Klinik çalışmalarda 10 mg/kg'a kadarki dozlar (önerilen dozun yaklaşık 2,5 katı) uygulanmıştır. Klinik çalışmalarda doz sınırlayıcı toksisite görülmemiştir.

9

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

ATC kodu:

Etki mekanizması

Vedolizumab, bağırsak için selektif, bağışıklık sistemini baskılayıcı bir biyolojik ajandır. Öncelikli olarak bağırsağa göçen T yardımcı lenfositleri üzerinde eksprese olan a4P7 integrinespesifik olarak bağlanan bir insan monoklonal antikordur. Vedolizumab belirli lenfositlerüzerinde a4P7 integrine bağlanarak bu hücrelerin mukozal adresin hücre adhezyon molekülü-1'e(MAdCAM-1) tutunmasını inhibe eder fakat aynı etkiyi vasküler hücre bağlanma molekülü-1(VCAM-1) üzerinde göstermez. MAdCAM-1 başlıca bağırsak endotel hücreleri üzerindeeksprese olur ve T lenfositlerin gastrointestinal sistemdeki dokulara geri dönüşünde önemli birrol oynar. Vedolizumab a4Pı veya aEP7 integrinlere bağlanmaz ya da bunların fonksiyonunuinhibe etmez.

a4P7 integrin, öncelikli olarak gastrointestinal kanala göç eden ve her ikisi de gastrointestinal kanalın inflamatuvar immünolojik aracılı hastalıkları olan Ülseratif Kolit ve Crohn Hastalığı'nınkarakteristiği olan inflamasyona yol açan bellek T yardımcı lenfositlerin çeşitli farklı altkümeleriüzerinde eksprese olur. Vedolizumab, Ülseratif Kolit hastalarında gastrointestinal inflamasyonuazaltır. Vedolizumab tarafından a4P7 ile MAdCAM-1 arasındaki etkileşimin inhibisyonu,primatlarda bağırsağa göç eden bellek T yardımcı lenfositlerin vasküler endotelden parankimaldokuya transmigrasyonunu önlemiş ve periferik kanda bu hücrelerin düzeylerinde geridönüşümlü 3 kat yükselme sağlamıştır. Bir Ülseratif Kolit modeli olan kolitli pamuk başlıtamarinlerde, vedolizumabın murin öncüsü gastrointestinal inflamasyonu hafifletmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, Ülseratif Kolit hastalarında veya Crohn hastalarında; vedolizumab nötrofillerin, bazofillerin, eozinofillerin, B yardımcı ve sitotoksik T lenfositlerin, toplam bellek Tyardımcı lenfositlerin, monositlerin ve doğal öldürücü hücrelerin düzeylerini periferik kandayükseltmez ve lökositoz gözlenmemiştir.

Vedolizumab, bir multipl skleroz modeli olan primatlardaki Deneysel Otoimmün Ensafalomiyelitte santral sinir sistemi inflamasyonunu ve immüniteyi etkilememiştir.Vedolizumab deri ve kasta antijen yüklemesine immün yanıtı etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.4).Bunun aksine vedolizumab sağlıklı erkek gönüllülerde gastrointestinal antijen yüklemesineimmün yanıtı inhibe etmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmunojenesite

Çoğu nötralizan olan antikorlar, Vedolizumab'a karşı olarak tedavi sırasında gelişebilir. Anti -vedolizumab antikorlarının oluşumu, vedolizumab klirensinin artması ve daha düşük klinik remisyon oranları ile ilişkilidir.

Anti-vedolizumab antikorları olan bireylerde vedolizumab infüzyonu sonrası infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar bildirilmiştir.

