Olmecomb 20/5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OLMECOMB 20/5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Olmesartan medoksomil 20 mg

Amlodipin besilat 6,93 mg (5 mg amlodipine eşdeğer miktarda)

Yardımcı maddeler:

Laktoz DC (inek sütü kaynaklı) 115,87 mg

Lesitin (soya) (E322) 0,175 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz, bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi; olmesartan ya da amlodipin monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen hastalarda endikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

OLMECOMB 20/5 mg, tek başına 20 mg olmesartan medoksomilin veya 5 mg amlodipinin tek başına kullanılması ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen hastalardauygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Bileşenlerin monoterapi için kullanılan dozlarının basamaklı titrasyonu, sabit kombinasyona geçmeden önce önerilir. Klinik olarak uygun olduğunda, monoterapiden sabit kombinasyonadoğrudan geçiş düşünülebilir.

Ayrı tabletlerden olmesartan medoksomil ve amlodipin alan hastalara kolaylık için, aynı bileşen dozlarını içeren OLMECOMB tabletlere geçiş yaptırılabilir.

OLMECOMB, günde bir kez yemekle birlikte veya öğünler arasında alınır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Tabletler yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınır (örn. bir bardak su).

Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatin klerensi 20-60 mL/dak) olan hastalardaki maksimum olmesartan medoksomil dozu, bu hasta grubunda daha yüksek dozların sınırlıdeneyiminden dolayı, günde bir kez 20 mg olmesartan medoksomil düzeyindedir. Şiddetliböbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 mL/dak) olan hastalarda OLMECOMB kullanımıönerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum ve kreatinin seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği:

OLMECOMB hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olarak kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde bir kez 10 mg olmesartan medoksomil başlangıç dozu önerilir ve maksimum doz günde bir kez 20 mg'ı geçmemelidir.Diüretikler ve/veya diğer antihipertansif ilaçlardan alan ve hepatik bozukluğu bulunanhastalarda, kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi tavsiye edilir. Şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil kullanımı ile ilgili deneyimyoktur (Bkz. Bölüm 4.3).

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi amlodipinin de yarı ömrü, karaciğer fonksiyonu bozulmuş hastalarda uzamıştır ve doz önerileri belirlenmemiştir. OLMECOMB bundan dolayıbu hastalarda dikkatli olarak uygulanmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaamlodipinin farmakokinetiği ile ilgili çalışma yoktur. Bozulmuş karaciğer işlevi olanhastalarda amlodipin en düşük doz ile kullanılmaya başlanmalı ve yavaş yavaş doz artırımınagidilmelidir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda OLMECOMB kullanımıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlarda olmesartan medoksomil/amlodipin kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Bu hasta grubu için veribulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için önerilen dozun değiştirilmesine genellikle ihtiyaç duyulmaz (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Eğer 40 mg olmesartan medoksomil günlük maksimum dozuna çıkmaya ihtiyaç duyulursa, doz artışı dikkatli bir şekilde yapılmalı ve kan basıncı yakından takip edilmelidir. ¹

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelerin, dihidropiridin türevlerinin ve diğer yardımcı maddelerin herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm 6.1).

• Gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Şiddetli karaciğer yetmezliği ve biliyer obstrüksiyon (Bkz. Bölüm 5.2).

• OLMECOMB ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1,73 m¹) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

Amlodipin bileşeninden dolayı OLMECOMB aşağıdaki durumlarda da kontrendikedir:

• Şiddetli hipotansiyon.

• Şok (kardiyojenik şok da dahil olmak üzere).

• Sol ventrikül çıkışının tıkanıklığı (örn. ileri derecede aortu stenozu).

• Akut miyokardiyal enfarktüs sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği.

OLMECOMB lesitin (soya) (E322) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan kişiler bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipovolemi veya sodyum azalması olan hastalar:

Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma aracılığıyla volüm ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatikhipotansiyon gelişebilir. OLMECOMB uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesi veyayakın tıbbi takip tedavinin başlangıcında önerilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimulasyonu ile bağlantılı diğer durumlar:

Vasküler tonüsü ve renal fonksiyonu ağırlıklı olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesi üzerine dayanan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği veya renal arterstenozu gibi altta yatan bir renal hastalığı olan hastalar) anjiyotensin II reseptör antagonistlerigibi bu sistemi etkileyen diğer ilaçlar ile tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veyanadiren akut renal yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde, ciddihipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

OLMECOMB renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda kullanıldığında serum potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir. OLMECOMB'un kullanımı ciddirenal yetmezliği olan hastalarda önerilmez (kreatinin klerensi < 20 mL/dak) (Bkz. Bölüm 4.2ve 5.2). Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda veya son-dönem böbrekyetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 12 mL/dak) olmesartan medoksomil/amlodipin kombinasyonunun kullanımı ile ilgili deneyim yoktur. ²

Hepatik yetmezlik:

Amlodipin ve olmesartan medoksomile maruziyet, hepatik yetmezliği olan hastalarda artmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Hafif ile orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalardaOLMECOMB uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Orta derecede yetmezliği olan hastalardaolmesartan medoksomil dozu 20 mg'ı geçmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, amlodipin doz aralığındaki en düşük dozda başlatılmalı ve hem tedavi başında hem de doz artırılırken dikkatli olunmalıdır.

OLMECOMB'un kullanımı ciddi hepatik yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hiperkalemi:

Özellikle renal yetmezlik ve/veya kalp yetmezliği bulunması durumunda, diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, tedavi süresince hiperkalemigelişebilir (Bkz. Bölüm 4.5). Risk altındaki hastalarda serum potasyum seviyelerinin yakındanizlenmesi önerilir.

