Revil Plus 2.5 Mg / 12.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REVİL PLUS 2,5 mg/12,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ramipril 2,5 mg

Hidroklorotiazid 12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çentikli tablet.

Beyaz renkli, oblong, çift yüzü çentikli tablet.

Çentiğin amacı, tabletin eşit iki parçaya bölünmesini kolaylaştırmaktır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kombinasyon preparatlı tedavinin endike olduğu esansiyel hipertansiyonda kullanılır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

REVİL PLUS tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca karşı olan toleransına bağlıdır.

Aşağıda belirtilen özel durumlar dışında şu dozaj uygulanır:

Mutat başlangıç dozu:

Günde 2,5 mg ramipril / 12,5 mg hidroklorotiazid. Gerekirse, doz 2 - 3 haftalık aralıklarla yükseltilebilir.

İzin verilen maksimum günlük doz: 10 mg ramipril/25 mg hidroklorotiazid.

Çoğu durumda, günde 2,5 mg ramipril / 12,5 mg hidroklorotiazid ila 5 mg ramipril/25 mg hidroklorotiazid dozu sonrasında kan basıncı yeterli derecede düşecektir.

Uygulama şekli:

REVİL PLUS oral kullanım içindir. Genellikle tek bir doz olarak sabahleyin uygulanacak günlük doz önerilir. REVİL PLUS yeterli miktarda sıvı ile (yaklaşık 1/2 bardak su) yemektenönce/sonra veya yemek sırasında bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği:

REVİL PLUS'ın ağır böbrek yetmezliği olan (1,73 m² vücut yüzey alanı başına kreatinin klerensi <30 ml/dk) ve diyaliz uygulanan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). ¹

Orta derecede böbrek yetmezliği:

1,73 m² vücut yüzey alanı başına kreatinin klerensi 60 - 30 ml / dak. olan hastalar:

Tedaviye sadece günde 1,25 mg ramipril ile başlanır. Kademeli olarak ramipril dozu arttırıldıktan sonra, kombinasyon tedavisine günde 2,5 mg ramipril / 12,5 mg hidroklorotiaziddozu ile başlanır. İzin verilen maksimum günlük doz: 5 mg ramipril/25 mg hidroklorotiazid'dir.10 mg /12,5mg ve 10 mg/25 mg dozları bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği:

REVİL PLUS bu hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda REVİL PLUS ile tedaviye ancak yakın tıbbi gözetim altında başlanmalı ve maksimum günlük doz 2,5 mg ramipril olmalıdır. 5mg/25 mg, 10 mg/12,5 mg ve 10 mg/25 mg dozu bu hasta grubunda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

İlacın bu yaş grubundaki etkililiği ve güvenliliği ile ilgili veriler yeterli olmadığından, REVİL PLUS'ın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yan etki görülme olasılığı, özellikle çok yaşlı ve zayıf hastalarda daha yüksek olduğundan, başlangıç dozu daha düşük tutulmalı ve doz titrasyonu daha yavaş yapılmalıdır (Bkz. Bölüm4.4). Bazı yaşlı hastalar özel olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerine karşıhassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonun değerlendirmesi tavsiye edilir.

Diğer:

Diüretik kullanan hastalar:

Diüretik kullanan hastalarda, REVİL PLUS tedavisine başlanmadan en az 2 - 3 gün önce veya (diüretik etkisinin sürmesine bağlı olarak) daha uzun bir süre diüretik ilaç kesilmeli veya enazından diüretik dozu azaltılmalıdır.

İlaç kesilmesi mümkün değilse tedavinin serbest bir kombinasyonda mümkün olan en az ramipril dozuyla (günde 1,25 mg) başlatılması önerilir. Sonradan 2,5 mg ramipril / 12,5 mghidroklorotiazidden daha yüksek olmayan başlangıç günlük dozuna geçiş yapılması tavsiyeedilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

REVİL PLUS aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

- Ramipril, herhangi bir anjiyotensin dönüştürücü enzim(ADE) inhibitörü, hidroklorotiazid,diğer tiazid diüretikleri, sülfonamidler veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılığı olan hastalar.

- Anjiyoödem geçmişi olan hastalar.

- Kreatinin klerensi 30 ml/dak.'nın altındaki şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan vediyaliz uygulanamayan hastalar.

- Renal arterin, bilateral veya unilateral, hemodinamik etkili stenozu ve tek bir böbrekte arterstenozu olan hastalar.

- REVİL PLUS tedavisini takiben kötüleşebilecek belirgin vücut elektrolit içeriği bozukluğuolan hastalar (örn. hipokalemi, hiponatremi veya hiperkalsemi).

- Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar.

- Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği(GFR<60 ml/dk/1,73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

- Diyabetik nefropatisi olan hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonisti (AIIRA) ile birliktekullanım.