10

Farmakodinamik etkiler

Vedolizumab ile 2 ila 10 mg/kg aralığındaki dozlarla yürütülen klinik çalışmalarda, hastalarda, bağırsak immün takibinde rolü olan dolaşımdaki lenfositlerin alt kümeleri üzerinde, a4P7reseptörlerinde %95'in üzerinde satürasyon gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllü insanlarda vedolizumab uygulamasından önce ve sonra beyin-omurilik sıvısındaki CD4+/CD8+ oranında değişiklik olmaması ile gösterildiği üzere, vedolizumab santralsinir sistemine CD4+/CD8+ trafiğini

etkilememiştir

Klinik etkililik

Ülseratif Kolit

Vedolizumabın orta ila şiddetli aktif Ülseratif Kolit (Mayo skoru 6 ila 12 ve endoskopi alt skoru >2) hastalarının tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği 6. hafta ve 52. haftada etkililik sonlanımnoktalarının değerlendirildiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir(GEMINI I). Çalışmaya dahil edilen hastalarda kortikosteroidler, bağışıklık sistemini düzenleyiciajanlar ve/veya TNFa antagonisti infliksimab dahil olmak üzere en az bir konvansiyonel tedaviile tedavi başarısızlığı söz konusu olmuştur (primer yanıt vermeyenler dahil). Oralaminosalisilatların, kortikosteroidlerin ve/veya bağışıklık sistemini düzenleyici ajanlarıneşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir.

6. Hafta sonlanım noktalarının değerlendirmesi için 374 hasta çift kör tasarımla (3:2) 0. Hafta ve2. Hafta'da vedolizumab 300 mg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Birincilsonlanım noktası 6. Hafta'da klinik yanıtı olan hastaların oranı olarak belirlenmiştir (toplamMayo skorunda >3 puanlık ve başlangıca göre >%30'luk azalma ve buna eşlik eden rektalkanama alt skorunda >1 puanlık veya mutlak rektal kanama alt skorunda <1 puanlık düşüş olaraktanımlanır). Tablo 2 değerlendirilen birincil ve ikincil sonlanım noktalarının sonuçlarınıgöstermektedir.

11

Vedolizumabın klinik yanıt, remisyon ve mukozal iyileşme üzerindeki faydalı etkisi hem önceden TNFa antagonisti maruziyetinin olmadığı hem de öncesinde TNFa antagonisti tedavisiile başarısız olunan hastalarda gözlenmiştir.

GEMINI I'de iki hasta grubuna 0. Hafta ve 2. Hafta'da vedolizumab uygulanmıştır: grup l hastaları çift kör bir tasarımla ya vedolizumab 300 mg ya da plasebo almak üzere randomizeedilirken grup 2 hastaları açık etiketli vedolizumab 300 mg ile tedavi edilmiştir. 52. Hafta'daetkililiği değerlendirmek üzere grup 1 ve 2'den vedolizumab ile tedavi edilip 6. Hafta'da klinikyanıta ulaşan 373 hasta çift kör bir tasarımla (1: 1: 1) 6. Hafta'dan itibaren takip eden şutedavilerden birine randomize edilmiştir: sekiz haftada bir vedolizumab 300 mg, dört haftada birvedolizumab 300 mg ya da dört haftada bir plasebo. 6. Hafta'dan başlayarak klinik yanıta ulaşanve kortikosteroidler alan hastaların, kortikosteroidin aşamalı olarak azaltıldığı bir tedaviyebaşlamışlardır. Birincil sonlanım noktası 52. Hafta'da klinik remisyondaki hastaların oranıolmuştur. Tablo 3 değerlendirilen birincil ve ikincil sonlanım noktalarının sonuçlarınıgöstermektedir.