Eş zamanlı olarak potasyum takviyesi, potasyum-tutucu diüretikler, potasyum içeren tuzlar veya potasyum seviyelerini arttırabilen diğer ilaçların (heparin vb.) kullanımında dikkatlikullanım ve potasyum seviyelerinin sık olarak izlenmesi gerekir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, OLMECOMB ve lityumun eş zamanlı kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Aort kapağı veya mitral kapak stenozu; obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: OLMECOMB'un amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi, aortkapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati bulunanhastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir. ³

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermeyecektir. Bu nedenleOLMECOMB'un bu hasta grubunda kullanımı önerilmez.

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak duyarlı bireylerde renal fonksiyonda değişiklikler beklenebilir. Renal fonksiyonu renin-anjiyotensin- aldosteronsistemi aktivitesine dayanabilen ciddi kalp yetmezliği olan hastalarda anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin-reseptör antagonistleri ile tedavi,oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut renal yetmezlik ve/veya ölüm ileilişkilendirilir.

Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Amlodipin ile ağır kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan uzun vadeli plasebo kontrollü bir çalışmada (NYHA III veIV), pulmoner ödem görülme sıklığı plasebo grubuna kıyasla amlodipin grubunda dahayüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 5.1). Amlodipin de dahil kalsiyum kanal blokörleri;kardiyovasküler olayları ve ölüm riskini artırabileceğinden konjestif kalp yetmezliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ilekilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Birhasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyolojiyoksa olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanıbıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn.gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Etnik farklılıklar:

Tüm diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, OLMECOMB'un kan basıncı düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda siyah olmayan hastalara kıyasla, muhtemelensiyah ırk hipertansif popülasyonunda düşük-renin durumunun daha yüksek prevalansındanötürü olmak üzere daha düşük olabilir.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Gebelik:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye gebelik süresince başlanmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğu düşünülmüyorsa,gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenlilik profilinesahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. ⁴

Gebelik tanısı konduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğer uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğer:

Antihipertansif ilaçların hepsinde olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması, miyokard infarktüsü veyainme ile sonuçlanabilir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu tıbbi ürünü kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

OLMECOMB kombinasyonu ile ilgili bağlantılı etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenlerDiğer antihipertansif ilaçlar:

OLMECOMB'un kan basıncını düşürücü etkisi, diğer antihipertansif ilaçların (örn. alfa blokörler, diüretikler) eş zamanlı kullanımı ile artabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenlerPotasyum düzeylerini etkileyen ilaçlar:

Potasyum-tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuzlar veya serum potasyum seviyelerini arttırabilen diğer ilaçların (örn. Heparin, ADE inhibitörleri) eş zamanlıkullanımı serum potasyum düzeyinde artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer potasyumseviyelerini etkileyen ilaçlar OLMECOMB ile birlikte reçetelenecekse potasyum düzeylerininizlenmesi önerilir.

Lityum:

Lityumun ADE inhibitörleri ile ve nadiren olmak üzere anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda serum lityum konsantrasyonlarında geriyedöndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenle OLMECOMB ve lityumun eşzamanlı kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4). OLMECOMB ve lityumun eşzamanlıkullanımı gerekliyse serum lityum seviyelerinin dikkatli olarak izlenmesi önerilir.

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1). ⁵

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler

Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (> 3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ içeren non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri NSAİİ'ler ile eş zamanlı olarak uygulandığında antihipertansif etkide azalma gerçekleşebilir.

Ayrıca anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve NSAİİ'lerin eş zamanlı kullanımı renal fonksiyonun kötüleşme riskini arttırabilir ve serum potasyum düzeyinde artışa yol açabilir. Bunedenle böyle bir eş zamanlı tedavinin başlangıcında renal fonksiyonun izlenmesi ve bununyanında hastanın yeterli düzeyde sıvı takviyesi önerilir.

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve tı/2'yidüşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önceuygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelamhidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Ek bilgi

Antiasid (alüminyum magnezyum hidroksit) ile tedavi sonrası, olmesartanın biyoyararlanımında düşük miktarda azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomil, varfarinin farmakokinetik veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir.

Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı deneklerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde

in vitro

ortamda klinik olarak anlamlı bir inhibitör etki göstermemiştir. Sıçansitokrom P450 aktiviteleri üzerinde de etki göstermemiştir veya bu etkileri çok düşük düzeydeolmuştur. Olmesartan ve yukarıdaki P450 enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlararasında, klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez.

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:

Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkisiCYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem)birlikte kullanılması, amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bufarmakokinetik varyasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir. Bunedenle, klinik izleme ve doz ayarlaması gerekebilir. ⁶

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulanması bazı hastalarda biyoyararlanımı arttırarak kan basıncı düşürücü etkileri arttırabileceğinden tavsiye edilmez.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil veya intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlemlenmiştir.Hiperkalemi riskinden dolayı; malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malignhipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikteuygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkisi, diğer ilaçların kan basıncını düşürücü etkilerine eklenir.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipinin atorvastatin, digoksin, etanol (alkol), varfarin veya siklosporinin farmakokinetikleri üzerinde bir etki göstermediği görülmüştür.

Simvastatin:

10 mg amlodipinin çoklu dozları ile 80 mg simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatinin tek başına uygulanmasıyla karşılaştırıldığında simvastatin maruziyetinde %77 artışa yolaçmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg olaraksınırlandırılmalıdır.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılmışdeğildir. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi gören bir hastayaamlodipin uygulandığında, hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi ve gerektiğindetakrolimus dozunun ayarlanması gerekir.