- Hamileler

- Emziren anneler

- Hipotansif durumda olan hastalarda

Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafilaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için bu türkullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz ya dahemofiltrasyon membranları (örn. poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi iledekstran sülfatın birlikte kullanımını içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

REVİL PLUS ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı: ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop,hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrekl fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil)dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri,anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir. Diyabetiknefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birliktekullanılmamalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli veyeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneşışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Özel p popülasyonlar

Gebelik: ³

Gebelik döneminde, ramipril gibi ADE inhibitörleri veya Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA) ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü/AIIRA tedavisine devamedilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda,gebelik döneminde kullanım için uygun güvenlilik profiline sahip olduğu kanıtlanmış alternatifantihipertansiflere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, ADE inhibitörleri/AIIRA tedavisihemen sonlandırılmalı ve gerekiyorsa alternatif bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve4.6)

REVİL PLUS kombinasyonunun çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk'dan düşük olanlar, vücut yüzeyalanı başına 1,73 m²) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

•

Hipertansiyon açısından özellikle risk altında olan hastalar

- Hiper-stimüle renin anjiyotensin sistemli hastalar

Hiper-stimüle renin-anjiyotensin aldosteron sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Özellikle bir ADE inhibitörü ilk kez verildiği ya da ilk kez dozartışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ADE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğuve kan basıncında akut belirgin bir düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozları ya da başlangıçdoz artırımlarına, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı anlaşılana kadar, sıkı kanbasıncı takibi eşlik etmelidir.

Örneğin aşağıdaki hasta gruplarında, renin anjiyotensin sisteminin kayda değer aktivasyonu beklenir ve kan basıncı takibini de içeren tıbbi gözetim gereklidir:

- Şiddetli ve özellikle habis hipertansiyonu olan hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özeltıbbi kontrol gerektirir.

- Eşlik eden (özellikle ağır) kalp yetmezliği olan hastalarda. Eğer kalp yetmezliği şiddetliyse,tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

- Sol ventrikül içeri ya da dışarı akımında hemodinamik açıdan anlamlı engel olan hastalarda(örn. aort ya da mitral kapakçık stenozu). Diüretik tedavinin kesilmesi gerekebilir.Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

- Hemodinamik açıdan anlamlı renal arter stenozu olan hastalarda. Tedavinin başlangıçevresi özel tıbbi kontrol gerektirir. Diüretik tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Aşağıda,'Renal fonksiyonun izlenmesi' başlığı altında bulunan açıklamalara bakınız.

- Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda. Diüretik kullanımın kesilmesinin ya da dozundüşürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrolgerektirir.

- Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (yetersiz sıvı ya da tuz alımı sonucunda,ya da tuz ve sıvı yenilenmesinin yetersiz olduğu durumların örn. ishal, kusma ya da aşırıterleme sonucunda).

- Karaciğer sirozu ve/veya asidi olan hastalarda

- Önemli bir operasyon geçiren hastalarda ve hipotansiyon oluşturan ajanlarla anestezisırasında

Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşırıhacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerinde olduğuzaman, REVİL PLUS tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşırı düşüşü veböbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya dasürdürülmelidir.

Cerrahi ⁴

Ramipril gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle tedavinin, mümkünse cerrahi girişimden bir gün önce kesilmesi önerilir.

-Kan basıncındaki belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturduğu hastalar

Kan basıncındaki arzu edilmeyen belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturacağı hastalarda (örn.hemodinamik olarak ilgili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarının stenozuolan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.

•

Primer Hiperaldosteronizm

Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonu primer hiperaldosteronizmde tercih edilen bir tedavi değildir. Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonunun primer hiperaldosteronizmi olanbir hastada kullanılması halinde, plazma potasyum düzeylerinin dikkatli takibi gerekir.

•

Yaşlı hastalar

Bazı yaşlı hastalar özel olarak ADE inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. 70 yaş üzerindeki hastalarda hiperkalemi riski artar. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunundeğerlendirmesi tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2).

•

Karaciğer hastalığı olan hastalar

Hidroklorotiyazidler dahil diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir.

Böbrek _ fonksiyonunun izlenmesi

Tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve dozajın ayarlanması tavsiye edilmektedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özel olarak izleme gereklidir;

- Kalp yetmezliği.

- Hemodinamik olarak ilgili unilateral renal arter stenozu olan hastalar da dahil olmak üzere,renovasküler hastalığı olan hastalar. İlk gruptaki hastalarda, serum kreatinindeki küçük bir artışbile böbrek fonksiyonun unilateral kaybının belirtisi olabilir.

- Böbrek fonksiyon bozukluğu.

- Böbrek nakli hastaları.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tiazidler üremiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, etkin maddenin birikimine bağlı etkiler ortaya çıkabilir. Protein olmayan azotartışının işaret ettiği, ilerleyici böbrek yetmezliğinin ortaya çıkması halinde, tedavi titizlikleyeniden değerlendirilmeli, gerekirse diüretik tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm4.3).