Plasebo grubu 0. Hafta ve 2. Hafta'da vedolizumab kullanan ve 6. Hafta ila 52. Hafta arasında plasebo almak üzere randomize edilen hastaları içermektedir.t p < 0,0001

* p < 0,001

§ p < 0,05

^ Kalıcı klinik yanıt: 6. ve 52. Hafta'da klinik yanıt #Kalıcı klinik remisyon: 6. ve 52. Hafta'da klinik remisyon

^Kortikosteroidsiz klinik remisyon: Başlangıçta oral kortikosteroidler kullanan, 6. Hafta itibariyle kortikosteroid kullanmayı bırakan ve 52. Hafta'da klinik remisyonda olan hastalar. Hasta sayılarıplasebo için n=72, sekiz haftada bir vedolizumab için n=70 ve dört haftada bir vedolizumab içinn=73 şeklinde olmuştur.

Araştırma analizleri, çalışılan alt popülasyonlara dair ek bilgiler sağlamaktadır. Hastaların yaklaşık üçte birinde önceki TNFa antagonisti ile başarısız olunmuştur. Bu hastalar arasından,sekiz haftada bir vedolizumab alanların %37'si, dört haftada bir vedolizumab alanların %35'i veplasebo alanların %5'i 52. Hafta'da klinik remisyona ulaşmıştır. Önceden TNFa antagonisti ilebaşarısız olunan ve sekiz haftada bir vedolizumab, dört haftada bir vedolizumab ve plasebouygulanan hastalarda kalıcı klinik yanıt (sırasıyla %47, %43, %16), mukoza iyileşmesi (%42,%48, %8), kalıcı klinik remisyon (%21, %13, %3) ve kortikosteroidsiz klinik remisyonda (%23,%32, % 4) düzelmeler görülmüştür.

12

6. Hafta'da yanıt veremeyen hastalar çalışmada kalmış ve dört haftada bir vedolizumab almıştır. 10. Hafta ve 14. Hafta'da kısmi Mayo skorları kullanılarak, vedolizumab kullanan hastaların(sırasıyla %32 ve %39) plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında (sırasıyla %15 ve %21)daha büyük bir oranında klinik yanıt elde edilmiştir.

Sekiz haftada bir tedavi edildiklerinde vedolizumaba yanıtın kaybolduğu hastalar açık etiketli bir uzatma çalışmasına dahil edilmiş ve dört haftada bir vedolizumab tedavisi almışlardır. Buhastaların 28. Hafta ve 52. Hafta'da %25'inde klinik remisyona ulaşılmıştır.

0 ve 2. Hafta'da vedolizumab kullandıktan sonra klinik yanıtın elde edildiği, ardından plaseboya randomize edilip (6 ila 52 hafta süreyle) yanıtın kaybedildiği hastalar açık etiketli bir uzatmaçalışmasına dahil edilmiş ve dört haftada bir vedolizumab tedavisi almışlardır. Bu hastaların 28.Hafta'da %45'inde ve 52. Hafta'da %36'sında klinik remisyon sağlanmıştır.

Bu açık etiketli uzatma çalışmasında vedolizumab tedavisinin faydası, kısmi Mayo skoru, klinik remisyon ve klinik yanıt ile değerlendirilmiş ve 196 haftaya kadar gösterilmiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQOL), hastalığa spesifik bir yöntem olan İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı Anketi (IBDQ) ve genel ölçümler olan SF-36 ve EQ-5D iledeğerlendirilmiştir. Araştırma analizleri, vedolizumab grupları için klinik olarak anlamlıdüzelmelerin gözlenmiş olduğunu göstermiştir ve EQ-5D ve EQ-50 VAS skorlarında, IBDQ'nuntüm alt ölçeklerinde (bağırsak semptomları, sistemik fonksiyon, duygusal fonksiyon ve sosyalfonksiyon) ve SF-36'nın Fiziksel Bileşen Özeti (PCS) ve Zihinsel Bileşen Özeti (MCS) dahil tümalt ölçeklerinde 6. Hafta ve 52. Hafta'da plasebo grubu ile karşılaştırıldığında düzelmelerinanlamlı derecede daha büyük olduğu görülmüştür.