Siklosporin:

Renal transplant hastaları ile yürütülen prospektif bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile, siklosporinin çukur düzeylerinde ortalama %40'lık bir artışgözlemlenmiştir. OLMECOMB'un siklosporin ile birlikte uygulanması siklosporinmaruziyetini arttırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin çukur düzeyleri izlenmeli vegerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır. ⁷

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

OLMECOMB'un gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. OLMECOMB gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

OLMECOMB gebeliğin tüm dönemlerinde kontrendikedir.

Olmesartan medoksomil (OLMECOMB'un etkin maddesi)

Gebeliğin ilk trimesteri süresince ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörlerine maruziyeti takiben teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; ancakriskte küçük bir artış göz ardı edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin riski ileilgili kontrollü epidemiyolojik veri olmasa da bu ilaç sınıfı için de benzer riskler ortayaçıkabilir. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğudüşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmışgüvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısıkonduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğeruygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterler süresince anjiyotensin II reseptör antagonist ilaç tedavisi maruziyetinin insan fetotoksisitesi (azalmış renal fonksiyon, oligohidramniyoz, kafatasıkemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin ikinci trimesterden sonra gerçekleşmesi durumunda renal fonksiyon ve kafatasının ultrason incelemeleri önerilir. Annelerianjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlar hipotansiyon açısındanyakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Amlodipin (OLMECOMB'un etkin maddesi)

Maruziyet bulunan sınırlı sayıdaki gebelikler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetusun sağlığı üzerine zararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermemektedir.Ancak uzamış bir doğum riski olabilir.

Gebelik döneminde kullanılmamalıdır. ⁸

Laktasyon dönemi

(Bkz. Bölüm 4.3)

Olmesartan emziren sıçanların sütüne geçer. Ancak olmesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme / etmeme veya amlodipintedavisine devam etme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yaran ve amlodipin tedavisininanneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Emzirme sırasında olmesartan ve amlodipin kullanımı üzerine bir veri olmadığından, bu dönemde OLMECOMB kullanımı önerilmemektedir ve özellikle yeni doğanlar veyaprematüre bebeklerin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgili dahaiyi güvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin üreme yeteneği üzerindekipotansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarla yapılan bir çalışmada, erkeküreme yeteneği üzerinde olumsuz etkiler tespit edilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OLMECOMB araç veya makine kullanımı becerisi üzerine hafif veya orta düzeyde etki gösterebilir. Antihipertansif tedavi alan hastalarda, bazen reaksiyon becerisini etkileyebilenbaş dönmesi, baş ağrısı, bulantı veya bitkinlik ortaya çıkabilir. Özellikle tedavi başlangıcındadikkat edilmesi önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Olmesartan medoksomil/amlodipin kombinasyonunun tedavisi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik ödem (%11,3), baş ağrısı (%5,3) ve baş dönmesidir (%4,5).

Klinik çalışmalar, onay sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan raporlarda olmesartan medoksomil/amlodipin kombinasyonunun kullanımı ile ilişkili advers reaksiyonlar ve içerdiğietkin maddeler olan olmesartan medoksomil ve amlodipinin bilinen güvenlilik profillerinedayalı advers reaksiyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

10

MedDRA Organ Sistem Sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
		Olmesartan/ Amlodipin kombinasyonu	Olmesartan	Amlodipin
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lökositopeni			Çok seyrek
	Trombositopeni		Yaygın olmayan	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Alerjik reaksiyonlar/ İlaca aşırı duyarlılık	Seyrek		Çok seyrek
	Anafilaktik reaksiyon		Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hiperglisemi			Çok seyrek
	Hiperkalemi	Yaygın olmayan	Seyrek
	Hipertrigliseridemi		Yaygın
	Hiperürisemi		Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	Konfüzyon			Seyrek
	Depresyon			Yaygın olmayan
	Uykusuzluk			Yaygın olmayan
	Huzursuzluk			Yaygın olmayan
	Libidoda düşme	Yaygın olmayan
	Ruh hali değişiklikleri(anksiyete de dahilolmak üzere)			Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Disguzi			Yaygın olmayan
	Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın	Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında )
	Hipertoni			Çok seyrek
	Hipoestezi	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Letarji	Yaygın olmayan

11

	Parestezi	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Periferik nöropati			Çok seyrek
	Postural baş dönmesi	Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları			Yaygın olmayan
	Uyku hali			Yaygın
	Senkop	Seyrek		Yaygın olmayan
	Tremor			Yaygın olmayan
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları (diplopi de dahilolmak üzere)			Yaygın
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Kulak çınlaması			Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Anjina pektoris		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan (anjina pektoris alevlenmeleri de dahil olmak üzere)
	Aritmi (bradikardi, vertriküler taşikardive atriyal fibrilasyondahil olmak üzere)			Yaygın olmayan
	Miyokardiyal enfarktüs			Çok seyrek
	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan		Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
	Ortostatik hipotansiyon	Yaygın olmayan
	Ateş basması	Seyrek		Yaygın

12

	Vaskülit			Çok seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Bronşit		Yaygın
	Öksürük	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
	Dispne	Yaygın olmayan		Yaygın
	Farenjit		Yaygın
	Rinit		Yaygın	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Karın ağrısı		Yaygın	Yaygın
	Bağırsak alışkanlıklarındadeğişiklik (diyare vekonstipasyon dahilolmak üzere)			Yaygın
	Konstipasyon	Yaygın olmayan
	Diyare	Yaygın olmayan	Yaygın
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Dispepsi	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Gastrit			Çok seyrek
	Gastroenterit		Yaygın
	Jinjival hiperplazi			Çok seyrek
	Bulantı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Pankreatit			Çok seyrek
	Üst karın ağrısı	Yaygın olmayan
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Sprue-benzeri enteropati (Bkz.Bölüm 4.4)		Çok seyrek
Hepato-biliyer hastalıklar	Karaciğer enzimlerinde artma		Yaygın	Çok seyrek (genelliklekolestazlauyumlu)