Elektrolit dengesizliği

Diüretik tedavisi alan bütün hastalarda olduğu gibi, serum elektrolitlerinin uygun aralıklarla düzenli olarak izlenmesi gerekir. Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veyaelektrolit dengesizliğine neden olabilirler (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz).Tiyazid diüretiklerin kullanımına bağlı olarak hipokalemi gelişebilmekle beraber, ramiprilleeşzamanlı tedavi diüretiklerin neden olduğu hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riskikaraciğer sirozu olan, diürezin hızlı olduğu, elektrolit alımı yetersiz ve eşzamanlı olarakkortikosteroidler veya ACTH ile tedavi edilen hastalarda daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.5). İlkplazma potasyum düzeyi tayini, tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde yapılmalıdır.Düşük potasyum düzeylerinin saptanması halinde, gereken düzeltme yapılmalıdır. Dilüsyonelhiponatremi ortaya çıkabilir. Sodyum düzeylerindeki düşüş başlangıçta asemptomatik ⁵seyredebileceğinden, düzenli takip şarttır. Yaşlı ve sirozlu hastalarda daha sık takipyapılmalıdır.

Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdıkları gösterilmiştir; buna bağlı olarak hipomagnezemi görülebilir

Hiperkalemi

Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonu dahil olmak üzere, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişimi açısından risk taşıyanhastalar, böbrek yetmezliği olanlar, >70 yaş üzeri hastalar, kontrol altına alınmamış diabetesmellitusu olanlar veya potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyumdüzeyini artıran diğer etkin maddeleri kullanan veya buna yol açan bir durumu (dehidratasyon,kalp yetmezliğinde akut dekompanzasyon, metabolik asidoz) olan hastalardır.

Hepatik ensefalopati

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir. Hepatik ensefalopati ortayaçıkması halinde tedavi hemen sonlandırılmalıdır.

Hiperkalsemi

Hidroklorotiyazid böbreklerden kalsiyum reabsorbsiyonunu uyararak hiperkalsemiye neden olabilir. Paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir.

Aniiyoödem

- Baş, Boyun ve Ekstremiteler:

Bir ADE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasının hemen kesilmesini gerektirir.

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, larenks ya da gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Ölüm riski olan anjiyonörotik ödemin acil tedavisi, EKG vekan basıncı izlenmesi eşliğinde acil epinefrin uygulamasını (subkutan ya da yavaş intravenözenjeksiyon) içerir. Hastanın, hastaneye yatırılarak en az 12-24 saat gözlenmesi ve ancaksemptomların tam olarak çözülmesi halinde hastaneden çıkarılması tavsiye edilir.

İntestinal

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar abdominal ağrıyla (bulantı veya kusmanın eşlik ettiği veya etmediği) başvurmuştur; bazıolgularda yüz anjiyoödemi de görülmüştür. İntestinal anjiyoödem semptomları ADE inhibitörükesildikten sonra düzelmiştir.

Akut Miyopi ve İkincil Kapalı Açılı Glokom

Hidroklorotiyazid bir sülfonamiddir. Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, geçici miyopi ve akut kapalı açılı glokoma yol açan idiyosinkratik bir reaksiyona neden olabilir. Görmekeskinliğinde akut başlangıçlı azalma veya göz ağrısı gibi semptomlar, tipik olarak ilacabaşlandıktan sonraki birkaç saat ila birkaç hafta içinde başlayabilir. Tedavi edilmeyen akutkapalı açılı glokom, kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, ilaç alımının mümkünolduğunca çabuk kesilmesidir. Göz içi basıncının kontrol altına alınamaması durumunda derhaltıbbi veya cerrahi tedavi uygulanması gerekebilir. Önceden sülfonamid veya penisiline alerjihikayesi de akut kapalı açılı glokom gelişiminin risk faktörleri arasında yer alır.

Desensitizasyon sırasında anafilaktik reaksiyonlar ⁶

ADE inhibisyonu altında, böcek zehrine ve diğer alerjenlere karşı oluşabilecek anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyon gelişme eğilimi ve reaksiyonların şiddeti artar. Desensitizasyonöncesinde REVİL PLUS tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Nötropeni/agranülositoz

Nadiren nötropeni/agranülositoz gözlenmiş, kemik iliği depresyonu da bildirilmiştir. Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiyeedilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte kolajenhastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımında değişikliklereyol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5ve 4.8).

Etnik farklılıklar

ADE inhibitörleri siyahi hastalarda, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörleri gibi ramipril de, siyahi hastalarda kanbasıncının düşürülmesinde, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha düşük etkinlik gösterebilir.Bunun büyük olasılıkla, siyahi hipertansiyon hastalarında renin düzeyi düşük hipertansiyonundaha yüksek sıklıkta görülmesine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Atletler

Hidroklorotiyazid anti-doping testte pozitif analitik sonuca neden olabilir.

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülinin veya oral hipoglisemik ilaçların dozunda ayarlama yapmak gerekebilir. Tiyazid tedavisi sırasında gizlidiyabet, aşikar hale gelebilir.

Tiyazid diüretiklerle tedaviye bağlı olarak kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlar olabilir. Tiyazid tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi ortaya çıkabilir veya aşikar guttetiklenebilir.

Öksürük

ADE inhibitörlerinin kullanımına bağlı öksürük bildirilmiştir. Öksürük tipik olarak balgamsız ve inatçıdır ve tedavi kesildikten sonra iyileşir. ADE inhibitörlerine bağlı öksürük, öksürüğünayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer

Alerji ve bronşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritemtazus (SLE) alevlenmesi veya aktivasyonu bildirilmiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gıda:

Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.

