaya çıkan kardiyakaritmiyi belirginleştirebilir.

İrbesartan hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne oranda atıldığı tam olarak bilinmemektedir. ¹³

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin-II antagonistleri, kombinasyonlar ATC kodu: C09DA04

Etki mekanizması

İRBEDAY PLUS, bir anjiyotensin-II reseptör antagonisti olan irbesartan ile bir tiyazid grubu diüretiği olan hidroklorotiyazid kombinasyonudur. Bu etkin maddenin kombinasyonu, kanbasıncını tek başına irbesartan veya tek başına tiyazidin düşürdüğünden daha fazla düşürerekaditif antihipertansif etki göstermektedir.

İrbesartan, oral olarak aktif, güçlü ve selektif bir anjiyotensin-II reseptör (AT

1

alt tipi) antagonistidir.

İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak AT

1

reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir.

Anjiyotensin-II (AT

1

) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin ve anjiyotensin-II düzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonununazalmasına neden olabilir. Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, elektrolit dengesizliği riskiolmayan hastalarda serum potasyum düzeyi üzerinde önemli bir etki göstermez (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.5). İrbesartan, anjiyotensin-II oluşturan ve bradikinini inaktif metabolitlerineparçalayan bir enzim olan ADE (kininaz II) enzimini baskılamaz. İrbesartan aktivitesi içinmetabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.

Hidroklorotiyazid, bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolitlerin renal tübüllerdeki geriemilim mekanizmasını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını yaklaşık eşdeğer miktarlardadoğrudan artırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma reninetkinliğini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır; sonuçta üriner potasyum ve bikarbonatkaybını artırır, serum potasyumunu azaltır. Tahmini olarak, irbesartanın hidroklorotiyazid ilebirlikte uygulanması, bu diüretiklere bağlı olarak gelişen potasyum kaybını renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke etme yoluyla geri çevirmeyi amaçlar.Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi 2 saat içinde başlar, doruk etkisi yaklaşık 4 saat içinde eldeedilir ve bu etki yaklaşık 6-12 saat sürer.

Hidroklorotiyazid ve irbesartan kombinasyonu, terapötik doz aralığında, kan basıncını doza-bağlı aditif etki ile düşürür. Kan basıncı tek başına 300 mg irbesartanla yeteri kadar kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye günde tek doz 12,5 mg hidroklorotiyazid ilavesi ile,plasebo-düzeltimli diyastolik kan basıncında 6,1 mmHg'lık ek düşüş (uygulamadan 24 saatsonra) sağlanmıştır. 300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu toplamdasistolik/diyastolik kan basınçlarında 13,6/11,5 mmHg'a kadar (plasebo etkisi çıkarılmışolarak) düşüş sağlamıştır.

14

Farmakodinamik etkiler Klinik etkililik

Sınırlı sayıdaki klinik veri (22 hastanın 7'si) 300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu ile kontrol altına alınamayan hastaların 300/25 mg titrasyonuna cevapverebildiğini göstermiştir. Bu hastalarda hem sistolik hem de diyastolik kan basıncınıdüşürücü etki gözlenmiştir (sırasıyla 13,3 ve 8,3 mmHg).

Plasebo-ayarlı çalışmalarda, hafif ve orta hipertansiyonlu hastalarda günde bir kez 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid, sistolik ve diyastolik kan basınçlarında ortalamaolarak 12,9/6,9 mmHg'a kadar düşüş (uygulamadan 24 saat sonra) sağlamıştır. Pik etkileri 3-6saatte elde edilmiştir. Ambulatuvar kan basıncını izlemleri değerlendirildiğinde, günde tekdoz 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu, 15,8/10 mmHg ortalama24 saat-plasebo ayarlı sistolik-diyastolik azalma ile kan basıncında 24 saatin üzerinde süreklibir azalma sağlar. Ambulatuvar kan basıncı izlemleri ile ölçüldüğünde,irbesartan/hidroklorotiyazid 150 mg/12,5 mg'ın tepe-vadi etkisi

%

100 olarak bulunmuştur.Vizitler sırasında manşon ile yapılan tepe-vadi etkisi değerlendirmesi,irbesartan/hidroklorotiyazid 150/12,5 mg ve irbesartan/hidroklorotiyazid 300/12,5 mg içinsırasıyla % 68 ve % 76 olarak olmuştur.