13

	Hepatit			Çok seyrek
	Sarılık			Çok seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Alopesi			Yaygın olmayan
	Anjiyonörotik ödem		Seyrek	Çok seyrek
	Alerjik dermatit		Yaygın olmayan
	Eritema multiforme			Çok seyrek
	Eksantem		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Eksfoliyatif dermatit			Çok seyrek
	Hiperhidroz			Yaygın olmayan
	Fotosensitivite			Çok seyrek
	Kaşıntı		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura			Yaygın olmayan
	Quincke ödemi			Çok seyrek
	Deri döküntüleri	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Deride renk değişimi			Yaygın olmayan
	Stevens-Johnson sendromu			Çok seyrek
	Toksik epidermal nekroliz			Bilinmiyor
	Ürtiker	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemik hastalıkları	Ayak bileklerinde şişme			Yaygın
	Artralji			Yaygın olmayan
	Artrit		Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
	Kas spazmı	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın
	Miyalji		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ekstremitelerde ağrı	Yaygın olmayan

14

	İskelet ağrısı		Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Akut böbrek yetmezliği		Seyrek
	Hematüri		Yaygın
	İdrar yapma sıklığında artış			Yaygın olmayan
	İşeme bozuklukları			Yaygın olmayan
	Noktüri			Yaygın olmayan
	Pollaküri	Yaygın olmayan
	Böbrek yetmezliği		Seyrek
	İdrar yolu enfeksiyonu		Yaygın
Üreme sistemi ve meme bozuklukları	Erektil disfonksiyon/ impotans	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Jinekomasti			Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
	Göğüs ağrısı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Yüzde ödem	Seyrek	Yaygın olmayan
	Bitkinlik	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Grip benzeri semptomlar		Yaygın
	Letarji		Seyrek
	Kırgınlık		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ödem	Yaygın		Çok yaygın
	Ağrı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	Yaygın	Yaygın
	Çukur bırakan ödem	Yaygın
Araştırmalar	Kan kreatinin seviyesinde artma	Yaygın olmayan	Seyrek
	Kan kreatin fosfokinazseviyesinde artma		Yaygın
	Kan potasyum	Yaygın

15

	seviyesinde azalma	olmayan
	Kan üre seviyesinde artma		Yaygın
	Kan ürik asit seviyesinde artma	Yaygın olmayan
	Gama glutamil transferazseviyesinde artma	Yaygın olmayan
	Vücut ağırlığında azalma			Yaygın olmayan
	Vücut ağırlığında artma			Yaygın olmayan

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin alımıyla geçici olarak ilişkili bir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Olmesartan medoksomil/amlodipin kombinasyonunun aşırı dozda kullanımıyla ilgili deneyim yoktur. Olmesartan medoksomil aşırı dozunun en olası etkileri hipotansiyon ve taşikardidir.Eğer parasempatetik (vagal) uyarı gelişmişse bradikardi ile karşılaşılabilir. Amlodipinin aşırıdozunun aşırı periferal vazodilatasyon ile belirgin hipotansiyon ve muhtemelen bir reflekstaşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku da içeren veya buna varandüzeylerde belirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Tedavi:

Eğer ilaç yakın zamanda alınmışsa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı deneklerde amlodipinin alımından hemen sonra veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür uygulamasınınamlodipin emilimini önemli derecede azalttığı gösterilmiştir.

Olmesartan medoksomil/amlodipin kombinasyonunun aşırı dozuna bağlı olarak görülen klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi,ekstremitelerin vücut seviyesinden yukarı kaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve idrar çıkışınadikkat edilmesi de dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler sistem desteği gerektirir.

16

Vasküler tonüsü ve kan basıncını düzeltmek amacıyla kullanımı için kontrendikasyon olmaması şartıyla bir vazokonstriktör ilaç faydalı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokör etkilerinin geriye döndürülmesinde faydalı olabilir.

Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartanın diyaliz edilebilme durumu bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri ATC kodu: C09DB02

Etki mekanizması

OLMECOMB anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ve kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin besilat bileşiklerinin kombinasyonudur. Bu etkin maddelerinkombinasyonu, her bir bileşenin tek başına sahip olduğundan daha fazla düzeyde kan basıncıdüşüşü sağlayan aditif bir antihipertansif etkiye sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Olmesartan/Amlodipin kombinasyonu

Sekiz hafta süreli, çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü, faktöriyel tasarımlı, 1.940 hastanın katıldığı bir çalışmada (%71 beyaz ırk ve %29 beyaz ırktan değil), olmesartan/amlodipinkombinasyon dozlarının hepsinde uygulanan kombinasyon tedavisi diyastolik ve sistolik kanbasınçlarında monoterapi bileşenlerine kıyasla anlamlı olarak daha fazla düşüş sağlamıştır.Sistolik/diyastolik kan basıncındaki ortalama değişim doza bağlıdır: -24/-14 mmHg (20/5 mgkombinasyonu), -25/-16 mmHg (40/5 mg kombinasyonu) ve -30/-19 mmHg (40/10 mgkombinasyonu).

Olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg, oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kan basıncını olmesartan/amlodipin 20 mg/5 mg'dan 2,5/1,7 mmHg daha fazla düşürmüştür. Benzer şekildeolmesartan/amlodipin 40 mg/10 mg oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kan basıncınıolmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg'dan 4,7/3,5 mmHg daha fazla düşürmüştür.