Kontrendike kombinasyonlar:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein aferezi gibi, kanın negatif yüklü yüzeylerletemasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: şiddetli anafilaktoid reaksiyon riski (Bkz. Bölüm4.3). Bu tür tedavilerin yapılması gerekiyorsa, ya farklı bir diyaliz membranı kullanılmalı ya dafarklı sınıftan bir antihipertansifle tedavi düşünülmelidir. ⁷

Aliskiren:

ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Tavsiye edilmeyen etkileşimler:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRASS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum tuzları, heparin, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyum düzeyini artıran diğer etkin maddeler (Anjiyotensin II antagonistlerin, trimetoprim, takrolimus, siklosporin) ilebirlikte verildiğinde serumdaki potasyum konsantrasyonunda bir artış mümkündür. Potasyumiçeren diüretiklerle (örn. spironolakton) ya da potasyum tuzlarıyla birlikte tedavi, serumpotasyumunun sıkı takibini gerektirir.

Kullanım önlemleri:

Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler, akut alkol alımı, baklofen, alfuzosin, doksazosin,prazosin, tamsulosin, terazosin) ile birlikte kullanıldığında antihipertansif etkinin potansiyalizeolma ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (diüretikler için Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

Vazopresör sempatomimetikler ve ramiprilin antihipertansif etkisini azaltabilen diğer maddeler (epinefrin): Bunlar, DELİX PLUS'ın antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel olarak sıkıkan basıncı takibi tavsiye edilmektedir. Ayrıca vazopresör sempatomimetiklerin etkisihidroklorotiazid tarafından azaltılabilir.

Allopurinol, immünosüpressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar kan tablosu değişikliği olasılığını artırırlar. Hematolojikreaksiyonlar artmış olabilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Lityum tuzları:

ADE inhibitörleri lityum atılımını azaltabilir. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityum düzeyleriizlenmelidir. Ramipril+hidroklorotiyazidin lityumla birlikte kullanılması önerilmez.

Antidiyabetik ajanlar (örn. İnsülin ve sülfonilüre türevleri):

ADE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilen hastalarda hipoglisemik reaksiyonlara yol açabilir.Hidroklorotiazid antidiyabetiklerin etkisini azaltabilir. Bu yüzden, özellikle birlikteuygulamanın başlangıç evresinde, sıkı kan glikozu takibi tavsiye edilmektedir.

Dikkat edilmesi gereken durumlar:

Nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (örn. indometazin) ve asetilsalisilik asit: Akut böbrek yetmezliği gelişebileceği veya serum potasyumunda artış olabileceği gibi, REVİL PLUSetkisinde olası azalma olasılığı vardır.

Oral antikoagülanlar: ⁸

Hidroklorotiyazidle eşzamanlı kullanıma bağlı olarak antikoagülan etki azalabilir. Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin B, karbenoksolon, büyük miktarlarda meyan kökü,laksatifler (uzun süreli kullanımda) ve diğer kaliüretik veya plazma potasyum düzeyini düşürenajanlar: Hipokalemi riskinde artış.

Digitalis preparatları, QT aralığını uzattığı bilinen etkin maddeler ve antiaritmikler: Elektrolit konsantrasyonundaki değişmelerin (örn. hipokalemi, hipomagnezemi) bir sonucu olarak builaçların proaritmik toksisitesi artabilir veya antiaritmik etkileri azalabilir.

Metildopa:

Hemoliz mümkündür.

Kolestiramin veya enteral uygulanan diğer iyon değiştiriciler: Hidroklorotiazid

absorpsiyonunda azalma. Sülfonamid diüretiklerin, bu ilaçlardan en az bir saat önce veya 4-6 saat sonra alınması gerekir.

Kürar tipi kas gevşeticiler: Kas gevşetici etkinin kuvvetlenmesi ve daha uzun süreli olması mümkündür.

Kalsiyum tuzları ve plazma kalsiyum düzeyini yükselten tıbbi ürünler: Hidroklorotiyazidle eşzamanlı uygulanmaları halinde serum kalsiyum düzeylerinde artış beklenir; bu nedenle serumkalsiyum düzeyinin yakından takip edilmesi gereklidir.

Karbamazepin:

Hidroklorotiyazidle aditif etkiye bağlı olarak hiponatremi riski.

İyot içeren kontrast maddeler:

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu diüretiklerle dehidratasyon durumunda, özellikle iyot içeren kontrast maddeler yüksek dozda uygulandığında akut böbrek yetmezliği riski artar.

Penisilin: Hidroklorotiyazid distal tubulustan atılır ve penisilin atılımını azaltabilir.

Kinin: Hidroklorotiyazid kinin atılımını azaltabilir.

Heparin: Serum potasyum konsantrasyonu artabilir.

Alkol: Ramipril artmış vazodilatasyona sebep olabilir ve böylece alkolün etkisini arttırabilir.