Bu 24 saatlik etkinin, tepe noktasında kan basıncının aşırı derecede düşürmeden, tek dozluk aralıklarda güvenli ve etkin kan basıncı düşürücü etkisinin sürdüğü gözlenmiştir.

Kan basıncı tek başına 25 mg hidroklorotiyazidle yeterli derecede kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye eklenen irbesartan ile ortalama 11,1/7,2 mmHg'lık sistolik/diyastolik kanbasıncı düşüşü (plasebo etkisi çıkarılmış olarak) sağlamıştır.

Hidroklorotiyazidle kombine edilen irbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi ilk dozdan sonra görünür hale gelir ve 1-2 hafta içinde belirginleşir; maksimum değerine 6-8 haftadaulaşır. Uzun-süreli izlem çalışmalarında irbesartan/hidroklorotiyazid etkisinin bir yıldan fazlasürdüğü görülmüştür. İrbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile özel bir çalışmayapılmamakla beraber, irbesartan ya da hidroklorotiyazid ile “rebound hipertansiyon”gözlenmemiştir.

İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun morbidite ve mortalite üzerine etkisi incelenmemiştir. Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavininkardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.

Yaş ya da cinsiyet irbesartan/hidroklorotiyazid'e verilen cevabı etkilememektedir. Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, zenci hipertansif hastaların irbesartan monoterapisine verdiği yanıt dikkate değer ölçüde daha düşük olmaktadır.İrbesartan düşük doz hidroklorotiyazid (12,5 mg günlük) ile birlikte kullanıldığında, siyahırktan hastalardaki antihipertansif etkisi siyah olmayan hastalara yakındır.

İrbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun ağır hipertansiyonun (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı > 110 mmHg) başlangıç tedavisindeki etkililik ve güvenliliği çok-merkezli, randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, paralel-kollu 8 hafta süreli bir çalışmada

15

değerlendirilmiştir. Toplam 697 hasta, irbesartan/hidroklorotiyazid 150 mg/12,5 mg alacak veya 150 mg irbesartan alacak şekilde 2:1 oranında randomize edilmiştir. Bir hafta sonrasistematik biçimde zorunlu titrasyon yapılarak (düşük doza verilen yanıt değerlendirilmedenönce) hastaların irbesartan/hidroklorotiyazid 300 mg/25 mg veya 300 mg irbesartan almasısağlanmıştır.

Çalışmaya alınan hastaların

%%

13'ü 65 yaş ve üstünde, sadece % 2'si 75 yaş ve üstündedir. Hastaların % 12'si diyabetli, % 34'ühiperlipidemilidir. En sık görülen kardiyovasküler bozukluk stabil anjina pektoris olup,hastaların % 3,5'inde bulunmaktadır.

Bu çalışmanın birincil amacı tedavinin 5. haftasında oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı kontrol altına alınan (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mmHg) hasta oranınıkıyaslamaktır. Kombinasyon tedavisi alan hastaların yüzde kırk yedisinde (% 47,2) otururdurumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mmHg seviyesinde kontrol altına alınmışken,irbesartan alan hastalarda bu oran % 33,2 olmuştur (p = 0,0005). Tedavi gruplarındabaşlangıçtaki ortalama kan basıncı yaklaşık 172/113 mmHg seviyesinde iken, tedavininbeşinci haftasında irbesartan/hidroklorotiyazid alan gruptaki oturur konumdaki sistolik KB/Diyastolik KB düşüşleri 30.8/24.0 mmHg iken, irbesartan grubundaki düşüş 21,1/19,3mmHg seviyesinde bulunmuştur (p < 0,0001).

Kombinasyonla tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkilerin tipleri ve sıklıkları, monoterapi alan hastalarla benzerlik göstermiştir. 8 haftalık tedavi dönemi boyunca hiçbirtedavi grubunda senkop (baygınlık) olgusu bildirilmemiştir. Kombinasyonla tedavi edilen vemonoterapi alan gruplarda rapor edilen advers etkiler sırasıyla % 0,6 ve % 0 oranındahipotansiyon, % 2,8 ve % 3,1 oranında baş dönmesidir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8.629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR; Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranı (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup,uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3 - 4,9) ve enyüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

16

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Hidroklorotiyazid ve irbesartan birlikte kullanıldığında birbirlerinin farmakokinetiği üzerlerine etkileri bulunmamaktadır.