Crohn Hastalığı

Orta veya şiddetli düzeyde aktif Crohn Hastalığı (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi [CDAI] skoru 220 ila 450) olan kişilerde vedolizumabın etkililiği ve güvenliliği iki çalışmadadeğerlendirilmiştir (GEMINI II ve III). Çalışmaya dahil edilen hastalarda kortikosteroidler,bağışıklık sistemini düzenleyici ajanlar ve/veya TNFa antagonistleri dahil olmak üzere en az birkonvansiyonel terapi ile tedavileri başarısız olmuştur (primer yanıt vermeyenler dahil). Oralkortikosteroidlerin, bağışıklık sistemini düzenleyici ajanların ve antibiyotiklerin eşzamanlı stabildozlarına izin verilmiştir.

GEMINI II Çalışması, 6. Hafta ve 52. Hafta'da etkililik sonlanım noktalarının değerlendirildiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar (n=368) çift kör tasarım ile (3:2) 0.Hafta ve 2. Hafta'da vedolizumab 300 mg veya plasebodan iki doz almak üzere randomizeedilmiştir. İki birincil sonlanım noktası, 6. Hafta'da klinik remisyonda olan hastaların oranı (<150 puan CDAI skoru olarak tanımlanmıştır) ve 6. Hafta'da klinik yanıtında artış olan hastalarınoranı olmuştur (CDAI skorunda başlangıca göre > 100 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır) (bkz.Tablo 4).

GEMINI II'de 0. Hafta ve 2. Hafta'da vedolizumab alan iki hasta grubu yer almıştır: Grup 1 hastaları çift kör tasarım ile vedolizumab 300 mg veya plasebo almak üzere randomize edilirkenGrup 2 hastaları açık etiketli vedolizumab 300 mg ile tedavi edilmiştir. 52. Hafta'daki etkililiği

13

değerlendirmek üzere Grup 1 ve 2'den, vedolizumab ile tedavi edilip 6. Hafta'da klinik yanıta (CDAI skorunda başlangıca göre > 70 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır) ulaşan 461 hasta, 6.Hafta'da başlayan takip eden tedavilerden birine çift kör tasarım ile (1:1:1) randomize edilmiştir:sekiz haftada bir vedolizumab 300 mg, dört haftada bir vedolizumab 300 mg veya dört haftadabir plasebo. 6. Hafta'da klinik yanıt gösteren hastalarda kortikosteroid dozu aşamalı olarakdüşürülmüştür. Birincil sonlanım noktası 52. Hafta'da klinik remisyonda olan hastaların oranıolarak belirlenmiştir (bkz. Tablo 5).

GEMINI III Çalışması, en az bir konvansiyonel tedavi ile başarısız olan ve TNFa antagonist tedavisi ile başarısız olan (primer yanıt vermeyenler dahil) hasta alt grubunda ve ayrıca yine en azbir konvansiyonel tedavi ile başarısız olan ve önceden hiç TNFa antagonisti kullanmamış olanhastaların dahil olduğu genel popülasyonda 6. Hafta ve 10. Hafta'da etkililiğin değerlendirilmişolduğu ikinci randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadır. Yaklaşık %75 oranında TNFaantagonisti tedavisi ile başarısız olunan hastaları içeren çalışma grubu (n=416) çift kör tasarım ile(1:1) 0., 2. ve 6. Hafta'da vedolizumab 300 mg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir.Birincil sonlanım noktası, TNFa antagonist tedavisi ile başarısız olunan hasta alt popülasyonunda6. Hafta'da klinik remisyonda olan hastaların oranı olmuştur. Tablo 4'te belirtildiği üzere, birincilsonlanım noktası karşılanmamış olmakla birlikte, araştırma analizleri klinik olarak anlamlısonuçların gözlenmiş olduğunu göstermektedir.