Hedeflenen kan basıncına (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı olmesartan/amlodipin 20 mg/5 mg, 40mg/5 mg ve 40 mg/10 mg için sırasıyla %42,5, %51 ve %49,1 olmuştur.

Olmesartan/amlodipin kombinasyonunun antihipertansif etkisinin çoğunluğu genellikle tedavinin ilk 2 haftasında elde edilmiştir.

İkinci bir çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü çalışmada, 8 hafta süreyle 20 mg olmesartan medoksomil monoterapisi ile kan basıncı yeterli olarak kontrol altına alınamamış beyaz ırktanhastalarda tedaviye amlodipin eklenmesinin etkililiği değerlendirilmiştir.

17

Sadece 20 mg olmesartan medoksomil almaya devam eden hastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı, ilave 8 haftalık tedavi ile -10,6/-7,8 mmHg düzeyinde azalmıştır. Sekiz hafta için 5mg amlodipin eklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında 16,2/10,6 mmHg düzeyinde birazalma ile sonuçlanmıştır (p = 0,0006).

Kan basıncı hedefine (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı 20/5 mg kombinasyonu için %44,5 iken 20 mgolmesartan medoksomil için %28,5'tir.

Ayrı bir çalışmada, 8 hafta süreyle 5 mg amlodipin monoterapisi ile kan basınçları yeterli olarak kontrol altına alınamayan beyaz ırktan hastalarda olmesartan medoksomilin çeşitlidozlarının tedaviye eklenmesi değerlendirilmiştir. Sadece 5 mg amlodipin almaya devam edenhastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı ilave bir 8 hafta sonrasında -9,9/ -5,7 mmHgdüzeyinde azalmıştır. 20 mg olmesartan medoksomil eklenmesi sistolik/diyastolik kanbasıncında 15,3/ 9,3 mmHg düzeyinde azalma ve 40 mg olmesartan medoksomil eklenmesisistolik/diyastolik kan basıncında -16,7/ 9,5 mmHg düzeyinde azalma ile sonuçlanmıştır (p <0,0001). Kan basıncı hedefine (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetikhastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı tek başına amlodipin almaya devameden grup için %29,9, olmesartan/amlodipin 20/5 mg için %53,5 ve olmesartan/amlodipin40/5 mg için %50,5'tir.

Kontrol altında olmayan hipertansif hastalarda orta dozda olmesartan/amlodipin kombinasyon tedavisi ile amlodipin veya olmesartanın en yüksek dozda uygulanan monoterapisininkarşılaştırıldığı randomize veriler mevcut değildir.

Günde bir kez olmesartan/amlodipin kombinasyonunun kan basıncı düşürücü etkisinin, sistolik/diyastolik yanıt için %71 ila %82 vadi-tepe oranları ile, 24 saat doz aralığı ile devamettiğini doğrulayan üç çalışma gerçekleştirilmiştir ve 24 saat etkililik ambulatuvar kan basıncımonitörizasyonu ile doğrulanmıştır.

Olmesartan/amlodipin kombinasyonunun antihipertansif etkisi farklı yaş ve cinsiyetlerde ve de diyabeti olan ve olmayan hastalar arasında benzerdir.

İki açık etiketli, randomize olmayan uzatma çalışmasında bir yılda hastaların %49- 67'sinde olmesartan/amlodipin 40/5 mg kullanımının devam eden etkililiği gösterilmiştir.

Olmesartan medoksomil (OLMECOMB'un etkin maddesi)

OLMECOMB'un olmesartan medoksomil bileşeni seçici bir anjiyotensin II tip 1 (AT1) reseptör antagonistidir. Olmesartan medoksomil hızla farmakolojik olarak aktif metabolit olanolmesartana dönüştürülür.

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II'nin etkilerivazokonstriksiyon, aldosteronun sentez ve salınımının uyarılması, kardiyak stimulasyon vesodyumun renal reabsorpsiyonudur.

18

Olmesartan, vasküler düz kas ve adrenal bezi içeren dokulardaki ATı reseptörlerine anjiyotensin II'nin bağlanmasını bloke ederek vazokonstriktör ve aldosteron salgılayıcıetkilerini bloke eder. Olmesartanın etkisi, anjiyotensin II sentezinin kaynak veya sentezindenbağımsızdır. Olmesartan tarafından anjiyotensin II (AT1) reseptörlerinin selektifantagonizması, plazma renin seviyeleri ve anjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında artışlar veplazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktar azalma ile sonuçlanır.

Hipertansiyonda olmesartan medoksomil arteriyel kan basıncında doza-bağımlı, uzun etkili bir azalmaya neden olur. İlk doz hipotansiyonu, uzun dönem tedavi sırasında taşiflaksi veyatedavinin aniden kesilmesi sonrası rebound hipertansiyona dair kanıt görülmemiştir.

Hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanmasını takiben olmesartan medoksomil 24 saat doz aralığı boyunca kan basıncında etkili ve düzgün bir azalma sağlar. Aynı toplamgünlük dozda günde bir kez doz uygulaması, kan basıncında günde iki kez doz uygulamasıgibi benzer azalmalar sağlamıştır.

Devamlı tedavi ile, tedavinin 2. haftasından sonra kan basıncını azaltıcı etkinin önemli bir kısmı görülmesine rağmen, maksimum azalmalara tedavinin başlangıcından 8 hafta sonraulaşılır.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerine etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4.447hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceğiaraştırılmıştır.

Ortalama 3,2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri veya ARB'ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. BP farklarının ayarlanmasından sonra bu riskazalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların %8,2'sinde(2.160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların %9,8'inde (2.139 hastanın 210'u)mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil son noktalarda olmesartan alan 96 (%4,3) hastada ve plasebo alan 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebotedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) - 3 hasta(%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayanmiyokard enfarktüsü (17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite(11 hasta (%0,5) - 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esasolarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26hasta (%1,2) - 15 hasta (%0,7).