Emilim:

İRBEDAY PLUS'ın oral uygulamasını takiben mutlak oral biyoyararlanımı, irbesartan için

%

60-80, hidroklorotiyazid için ise % 50-80'dir. İRBEDAY PLUS'ın biyoyararlanımıyiyeceklerden etkilenmez. Oral yoldan uygulamayı takiben doruk plazma konsantrasyonunairbesartanda 1,5-2 saat içinde, hidroklorotiyazidde ise 1-2,5 saatte ulaşılır.

Dağılım:

İrbesartan plazma proteinlerine yaklaşık % 96 oranında bağlanır; kanın selüler bileşenlerine bağlanma oranı ise ihmal edilebilir düzeydedir. Ortalama dağılım hacmi 53-93 litredir.Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine % 68 oranında bağlanır ve görünen dağılım hacmi0,83-1,14 lt/kg'dır.

Biyotransformasyon:

İrbesartan ve hidroklorotiyazid oral olarak etki gösteren ilaçlar olup, etkinlikleri için biyotransformasyon gerektirmezler. İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjugasyonu veoksidasyon yoluyla metabolize edilmektedir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartanglukuroniddir (yaklaşık % 6).

İn vitro

çalışmalar, irbesartanın esas olarak sitokrom P450enzimi olan CYP2C9 tarafından okside edildiğini, izoenzim CYP3A4'ün ise ihmal edilebiliretkiye sahip olduğunu göstermiştir. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral ya da intravenözuygulanmasını takiben plazmada dolaşan radyoaktif maddenin % 80-85'i değişmemişirbesartandır.

Eliminasyon:

Toplam vücut klerensi 157-176 ml/dak, renal klerensi ise 3-3,5 ml/dak'dır. İrbesartanın terminal eliminasyon yarı-ömrü 11-15 saattir. Günde tek doz rejimine başlandıktan sonraki 3gün içerisinde kararlı durum konsantrasyonuna ulaşılır. İrbesartan günde tekrarlayan tek dozalındığında plazmada sınırlı miktarda birikim gözlenmiştir (<%20). Bir çalışmada, irbesartanplazma konsantrasyonlarının hipertansif kadın hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür.Bununla birlikte, irbesartanın yarı-ömrü ve birikimleri arasında fark bulunmamıştır. Kadınhastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. İrbesartanın, yaşlı kişilerde (65 yaş üzeri) EAA veCmax değerleri gençlerinkinden (18-40 yaş) daha yüksektir.

Ancak, yaşlılarda terminal eliminasyon yarı ömrü önemli oranda değişmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hidroklorotiyazidin ortalama plazma yarı-ömrü 515 saat aralığında bildirilmiştir.

İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla atılır. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral veya IV uygulanmasını takiben, radyoaktif maddenin yaklaşık % 20'si idrarla, geri kalanıda feçesle atılır. Dozun % 2'sinden azı değişmemiş irbesartan olarak idrarla atılır.

17

Hidroklorotiyazid metabolize olmadan hızla böbrek yoluyla atılır. Oral dozun en az

%

61'i değişime uğramadan 24 saat içinde atılır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer fakat kan-beyinbariyerinden geçmez ve anne sütünde bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İrbesartan, 10-600 mg doz aralığında doğrusal ve doza oranlı bir farmakokinetiğe sahiptir. 600 mg'ın üzerine çıkıldığında, oral yoldan orantısal emilimden daha az artış gözlenmiştir vebu olayın mekanizması bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetik parametreleri böbrek yetmezliği olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmez. Irbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.Kreatinin klerensi 20 ml/dak'nın altında olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyonyarı-ömrünün 21 saate çıktığı bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetik parametreleri hafif ya da orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda anlamlı derecede değişmez. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışmayapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan / hidroklorotiyazid:

Oral uygulamadan sonra irbesartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi sıçanlarda ve resus maymunlarda 6 aya kadar süren çalışmalarda değerlendirilmiştir.İnsanlarda kullanılan terapötik dozda herhangi bir toksikolojik bulgu saptanmamıştır. 10/10mg/kg/gün ve 90/90 mg/kg/gün dozlarda irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu alansıçan ve resus maymunlarda gözlenmiş olan ve aşağıda belirtilen değişiklikler iki ilaçtanbirisiyle tek başına gözlenmiştir ve/veya kan basıncındaki düşmeye ikincil olarak ortayaçıkmıştır (anlamlı toksikolojik etkileşimler gözlenmemiştir):

• Serum üre ve kreatininde hafif artış ve irbesartanın renin-anjiyotensin sistemiyle direketkileşiminin sonucu olan jukstaglameruler aparatta hiperplazi/hipertrofi ile karakterizeböbrek değişiklikleri

• Eritrosit parametrelerinde hafif düşüş (eritrosit, hemoglobulin, hematokrit)

• 90 mg/kg/gün irbesartan, 90 mg/kg/gün hidroklorotiyazid ve 10/10 mg/kg/günirbesartan/hidroklorotiyazid kullanılan 6 aylık toksisite çalışmasında birkaç sıçanda miderenginde bozulma, ülserler ve gastrik mukozada fakal nekrozlar gözlenmiştir. Bu lezyonlarresus maymunlarında gözlenmemiştir.