Tuz: Yüksek gıdasal tuz alımı DELİX 5 PLUS'ın antihipertansif etkisini zayıflatabilir.

mTOR inhibitörleri ya da DPP-IV inhibitörleri: mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ya da vildagliptin gibi ilaçların eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskiniartırabilir. Tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ⁹9

ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün lmayan tedavi rejimlerine geçiş durumlarında hamilelikten kaçınılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavisüresince uygun ve etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır. Kontrasepsiyon yöntemlerineetkisi konusunda veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Ramipril, gebelerde kullanılmamalıdır. Bu yüzden tedaviye başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendirilmelidir. ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün olmayantedavi rejimlerine geçiş durumlarında hamilelikten kaçınılmalıdır. Aksi taktirde fetüse zararverme riski doğar.

Gebeliğin ilk trimestirinde ADE inhibitörlerinin kullanımına ilişkin teratojenik riske ait epidemiyolojik kanıt için karara varılamamış olmakla birlikte bir miktar risk artışı dışlanamaz.ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebelikplanlayan hastalarda tedavi gebelikte güvenlilik profili saptanmış alternatif antihipertansiftedaviye değiştirilmelidir. Gebelik tanısı konulduktan sonra ADE inhibitörü ile tedavi hemenkesilmeli ve uygunsa alternatif tedavi başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimestirde ADE inhibitörü/ Anjiyotensin II Reseptör Antagonisti (AIIRA) tedavisinin insanda fetotoksisite (renal fonksiyonda azalma, oligohidramniyoz, kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestirinde ADEinhibitörü maruziyetinde renal fonksiyon ve kafatasının ultrasonografik kontrolü önerilir.Anneleri ADE inhibitörü kullanmış yenidoğanlar hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemiaçısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin üçüncü trimestirinde uzun süreli hidroklorotiazid kullanımı fetoplasental iskemi ve büyüme geriliği riskine neden olabilir. Ayrıca nadiren doğuma yakın zamanda kullanımdayenidoğanda hipoglisemi ve trombositopeni olguları bildirilmiştir. Hidroklorotiazid plazmahacmini ve uteroplasental kan akımını düşürebilir.

Laktasyon dönemi

Ramipril tedavisi emzirme sırasında gerekliyse, bebeği az miktarda anne sütüne geçen ramiprilden ve hidroklotiazidden korumak için hasta annenin süt vermemesi veya tedaviyisonlandırması gerekir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ne erkek ne de dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. İlacın bileşenleriyle tek tek elde edilen sonuçlar temelinde herhangi bir toksik etki beklenmediğinden, kombine ürünün fertilite veüreme yeteneği üzerindeki olası etkilerini araştırmak üzere çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı advers etkiler (örn. baş dönmesi, dengesizlik hissi gibi kan basıncındaki düşüşün bazı semptomları) hastanın konsantrasyon ve tepki verme yetilerini bozabilir, bu yüzden, buyetilerin kullanımın özel önemi olan durumlarda (örn. bir motorlu araç ya da makine kullanımı)bir risk teşkil eder.

4.8. İstenmeyen etkiler

Ramipril + hidroklorotiazidin güvenlilik profili hipotansiyon ve/veya artan diürez sonucu sıvı azalmasına bağlı advers reaksiyonları içerir. Ramipril etkin maddesi sürekli kuru öksürüğe yol

10

açabilirken hidroklorotiazid etkin maddesi glukoz, lipid ve ürik asit metabolizmasında bozulmaya yol açabilir. İki etkin madde plazma potasyum düzeyi üzerinde ters etkiye sahiptir.Ciddi advers reaksiyonlar anjiyoödem ya da anafilaktik reaksiyon, renal ya da hepatikyetmezlik, pankreatit, ciddi deri reaksiyonları ve nötropeni/agranülositozu içerir.

Advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki kural kullanılarak tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila < 1/100); seyrek (>1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

	Yaygın	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Bilinmiyor
İyi huylu neoplazmlar,malign vebelirtilmemiş(kist ve polipdahil)				Melanom dışı cilt kanseri (Bazalhücreli karsinom veSkuamöz hücrelikarsinom)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lökosit hücresi sayısında azalma, eritrosit sayısında azalma, hemoglobinde azalma, hemolitik anemi, trombosit sayısında düşüş		Kemik iliği yetersizliği, agranülositoz dahil olmak üzere nötropeni, pansitopeni, eozinofili, sıvı eksikliği kapsamında hemokonsantrasyon
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Ramiprile veya hidroklorotiazidekarşı anafilaktik yada anafilaktoidreaksiyonlar,antinükleer antikorartışı (ADEinhibisyonundaböcek zehrine karşıciddi anafilaktik veanafilaktoidreaksiyonlar daartmaktadır)
Endokrin hastalıklar				Uygunsuz antidiüretik hormonsalıverilmesisendromu (SIADH)