14

* Plasebo grubu, 0. Hafta ve 2. Hafta'da vedolizumab alan ve 6. ila 52. Hafta arasında plasebo almak üzere randomize edilen hastaları içerir.i p<0,001i p<0,05

§ Kortikosteroidsiz klinik remisyon: Başlangıçta oral kortikosteroidler kullanan, 6. Hafta itibariyle kortikosteroid kullanmayı bırakan ve 52. Hafta'da klinik remisyonda olan hastalar. Hasta sayıları plasebo için n=82, sekiz haftadabir vedolizumab için n=82 ve dört haftada bir vedolizumab için n=80 şeklinde olmuştur.

¹ Kalıcı klinik remisyon: Son vizit (52. Hafta) da dahil olmak üzere çalışma vizitlerinin ^%80'inde klinik remisyon

Araştırma analizlerinde eşzamanlı kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini düzenleyici ajanların vedolizumab ile remisyon indüksiyonu üzerindeki etkileri incelenmiştir. En belirginieşzamanlı kortikosteroidler olmak üzere kombinasyon tedavisinin, Crohn Hastalığı'nda remisyon

15

indüksiyonu açısından tek başına vedolizumab veya remisyon oranında plasebodan daha küçük fark oluşturan eşzamanlı bağışıklık sistemini düzenleyici ajanlar ile birlikte tedaviye kıyasla dahaetkili olduğu izlenimi söz konusu olmuştur. GEMINI II'de 6. Hafta'da klinik remisyon oranı,kortikosteroidler olmadan uygulandığında %10 (plasebodan fark %2, %95 Güven Aralığı (GA): -6, 10) iken eşzamanlı kortikosteroidler ile uygulandığında %20 bulunmuştur (plasebodan fark%,14 %95 GA: -1, 29). GEMINI IlI'te 6. ve 10. Hafta'da klinik remisyon oranlarıkortikosteroidler olmadan uygulandığında sırasıyla %18 (plasebodan fark %3, %95 GA: -7, 13)ve %22 (plasebodan fark %8, %95 GA: -3, 19) iken eşzamanlı kortikosteroidler ileuygulandığında %20 (plasebodan fark %11, %95 GA: 2, 20) ve %35 (plasebodan fark %23, %95GA: 12, 33) olmuştur. Bu etkiler aynı zamanda bağışıklık sistemini düzenleyici ajanların dakullanıp kullanılmaması fark etmeksizin görülmüştür.

Araştırma analizleri, çalışılan başlıca alt popülasyonlara dair ek bilgiler sağlamaktadır. GEMINI II'de hastaların yaklaşık yarısında önceki TNFa antagonisti ile başarısız olunmuştur. Bu hastalararasından, sekiz haftada bir vedolizumab alanların %28'i, dört haftada bir vedolizumab alanların%27'si ve plasebo alanların %13'ü 52. Hafta'da klinik remisyona ulaşmıştır. Artırılmış klinikyanıt sırasıyla %29, %38 ve %21 oranında elde edilmiş ve kortikosteroidsiz klinik remisyona dasırasıyla %24, %16 ve %0 oranında ulaşılmıştır.

GEMINI II'de 6. Hafta'da yanıt veremeyen hastalar çalışmada tutulmuş ve dört haftada bir vedolizumab uygulanmıştır. Plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında (sırasıyla %7 ve%12) vedolizumab kullanan hastaların daha büyük bir oranında (sırasıyla %16 ve %22) 10. Haftave 14. Hafta'da artırılmış klinik yanıt gözlenmiştir. Bu zaman noktalarında tedavi gruplarıarasında klinik remisyon bakımından klinik olarak anlamlı farklılıklar olmamıştır. 6. Hafta'dayanıt vermeyen fakat 10. Hafta veya 14. Hafta'da yanıta ulaşan hastalarda 52. Hafta'daki klinikremisyon analizleri, yanıt vermeyen Crohn hastalarının 10. Hafta'daki vedolizumab dozundanfayda görebileceğine işaret etmiştir.