18

• Hidroklorotiyazide bağlı serum potasyum düzeyinde azalma olmuştur ve bu durum hidroklorotiyazid irbesartanla kombine verildiğinde kısmen önlenmiştir.

Yukarıda açıklanan etkilerin birçoğu irbesartanın farmakolojik etkisinden dolayı görülmektedir (anjiyotensin-II tarafından uyarılan renin salımı inhibisyonun, renin üretenhücrelerin uyarılması ile blokajı) ve aynı zamanda anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörleri ile de görülmektedir. Bu bulguların insanlardaki irbesartan/hidroklorotiyazidinterapötik dozlarında kullanımıyla ilgisi yoktur.

Maternal toksisiteye yol açan dozlarda sıçanlara uygulanan irbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunda teratojenik etki görülmemiştir. Tek başlarına verildiklerinde ne irbesartanne de hidroklorotiyazid ile insan ya da hayvanların fertilitesi üzerine yan etkisi olduğuna dairherhangi bir kanıt olmadığı için irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fertiliteüzerine etkileri hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, hayvançalışmalarında diğer bir anjiyotensin II antagonisti tek başına verildiğinde fertiliteparametrelerini etkilemiştir. Bu bulgular hidroklorotiyazid ile kombine olarak verilen düşükdozdaki diğer anjiyotensin II antagonisti ile de gözlenmiştir.

İrbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile mutajenite ya da klastojeniteye ait kanıt yoktur. İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun karsinojenik potansiyeli hayvançalışmalarında değerlendirilmemiştir.

İrbesartan:

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda > 250 mg/kg/gün ve resus maymunlarında > 100 mg/kg/gün) kırmızıkan hücresi parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hemotokrit) düşüşe neden olduğugözlenmiştir. İrbesartan, sıçanlarda ve resus maymunlarında çok yüksek dozlarda (> 500mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratif değişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon,bazofilik tübüller, plazma üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olmuştur; buetkilerin renal perfüzyonunun azalmasına yol açan ilacın hipotansif etkilerine sekonderolduğu düşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca, jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofibaşlatmıştır (sıçanlarda > 90 mg/kg/gün, resus maymunlarında > 10 mg/kg/gün). Bütün budeğişikliklerin irbesartanın farmakolojik etkililiğinden kaynaklandığı düşünülmektedir.

Renal jukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/hipertrofisi, insanlara uygulanan terapötik dozlardaki irbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir.

Mutajenik, klastojenik ya da karsinojenik etki gösteren veri bulunmamaktadır.

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, mortalite dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olandozlarda düşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

19

Hidroklorotiyazid:

Bazı deneysel modellerde genotoksik ya da karsinojenik etki kanıtları bulunmakla birlikte, hidroklorotiyazidle edinilen geniş insan deneyimleri neoplazmaların artışına dair herhangi birkanıt göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütü kaynaklı)

Avicel pH 101 Kroskarmelloz sodyumPovidon

Kolloidal silikon dioksit

Prejelatinize nişasta

Avicel pH 102

Magnezyum stearat

Opadry II 85G34784 pink içeriği;

- Polivinil alkol

- Talk

- Titanyum dioksit (E171)

- Makrogol/Peg 3350

- Lesitin (soya) (E322)

- Kırmızı demir oksit (E172ii)

- FD&C mavi 2 alüminyum lak / indigo karmin (E132)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalaj niteliği ve içeriği

28 ve 90 film kaplı tablet Opak PVC-PVDC/Alüminyum folyo ambalaj içinde karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

20

7. RUHSAT SAHİBİ:

Vitalis İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Telefon: 0 850 201 23 23Faks: 0 212 481 61 11e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI:

2014/883

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 15.12.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

21
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹

¹⁰

¹¹

¹²

¹³