11

Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yetersiz diabetesmellituskontrolü,glukoztoleransındaazalma, kanglukozu artışı,kanda ürik asitartışı, gutunşiddetlenmesi,hidroklorotiazide bağlı olarakkan kolesterolüve/veyatrigliserid artışı	Anoreksi, iştah azalması Kan potasyum düzeyinde düşüş, hidroklorotiazi de bağlı susama	Kan potasyum düzeyinderamiprilebağlı artış	Kan sodyum düzeyinde düşüş Hidrokl oroti azide bağlı glikozüri, metabolik alkaloz, hipokloremi, hipomagnezemi, hiperkalsemi, dehidratasyon
Psikiyatrik hastalıklar		Depresif duygudurum,apati, anksiyete,sinirlilik,somnolans dâhilolmak üzereuyku bozuklukları (sersemlik,uyku hali)		Konfüzyonel durum, huzursuzluk, dikkat bozuklukları(konsantrasyonsorunları)
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, baş dönmesi	Vertigo, parestezi,tremor, dengebozukluğu,yanma hissi,disgözi (tatbozuklukları),agözi (tat almaduyusu kaybı)		İskemik inme ve geçici iskemik atak dahil olmak üzere serebral iskemi, psikomotor becerilerde bozukluk (reaksiyonların bozulması), parozmi (koku bozuklukları)
Göz hastalıkları		Bulanık görme dahil olmaküzere görmebozuklukları,konjunktivit		Ksantopsi, hidroklorotiazidebağlı olaraklakrimasyonunazalması ve akutaçık açılı glokom
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak çınlaması		İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar		Angina pektoris dahil olmaküzere miyokard		Miyokard infarktüsü

12

		iskemisi, taşikardi, aritmi,palpitasyonlar,periferik ödem
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon, ortostatik kanbasıncı düşüşü(ortostatikregülasyonbozukluğu),senkop, ciltkızarması		Ciddi sıvı eksikliği kapsamındatromboz, vaskülerstenoz, hipoperfüzyon (perfüzyon bozukluklarının alevlenmesi), Raynaud fenomeni, vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Prodüktif olmayan, gıcıkyapan öksürük,bronşit	Sinüzit, dispne, burun tıkanıklığı		Astımın şiddetlenmesi dâhil olmak üzerebronkospazmAlerjik alveolit(pnömonit),hidroklorotiazidebağlı kardiyojenikolmayan pulmonerödem
Gastrointestinal hastalıklar		Gastrointestinal enflamasyon (gastrointestinal kanaldaki enflamatuvar reaksiyonlar), sindirim bozuklukları, abdominal rahatsızlık, dispepsi, gastrit, bulantı, konstipasyon Hidroklorotiazi de bağlı gingivit	Kusma, aftöz stomatit (oralkavitedekienflamatuvarreaksiyonlar),glossit, diyare,üst abdominalağrı, ağızkuruluğu	Pankreatit (ADE inhibitörleri ile,fatal sonuç verenolgular çok istisnaiolarak bildirilmiştir), pankreas enzimlerinde artış, ince bağırsaktaanjiyoödem Hidrokl oroti azide bağlı sialoadenit
Hepatobiliyer hastalıklar		Kolestatik ya da sitolitik hepatit(fatal sonuç çokistisnaidir),karaciğerenzimi ve/veyakonjugebilirubin artışı		Akut karaciğer yetersizliği,kolestatik sarılık,hepatosellüler hasar

13

		Hidroklorotiazi de bağlı taşlıkolesistit
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları		Anjiyoödem: çok istisnaiolarak, anjiyoödemden kaynaklananhava yolutıkanıklığı fatalsonuç verebilmektedir; psöriaziform dermatit, hiperhidroz (terleme), özellikle makülopapüler döküntü, kaşıntı, alopesi		Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu,eritema multiforme,pemfigus,psöriazisinşiddetlenmesi,eksfolyatifdermatit,fotosensitivitereaksiyonu,onikoliz, pemfigoidya da likenoidekzantem veyaenantem, ürtiker Hidrokl oroti azide bağlı sistemik lupuseritematoz
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları		Miyalji		Artralji, kas spazmları (kaskrampları) Hidrokl oroti azide bağlı kas zayıflığı,kas-iskelet sertliği,tetani
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Akut böbrek yetersizliğidahil olmaküzere böbrekfonksiyonbozukluğu, idrarçıkışında artış,kan üre artışı,kan kreatinindeartış		Önceden mevcut olan proteinürininkötüleşmesi Hidrokl oroti azide bağlı interstisyelnefrit
Üreme sistemi ve memehastalıkları		Geçici erektil impotans		Libido azalması, jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Bitkinlik (yorgunluk), asteni (zayıflık)	Göğüs ağrısı, pireksi (ateş)

14

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler: Doz aşımı, kalıcı diürez, aşırı periferik vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok ile), bradikardi, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği, kardiyak aritmi, komayı da içerenbilinç kaybı, serebral konvülziyonlar, parezi ve paralitik bağırsak tıkanmasına yol açabilir.

Tedavi: Aşırı doz alımında tedavi semptomatik ve destekleyicidir. mide lavajı, adsorbanların uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30 dakika içinde) gibi primer detoksifikasyondüşünülmelidir. Hipotansiyon durumunda, sıvı ve tuz verilmesine ek olarak a1-adrenerjikagonistlerin (örn. norepinefrin, dopamin) ve bazı nadir araştırma laboratuvarlarında mevcutolan anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulamaları dikkate alınmalıdır.