GEMINI II'de sekiz haftada bir tedavi edildiklerinde vedolizumaba yanıtın kaybolduğu hastalar açık etiketli bir uzatılmış çalışmaya dahil edilmiş ve dört haftada bir vedolizumab tedavisialmışlardır. Bu hastalarda 28. Hafta'da %23 ve 52. Hafta'da %32 oranında klinik remisyonaulaşılmıştır.

0 ve 2. Hafta'da vedolizumab kullandıktan sonra klinik yanıtın elde edildiği, ardından plaseboya randomize edilip (6 ila 52 hafta süreyle) yanıtın kaybedildiği hastalar açık etiketli bir uzatmaçalışmasına dahil edilmiş ve dört haftada bir vedolizumab tedavisi almışlardır. Bu hastaların 28.Hafta'da %46 ve 52. Hafta'da %41'inde klinik remisyon sağlanmıştır.

Bu açık etiketli uzatma çalışmasında klinik remisyon ve klinik yanıt 196 haftaya kadar gösterilmiştir.

Araştırma analizleri, GEMINI II'de dört haftada bir ve sekiz haftada bir vedolizumab grupları için klinik olarak anlamlı düzelmelerin gözlenmiş olduğunu göstermiştir ve EQ-5D ve EQ-50 VASskorlarında, toplam IBDQ skorunda ve IBDQ'nun bağırsak semptomları ve sistemik fonksiyon altölçeklerinde başlangıçtan 52. Hafta'ya kadar plasebo grubu ile karşılaştırıldığında düzelmelerinanlamlı derecede daha büyük olduğu belirlenmiştir.

16

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, Ülseratif Kolit ve Crohn Hastalığı'nda pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla altkümesinde yapılan vedolizumab çalışmalarına ait sonuçlarının sunulmazorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma dair bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Vedolizumabın tek ve çoklu doz farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde ve orta ila şiddetli Ülseratif Koliti veya Crohn Hastalığı olan kişilerde çalışılmıştır.

Emilim:

0 ve 2. Hafta'da 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde 300 mg vedolizumab uygulanan hastalarda 6. Hafta'daki ortalama serum çukur konsantrasyonları Ülseratif Kolit'te 27,9 mcg/ml(SS± 15,51) ve Crohn Hastalığı'nda 26,8 mcg/ml (SS± 17,45) bulunmuştur. 6. Hafta'danbaşlayarak hastalar sekiz veya dört haftada bir 300 mg vedolizumab almıştır. Ülseratif Kolithastalarında ortalama kararlı durum serum çukur konsantrasyonları sırasıyla 11,2 mcg/ml (SS±7,24) ve 38,3 mcg/ml (SS± 24,43) olmuştur. Crohn hastalarında kararlı durum serum çukurkonsantrasyonları sırasıyla 13,0 mcg/ml (SS± 9,08) ve 34,8 mcg/ml (SS± 22,55), bulunmuştur.

Dağılım:

Popülasyon farmakokinetik analizleri vedolizumabın dağılım hacminin yaklaşık 5 litre olduğunu göstermektedir. Vedolizumabın plazma proteinine bağlanması değerlendirilmemiştir.Vedolizumab bir terapötik monoklonal antikordur ve plazma proteinlerine bağlanmasıbeklenmez.

Vedolizumab intravenöz uygulama sonrasında kan-beyin bariyerini geçmez. İntravenöz yolla uygulanan vedolizumab 450 mg, sağlıklı gönüllülerin beyin-omurilik sıvısında tespitedilmemiştir.

Eliminasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizleri vedolizumabın toplam vücut klirensinin yaklaşık 0,157 L/gün ve serum yarı ömrünün 25 gün olduğunu göstermektedir. Vedolizumabın eliminasyon yolutam olarak bilinmemektedir. Popülasyon farmakokinetik analizlerinin işaret ettiği üzere, düşükalbümin, yüksek beden ağırlıkları ve anti-TNF ilaçlar ile önceki tedavi vedolizumab klirensiniartırabilir ancak etkilerinin boyutunun klinik açıdan anlamlı olmadığı kabul edilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Vedolizumab, 1 mcg/ml üzerindeki serum konsantrasyonlarında doğrusal farmakokinetik sergilemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayalı olarak Ülseratif Kolit ve Crohn hastalarında yaş, vedolizumab klirensini etkilemez. Böbrek veya karaciğer bozukluğunun vedolizumabfarmakokinetiği üzerinde etkilerini inceleyen resmi çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

175.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyeli, üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarına dayanarak klinik olmayan veriler,insanlar için özel bir tehlikegöstermemektedir.

Monoklonal antikorlara farmakolojik açıdan duyarlı modeller bulunmadığından, vedolizumabın karsinojenik potansiyelini değerlendirecek uzun süreli havyan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.Farmakolojik açıdan duyarlı bir türde (sinomolgus maymunları), 13 ve 26 haftalık toksikolojiçalışmalarında onkojenez ile potansiyel olarak ilişkili olabilecek sistemik immünomodülasyonveya hücre hiperplazisi yönünde bir kanıt söz konusu olmamıştır. Ayrıca,

in vitro

Vedolizumab ile hayvanlarda spesifik fertilite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Sinomolgus maymunları tekrarlı doz toksisitesi çalışmasında erkek üreme organlarına dair kesin bir sonucavarılamamaktadır. Vedolizumab maymunda ve insanda üreme dokusuna bağlanmadığından ve P-integrinin inaktive edildiği farelerde erkek fertilitesinde bozulma olmadığı görüldüğünden,vedolizumabın erkek fertilitesini etkilemesi beklenmemektedir.

Gebe sinomolgus maymunlarına, gestasyonun büyük kısmında vedolizumab uygulaması sonucunda yavrularda 6 aya kadar teratojenite, prenatal veya postnatal gelişim üzerinde etkiolduğu yönünde herhangi bir kanıt olmamıştır. İki haftada bir 100 mg/kg vedolizumab dozlarıuygulanan 11 sinomolgus maymununun 3'ünün sütünde doğum sonrası 28. Gün'de düşük (<300mcg/L) vedolizumab düzeyleri tespit edilmiş fakat 10 mg/kg uygulanan hayvanların hiçbirindeaynı etki gözlenmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-histidin

L-histidin monohidroklorür L-arginin hidroklorürSukrozPolisorbat 80

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

186.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız. Işıktan korumak için flakonu dış kutusu içinde saklayınız.

Bu tıbbi ürünün sulandırılarak hazırlanması ve seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için aşağıdaki açıklamaya bakınız.

Flakonda sulandırılarak hazırlanan çözeltinin kullanım stabilitesi 2°C-8°C'de 8 saate kadar gösterilmiştir. İnfüzyon torbası içinde %0,9'luk sodyum klorür çözeltisi ile seyreltilen çözeltininkullanım stabilitesi 20°C-25°C'de 12 saate kadar veya 2°C-8°C'de 24 saate kadar gösterilmiştir.ENTYVIO'nun flakonda ve %0,9'luk sodyum klorür çözeltisi ile infüzyon torbasında birliktekullanım stabilitesi 20°C-25°C'de toplam 12 saate kadar veya 2°C-8°C'de toplam 24 saate kadargösterilmiştir. Bu 24 saatlik süre; flakonda sulandırılan çözeltinin 2°C-8°C'de 8 saate kadarsaklanabilmesi ve infüzyon torbası içinde seyreltilen çözeltinin 20°C-25°C'de 12 saate kadarsaklanabilmesini kapsayabilir ancak 24 saatlik sürenin geri kalanında infüzyon torbasınınbuzdolabında (2°C-8°C) saklanması gerekir.