19

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çin bariz nefropatisi olan tip 2 diyabethastalarında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır.Ortalama 3,1 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri dahil diğer antihipertansifmaddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubundan 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubundan 129 hastada (%45,4) birincil birleşik son nokta (Serum kreatinin düzeyinin iki katına çıktığı ilk zamana kadargeçen süre, son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97(%95 CI 0,75 - 1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan iletedavi edilen 40 hastada (%14,2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18,7) meydanagelmiştir. Birleşik kardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşı 3plasebo alan (%1,1) hastada kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7) hastada genelmortalite, 8'e (%2,8) karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1) karşı 7(%2,5) hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

Amlodipin (OLMECOMB'un etkin maddesi)

OLMECOMB'un amlodipin bileşeni, kalp ve düz kasa potansiyel-bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen bir kalsiyum kanalblokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayanbağlanma bölgelerine bağlandığını göstermektedir. Amlodipin vasküler düz kas hücrelerine,kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki göstererek nispeten damar seçicidir.Amlodipinin antihipertansif etkisi, periferik direncin ve dolayısıyla kan basıncının azalmasınaneden olan, arteriyel düz kas üzerindeki doğrudan bir gevşetici etkiden ileri gelmektedir.

Hipertansif hastalarda amlodipin arteriyel kan basıncında doz-bağımlı, uzun-süreli bir azalmaya neden olur. Uzun dönem tedavi süresince ilk-doz hipotansiyonu ve taşifilaksi veyatedavinin ani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozların uygulamasını takiben amlodipin sırt üstü yatma, oturma ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalma sağlar.Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızı ve plazma katekolamin düzeyinde anlamlıdeğişiklikler ile ilişkili değildir. Normal renal fonksiyonu olan hipertansif hastalardaamlodipinin terapötik dozları, renal vasküler direnci azaltır ve filtrasyon fraksiyonudeğişimine veya proteinüriye neden olmadan glomerüler filtrasyon hızını ve etkili renalplazma akımını arttırır.

Kalp yetmezliği olan hastalarla yapılmış hemodinamik çalışmalar ve NYHA sınıfı II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testlerine dayalı klinik çalışmalarda amlodipinin egzersiztoleransı, sol ventrikül ejeksiyonu ve klinik işaretler ve semptomlar ile ölçülen herhangi birklinik gerilemeye yol açmadığı bulunmuştur.

NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalp yetmezliğihastalarında mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskini artırmadığı gösterilmiştir.

20

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalpyetmezliği hastalarında yapılan uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasında (PRAISE-2), amlodipinin toplam kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.Bu popülasyonda amlodipin, plaseboya kıyasla kalp yetmezliğinin kötüleşmesi insidansındabelirgin bir fark sergilemezken, artan pulmoner ödem raporlarıyla ilişkili bulunmuştur.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması, hafif ile orta derece hipertansiyondabirinci basamak tedavi olarak daha yeni tedaviler olan amlodipin 2,5-10 mg/g (kalsiyum kanalblokörü) veya lisinopril 10-40 mg/g (ADE inhibitörü) ile tiyazid grubu diüretik, klortalidon12,5-25 mg/gün'ü karşılaştırmak için gerçekleştirilmiştir.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakileri içeren en az bir ekstra KKH risk faktörübulunmaktadır: Miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü (çalışmaya kaydolmadan > 6 ay önce)veya belgelenmiş diğer aterosklerotik KVH (genel olarak %51,5), tip 2 diyabet (%36,1),HDL-C < 35 mg/dL (%11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile teşhis edilen solventrikül hipertrofisi (%20,9), halihazırda sigara kullanımı (%21,9). Primer sonlanım noktasıölümcül KKH veya ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi olarak belirlenmiştir.Amlodipin tabanlı tedavi ile klortalidon tabanlı tedavi arasında primer sonlanım noktasıaçısından anlamlı fark bulunmamıştır: RO (risk oranı) 0,98 %95 GA (güven aralığı) (0,9-1,07)p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği insidansı (kompozit kombinekardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) amlodipin grubunda klortalidon grubuna göreanlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (%10,2 ve %7,7, RO 1,38, %95 GA [1,25-1,52]p<0,001). Bununla birlikte, tüm nedenlere bağlı ölüm açısından amlodipin tedavisi ileklortalidon tedavisi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (RO 0,96 %95 GA [0,89-1,02]

p=0,2).

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir.

21

Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Olmesartan/amlodipin kombinasyonunun oral alımını takiben olmesartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1,5-2 saat ve 6-8 saatte ulaşılır.Olmesartan/amlodipin kombinasyonunda iki etkin maddenin emiliminin hızı ve miktarı ikibileşiğin ayrı tabletler halinde alımını takiben emilimin hızı ve miktarına eşdeğerdir.Yiyecekler kombinasyondaki olmesartan ve amlodipinin biyoyararlanımını etkilemez.

Olmesartan medoksomil (OLMECOMB'un etkin maddesi)

Emilim:

Olmesartan medoksomil bir önilaçtır. Gastrointestinal sistemden emilimi sırasında bağırsak mukozasında ve portal kandaki esterazlar aracılığıyla hızlıca aktif metaboliti olan olmesartanaçevrilir. Plazma veya dışkıda bozulmamış olmesartan medoksomil veya bozulmamış yanzincir medoksomil türevleri saptanmamıştır. Bir tablet formülasyonundan olmesartanınortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6'dır.