Ramipril ya da ramiprilatın eliminasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pH'ındaki değişimin, hemofiltrasyonun ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyim mevcut değildir.Yine de, diyaliz ya da hemofiltrasyon düşünülüyorsa Bölüm 4.3'e bakınız.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörü ve diüretik kombinasyonları ATC kodu: C09BA05

REVİL PLUS antihipertansif ve diüretik etkilere sahiptir. Ramipril ve hidroklorotiazid antihipertansif tedavi için tek başına ya da birlikte kullanılmaktadır. Her iki maddeninantihipertansif etkileri birbirini tamamlamaktadır.

Her iki bileşenin kan basıncını düşürücü etkileri yaklaşık olarak katkısal iken, hidroklorotiazidin etkisine eşlik eden potasyum kaybı ramipril kullanımıyla hafiflemektedir.

Etki mekanizması Ramipril:

Ön ilaç ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipeptidaz I enzimini (eşanlamları: anjiyotensin dönüştürücü enzim, kininaz II) inhibe etmektedir. Plazma ve dokuda,bu enzim anjiyotensin I'in aktif vazokonstriktör madde anjiotensin II'ye dönüşümünü ve aktifvazodilatatör bradikinin parçalanmasını katalize etmektedir.

Azalan anjiyotensin II oluşumu ve bradikinin parçalanmasının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır.

15

Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salıverilmesini de uyardığından, ramiprilat aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır. ADE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonuolan hastalarda bile etkilidir.

ADE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukla düşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşükolduğu saptanmıştır.

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid bir tiazid diüretiktir. Distal tübülde sodyum ve klorür reabsorpsiyonunu inhibe etmektedir. Bu iyonların artan renal atılımına idrar çıkışında artış (suyun ozmotik bağlanmasınabağlı) eşlik etmektedir. Potasyum ve magnezyum atılımı artmakta ve ürik asit atılımıazalmaktadır. Yüksek dozlar bikarbonatların atılımında artışa yol açmakta ve uzun süreli tedavikalsiyum atılımını azaltmaktadır.

Hidroklorotiazidin olası antihipertansif etki mekanizmaları şunlar olabilir: değişen sodyum dengesi, ekstrasellüler su ve plazma hacminde azalma, renal vasküler dirençte bir değişiklik venorepinefrin ile anjiyotensin II'ye yanıtta bir azalma.

Farmakodinamik özellikler Ramipril:

Ramiprilin uygulanması periferik arteriyel dirençte belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akımında ve glomerüler filtrasyon hızında önemli bir değişiklikyoktur. Ramiprilin hipertansiyonu olan hastalara uygulanması, kalp atım hızında dengeleyicibir artış olmaksızın yatar durumda ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.Hastaların çoğunda, tek bir dozun antihipertansif etkisinin başlangıcı oral uygulamadan 1 - 2saat sonra açıkça görülmektedir. Tek dozun doruk etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3 - 6saat sonra erişilmektedir. Tek bir dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 - 4 hafta sonraaçıkça görülmektedir. Antihipertansif etkinin 2 yıl süren uzun süreli tedavide devam ettiğigösterilmiştir.

Ramiprilin ani kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı bir rebound artışa yol açmamaktadır.

Hidroklorotiazid: Hidroklorotiyazid ile diürez 2 saat sonra başlamakta, 4 saat sonra doruk düzeye ulaşmakta ve yaklaşık 6 - 12 saat devam etmektedir.

Antihipertansif etki 3 - 4 gün sonra başlamakta ve tedavi kesildikten sonra bir haftaya kadar devam edebilmektedir.

Kan basıncını düşürücü etkiye, filtrasyon fraksiyonunda, renal vasküler dirençte ve plazma renin aktivitesinde hafif artışlar eşlik etmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ramipril ve hidroklorotiyazidin eşzamanlı kullanımı

Klinik çalışmalarda kombinasyon ürünlerin tek başına uygulanmasına göre kan basıncında daha fazla düşüşe yol açmıştır. Muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokajı nedeniyleramipril ile hidroklorotiyazid eşzamanlı kullanımı bu diüretiklerle ilişkili potasyum kaybınıtersine çevirebilir. Bir ADE inhibitörü ve bir tiyazid diüretiğinin kombinasyonu sinerjistik biretki oluşturur ve tek başına diüretiğin yol açtığı hipokalemi riskini de azaltır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı

16

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriylekombine kullanımım incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörblokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışmaolmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazidkullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI):1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmişmaruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücrelikarsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisigözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkiliolabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisikullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış birolasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksekdüzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için(~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ramipril:

Emilim:

Ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra hızla absorbe olmaktadır; ramiprilin plazma konsantrasyonu pik değerine bir saat içinde ulaşılır.