Flakonda sulandırılan çözeltiyi veya infüzyon torbasında seyreltilen çözeltiyi dondurmayınız.

Bu sürede sulandırılan çözeltinin derhal %0,9'luk sodyum klorür çözeltisi içinde seyreltildiği ve sadece infüzyon torbasında saklandığı farz edilmektedir. Sulandırılan çözeltinin flakondasaklandığı süreler, çözeltinin infüzyon torbasında saklanabileceği süreden çıkarılmalıdır.

3

Bu süre çözeltinin 20°C-25°C'de 12 saate kadar saklanabilmesini kapsayabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk tıpalı ve plastik kapak ile korunan alüminyum sıkıştırmalı kapaklı Tip I cam flakon (20 ml) içinde ENTYVIO 300 mg İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçin Toz.

Her paket 1 flakon içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanıma hazırlama ve infüzyon talimatları

19

Her flakon sadece tek kullanımlıktır.

1. ENTYVIO intravenöz infüzyonluk çözelti hazırlanırken aseptik teknik kullanılmalıdır.

2. Geçme kapak flakondan çıkarılır ve alkollü bez ile silinir. Vedolizumab, 4,8 ml sterilenjeksiyonluk su ile, 21-25 ölçü iğneli enjektör kullanılarak oda sıcaklığında (20°C-25°C)kullanıma hazırlanır.

3. İğne, tıpanın merkezinden flakonun içine doğru sokulur ve aşırı köpüklenmeyi önlemek içinsıvının akışı, flakonun cidarına yönlendirilir.

4. Flakon en az 15 saniye süreyle hafifçe döndürülür. Şiddetle çalkalanmamalı veya tersçevrilmemelidir.

5. Kullanıma hazır hale gelmesi ve köpük varsa çökmesi için flakon 20 dakika oda sıcaklığında(20°C-25°C) beklemeye bırakılır; bu süre içinde flakon dairesel hareketlerle döndürülebilir veçözünme açısından incelenebilir. 20 dakika sonra tamamen çözülmediyse 10 dakika dahaçözünmeye bırakılır.

6. Sulandırılarak hazırlanan çözelti seyreltme öncesinde partikül madde ve renk bozukluğunakarşı gözle incelenir. Çözelti berrak veya opak, renksiz ile açık sarı olmalıdır ve gözlegörülebilir partiküller içermemelidir. Sulandırılarak hazırlanan çözeltinin rengi karakteristikdeğilse veya partiküller içeriyorsa uygulanmamalıdır.

7. Çözündükten sonra, flakon 3 kez yavaşça ters çevrilmelidir.

8. 21-25 ölçü iğneli enjektör kullanılarak, sulandırılarak hazırlanmış olan 5 ml'lik ENTYVIO(300 mg) derhal enjektöre çekilir.

9. Sulandırılarak hazırlanmış olan 5 ml'lik ENTYVIO (300 mg), 250 ml steril %0,9'luk sodyumklorür çözeltisine eklenir ve infüzyon torbası hafifçe karıştırılır (ENTYVIO eklenmeden önceinfüzyon torbasından 5 ml %0,9'luk sodyum klorür çözeltisinin çekilmesi gerekmez).Hazırlanan infüzyon çözeltisine veya intravenöz infüzyon setine başka tıbbi ürünlereklenmemelidir. İnfüzyon çözeltisi 30 dakikalık sürede uygulanır (bkz. Bölüm 4.2).

İnfüzyon çözeltisi sulandırılarak hazırlandıktan sonra mümkün olan en kısa süre içinde

kullanılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisinin veya sulandırılan çözeltinin kullanılmamış kısmı varsa tekrar kullanılmak

üzere saklanmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi Poligon Cad. Buyaka 2 Sit. 1. Blok No.8 A/10-11Ümraniye, İstanbulTel: 0216 633 78 00Faks: 0216 633 78 78

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2017/125

20

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