Olmesartan medoksomilin oral doz alımından sonra yaklaşık 2 saat içerisinde olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşılır ve tek oral dozları yaklaşık 80 mg'aarttırma ile olmesartanın plazma konsantrasyonları neredeyse lineer olarak artar.

Yiyeceklerin olmesartanın biyoyararlanımı üzerine minimal etkisi olmuştur ve bu sebeple olmesartan medoksomil yiyeceklerle veya yiyecekler olmaksızın alınabilir.

Olmesartanın farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak cinsiyet-ilişkili farklılıklar gözlenmemiştir.

22

Dağılım:

Olmesartan plazma proteinlerine yüksek derecede (%99,7) bağlanır. Ancak olmesartan ve beraberinde verilen diğer plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan etkin maddelerinarasında klinik olarak anlamlı protein bağlanma yer değişim etkileşim potansiyeli düşüktür(olmesartan medoksomil ve varfarin arasında klinik olarak anlamlı etkileşimin olmaması iledoğrulandığı gibi). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması göz ardı edilebilir. İntravenözuygulama sonrası ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 - 29 L).

Biyotransformasyon:

Olmesartanın total plazma klerensi tipik olarak 1,3 L/s (CV, %19)'tir ve hepatik kan akımına kıyasla nispeten yavaştır (ca 90 L/s).

¹⁴C işaretli olmesartan medoksomilin tek bir oral dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin %10- %16'sı idrarla atılmıştır (büyük çoğunluk doz uygulamasının 24 saat içerisinde) vekalan geri kazanılan radyoaktivite dışkıyla atılmıştır. %25,6'nın sistemik biyoyararlanımınadayanarak, emilen olmesartanın hem renal atılım (yaklaşık %40) hem de hepatobiliyer atılım(yaklaşık %60) ile temizlendiği hesaplanabilir. Geri kazanılan tüm radyoaktivite olmesartanolarak saptanmıştır. Başka anlamlı metabolit saptanmamıştır. Olmesartanın enterohepatik gerikazanımı minimaldir. Olmesartanın büyük bir oranı biliyer yol ile atıldığından dolayı biliyertıkanıklığı olan hastalarda kullanım kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Eliminasyon:

Çoklu oral doz sonrası olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü 10 ve 15 saat arasındadır. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra erişilir ve tekrarlanan doz uygulamasının 14.gününden sonra ilave birikim açık değildir. Renal klerens yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/s'dir vedozdan bağımsızdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır.

Amlodipin (OLMECOMB'un etkin maddesi)

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulamasından sonra amlodipin yavaş olarak gastrointestinal sistemden emilir. Amlodipinin emilimi yiyeceklerle birlikte alınmasından etkilenmez.Değişmemiş bileşiğin mutlak biyoyararlanımı %64-%80 olarak tahmin edilmiştir.

Dağılım:

Doruk plazma seviyelerine doz sonrası 6 ila 12 saatte erişilir. Dağılım hacmi yaklaşık 20 L/kg'dır. Amlodipinin pKa'sı 8,6'dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı

in vitro

koşullardayaklaşık olarak %97,5'tir.

23

Biyotransformasyon:

Plazma eliminasyon yarı ömrü 35'ten 50 saate değişir. Kararlı-durum plazma seviyelerine 7-8 ardışık günden sonra erişilir. Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolizeedilir.

Eliminasyon:

Yaklaşık %10'u değişmemiş amlodipin formunda olmak üzere uygulanan dozun yaklaşık olarak %60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar (18 yaş altı):

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Hipertansif hastalarda, daha genç yaş grubu ile karşılaştırıldığında, kararlı durumdaki olmesartan EAA yaşlı hastalarda (65 - 75 yaş) yaklaşık %35 ve çok yaşlı hastalarda (> 75yaş) yaklaşık % 44 artar (Bkz. Bölüm 4.2). Bu durum bu hasta grubunda en azından kısmenolmak üzere renal fonksiyonda ortalama bir azalmayla ilgili olabilir. Ancak doz arttırırkendikkat edilmesi gerekse de yaşlı hastalar için önerilen doz rejimi aynıdır.

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlı ve genç hastalar arasında benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi düşük olma eğilimindedir ve bu EAA veeliminasyon yarı ömrünün artmasına yol açar. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAAve eliminasyon yarı ömrü bu yaş grubunda beklendiği gibi artmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Renal bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdaki olmesartan EAA, sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda sırasıyla %62, %82ve %179 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir. Maddenin %10'u değişmemiş olarak idrarla atılır. Amlodipinin plazma konsantrasyonlarındaki değişimler renalyetmezliğin derecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda amlodipin normal dozda uygulanabilir.Amlodipin diyalize edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Tek oral uygulama sonrası olmesartan EAA değerleri, karşılık olan eşleştirilmiş sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalardasırasıyla %6 ve %65 daha yüksekti. Doz uygulaması sonrası 2. saatte olmesartanın bağlıolmayan kısmı, sağlıklı deneklerde, hafif derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda ve ortaderecede hepatik bozukluğu olan hastalarda sırasıyla %0,26, %0,34 ve %0,41 oranlarındaydı.

24

Tekrarlanmış doz uygulamasını takiben orta derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda ortalama EAA eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerden yine yaklaşık %65 oranında daha yüksekti.Olmesartan ortalama Cmaks değerleri hepatik bozukluğu olanlarda ve sağlıklı deneklerdebenzerdi. Olmesartan medoksomil şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalardadeğerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Bozulmuş hepatik fonksiyonu olan hastalarda amlodipin klerensinin azalması ve yarı ömrün uzaması EAA'da yaklaşık %40-%60'lık bir artış ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

İlaç etkileşimleri:

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3.750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması Cmaks değerinde %28 azalma ve olmesartanın EAA'sında %39 azalmaile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önceuygulandığında Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha azetki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarı ömrü eşzamanlı olarak veyakolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50-52 azaltılmıştır(Bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Her maddenin klinik dışı toksisite profiline dayanarak kombinasyonlar için herhangi bir şiddetlenen toksisite beklenmemektedir. Çünkü her maddenin farklı hedefleri vardır (örneğinolmesartan medoksomil için böbrekler, amlodipin için kalp).