17

Eliminasyon yollarından yalnızca birini temsil eden idrarda radyoaktivitenin elde edilmesi yoluyla ölçüldüğü üzere, ramiprilin absorpsiyonu en az %56'dır. Ramiprilin gıdalarla birlikteuygulanmasının absorpsiyon üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır.

2.5 mg ve 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasından sonra ramiprilatın biyoyararlanımı, aynı dozların intravenöz uygulanmasından sonraki mevcudiyeti ile karşılaştırıldığında yaklaşık%45'dir.

Dağılım:

Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanması sırasıyla yaklaşık %73 ve %56'dır.

Biyotransformasyon:

Ramipril neredeyse tamamen ramiprilat ve diketopiperazin ester, diketopiperazin asit, ramipril/ramiprilat.glukuronidlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

Metabolitler esas olarak renal yol ile atılır.

Ramiprilat plazma konsantrasyonu polifazik olarak azalır. Anjiyotensin dönüştürücü enzime güçlü ve doyurulabilir biçimde bağlanması ve yavaş ayrılması nedeniyle ramiprilat çok düşükplazma konsantrasyonlarında uzun süreli bir terminal eliminasyon fazı gösterir. Günde tek dozçoklu ramipril kullanımında ramiprilat konsantrasyonunun etkili yarılanma ömrü 5-10 mg dozaralığında 13-17 saat ve 1.25-2.5 mg doz aralığında daha uzundur. Bu fark enzimin ramiprilatabağlanmasındaki doygunluk kapasitesi ile ilişkilidir. Tek doz ramipril sonrasında anne sütünderamipril ve metaboliti saptanamayan düzeylerdedir. Fakat çoklu dozdaki etki bilinmemektedir.

Renal yetmezliği olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.2).

Ramiprilatın renal atılımı renal fonksiyonu bozuk hastalarda azalır ve renal ramiprilat klerensi kreatinin klerensi ile orantılıdır. Bu durum renal fonksiyonu normal olan kişilere göre dahayavaş atılan ramiprilat plazma konsantrasyounun yükselmesine yol açar.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda ramiprilin ramiprilata metabolize olması hepatik esterazların aktivitesinin azalması nedeniyle azalmıştır ve bu hastalarda plazma ramipril düzeyiyükselmiştir. Bununla birlikte bu hastalarda ramiprilat pik konsantrasyonları normal hepatikfonksiyonu olan kişilerden farklı değildir.

Hidroklorotiazid:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra hidroklorotiazidin yaklaşık %70'i absorbe olmaktadır; hidroklorotiyazidin plazma konsantrasyonu pik değerine 1.5-5 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:

Hidroklorotiazidin yaklaşık %40'ı plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazidin hepatik metabolizması ihmal edilebilir düzeydedir.

Eliminasyon:

Hidroklorotiazid neredeyse tamamen (%95'in üzerinde) böbrek yoluyla değişmemiş olarak atılmaktadır. Tek bir dozun oral yoldan uygulanmasından sonra, %50-70'i 24 saat içindeatılmaktadır.

18

Eliminasyon yarılanma ömrü 5 - 6 saattir.

Renal yetmezliği olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.2).

Hidroklorotiyazidin renal atılımı renal fonksiyonu bozuk hastalarda azalır ve renal hidroklorotiyazid klerensi kreatinin klerensi ile orantılıdır. Bu durum renal fonksiyonu normalolan kişilere göre daha yavaş atılan hidrokloritiyazid plazma konsantrasyounun yükselmesineyol açar.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.2).

Hepatik sirozu olan hastalarda hidroklorotiyazid farmakokinetiği anlamlı derecede değişmemiştir. Hidroklorotiyazid farmakokinetiği kalp yetmezliği olan hastalardaçalışılmamıştır.

Ramipril + Hidroklorotiazid:

Ramipril ve hidroklorotiazidin birlikte uygulanması biyoyararlanımlarını etkilemez. Kombinasyon ürününün bileşenleri içeren ürünlerle biyoeşdeğer olduğu düşünülebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare ve sıçanlarda ramipril ve hidroklorotiyazid kombinasyonu 10,000 mg/kg doza kadar akut toksisite göstermemiştir. Sıçan ve maymunlarda yürütülen tekrarlayan doz çalışmaları yalnızcaelektrolit dengesinde bozukluk göstermiştir.

Etkin madde bileşenlerinin risk göstermemesi nedeniyle kombinasyon ürünü için mutajenisite ve karsinojenisite çalışması yürütülmemiştir.

Sıçan ve tavşanlarda yürütülen üreme çalışmaları kombinasyonun bileşenlere tek başına kullanımına göre biraz daha toksik olduğunu göstermekle birlikte, çalışmaların hiçbirindekombinasyon için teratojenik etki saptanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metil selüloz Prejelatinize nişastaMikrokristalin selülozSodyum stearil fumarat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

REVIL PLUS tabletler Şeffaf PVC/PE/PVDC/Al blister ambalajlarda kullanıma sunulmuştur. Her kutuda her biri 14 çentikli tablet içeren 2 blister kart bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

19

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr.Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 34768 Ümraniye / İstanbul(216) 633 60 00(216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

218/84

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.04.2009 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