Olmesartan medoksomil/amlodipinin kombinasyon olarak sıçanlarda ağızdan üç ay boyunca verildiği tekrarlı doz çalışmasında şu değişimler gözlenmiştir: Kırmızı kan hücresi sayımı ileilgili parametrelerde azalmalar ve böbrek değişimleri, bu iki değişim için de olmesartanmedoksomil bileşeni ile tetiklenebilir; bağırsaklarda (ileum ve kalın bağırsakta yaygınmukozal kalınlaşma ve luminal dilatasyon), adrenal bezlerde değişiklikler (glomerularkortikal hücrelerde hipertrofi ve fasikuler kortikal hücrelerde vakuolasyon), amlodipinbileşeni ile tetiklenebilen meme bezi kanallarında hipertrofi. Bu değişimler bireysel ajanlarındaha önceden belirtilmiş olan ve mevcut durumdaki toksisitesi ile veya yeni oluşmuş toksisiteile büyümemiştir. Toksikolojik açıdan sinerjik etkiler gözlenmemiştir.

Olmesartan medoksomil (OLMECOMB'un etkin maddesi)

Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil diğer AT1 reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: Artmışkan üre (BUN) ve kreatinin düzeyi; kalp ağırlığında azalma; kırmızı hücre parametrelerindeazalma (eritrositler, hemoglobin, hematokrit); renal hasarın histolojik endikasyonları (renalepitelin rejeneratif lezyonları, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin genişlemesi).Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu advers etkiler ayrıca diğerAT1 reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerinde yapılan klinik öncesi çalışmalardada gerçekleşmiştir ve sodyum klorürün eşzamanlı olarak oral yolla uygulanması ileazaltılabilir.

25

Her iki türde artmış plazma renin aktivitesi ve böbreğin juksta glomerüler hücrelerinin hipertrofi/hiperplazisi gözlenmiştir. ADE inhibitörleri sınıfının ve diğer AT1 reseptörantagonistlerinin tipik bir etkisi olan bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı görünmemektedir.

Diğer AT1 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi olmesartan medoksomilin

in vitroin vivo

olarak ilişkili bir etkisi gözlenmemiştir. Detaylı genotoksisite deneme programından gelentoplam veri olmesartanın klinik kullanımdaki durumlar altında genotoksik etkilersağlamasının ihtimalinin bulunmadığını ortaya koymuştur.

Sıçanlarda yapılan iki yıllık bir çalışmada ve transgenik farelerin kullanıldığı altı aylık iki karsinojenik etki çalışmasında, olmesartan medoksomilin karsinojenik olmadığı gösterilmiştir.

Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etki kanıtı bulunmamıştır. Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle ortakolarak olmesartan medoksomile maruziyet sonrası döllerin sağkalımı azalmıştır ve geçgebelik ve laktasyonda dişilerin maruziyeti sonrası böbreklerin pelvik dilatasyonugörülmüştür. Diğer antihipertansifler ile ortak olarak olmesartan medoksomilin gebetavşanlara, gebe sıçanlara kıyasla, daha toksik olduğu gösterilmiştir ancak fetotoksik biretkinin göstergesi yoktur.

Amlodipin (OLMECOMB'un etkin maddesi)

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları; mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 kat üzerinde olan dozlarda geç doğum, doğum süresinde uzamave yavru sağkalımında azalma göstermiştir.

Üreme bozukluğu

Günde 10 mg/kg'a kadar amlodipin (mg/m² bazında 10 mg'lık önerilen maksimum insan dozunun 8 katı*) ile tedavi edilen sıçanlarda (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce vedişilerde çiftleşmeden 14 gün önce) üreme yeteneği üzerinde herhangi bir etkigözlemlenmemiştir. Erkek sıçanların 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer birdozda amlodipin besilatla tedavi edildiği bir başka sıçan çalışmasında plazma folikül uyarıcıhormon ve testosteronda azalmanın yanı sıra sperm yoğunluğu ve matür spermatid ve Sertolihücresi sayısında da azalma tespit edilmiştir.

Karsinojenez, mutajenez

İki yıl boyunca 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün şeklindeki günlük doz düzeylerini sağlayacağı hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin diyeti uygulanan sıçanlar ve fareler karsinojenitekanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (farelerde mg/m² bazında 10 mg'lık önerilen maksimumklinik doza benzer ve sıçanlarda bu dozun iki katı*) farelerde maksimum tolere edilen dozayakınken, sıçanlarda durum böyle değildir.

26

Mutajenite çalışmaları gen veya kromozom düzeylerinde ilaçla ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır.

*50 kg'lık hasta ağırlığına göre

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Magnezyum stearat Mikrokristalin selülozLaktoz DC (inek sütü kaynaklı)
Kroskarmelloz sodyum HPMC E 5

Opadry II 85G18490 white içeriği:

- Titanyum dioksit (E171)

- Talk

- Makrogol/PEG 3350

- Lesitin (soya) (E322)

- Polivinil alkol

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren, Alü/Alü blister ve karton kutu ambalaj içerisinde kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş Esenler / İSTANBULTelefon : 0 850 201 23 23Faks: 0 212 481 61 11

e-mail : [email protected]

27

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

252/22

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 19.07.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

28
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