Veracomb Mr 240/4 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VERACOMB® MR 240/4 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Verapamil hidroklorür 240 mg

Trandolapril 4 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat DC 35,81 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

MR Kapsül

Renksiz şeffaf gövde, kırmızı renkli şeffaf kapak içinde beyaz renkli toz karışımı ve beyaz renkli 3 adet tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VERACOMB MR kapsül hipertansiyon tedavisinde endikedir. Monoterapinin yeterli olmadığı durumlarda kombinasyon tedavisi olarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliYetişkinler:

VERACOMB MR kapsül, tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Pozoloji

Önerilen doz, günde bir kez, sabahları kahvaltıdan önce, kahvaltıyla birlikte ya da kahvaltıdan sonra alınan bir VERACOMB MR kapsüldür.

Uygulama sıklığı ve süresi

Günde bir kez. Hipertansiyon kronik bir hastalık olduğu için, VERACOMB MR genellikle uzun süreler reçete edilen bir ilaçtır ve kullanım süresi tedavi eden doktorun görüşüne bağlıdır.

Uygulama şekli:

VERACOMB MR kapsül bütün olarak bir bardak su ile çiğnenmeden yutulmalıdır.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz uyarlaması önerilmektedir. Orta dereceli renal bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde isekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük dozlar gündeme getirilmelidir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda özel bir dikkat ve yakından gözlem gereklidir. Ağır karaciğerbozukluğunda kullanılması önerilmemektedir ve karaciğer sirozu ile birlikte asidi olan hastalardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Verapamil/trandolapril kombinasyonu çocuklarda ve adolesanlarda (ergenlerde) (<18 yaş) kontrendikedir.

Geriyatrik popülasyon:

Verapamil/trandolapril kombinasyonu sadece kısıtlı sayıda yaşlı hipertansif hasta üzerinde incelenmiştir.

Farmakokinetik veriler verapamil/trandolapril kombinasyonunun sistemik yararlanımının, genç hipertansiflere kıyasla yaşlılarda daha yüksek olduğunu göstermektedir. Bazı yaşlı hastalarda kanbasıncını azaltıcı etki diğerlerindekinden daha güçlü olabilir. Tedavi başlangıcında böbrekfonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

VERACOMB MR kapsül kullanımı aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Trandolapril ya da herhangi başka bir ADE inhibitörü ve/veya verapamile karşı, ayrıca ilacıniçinde bulunan yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılık,

- Daha önce bir ADE inhibitör tedavisiyle ilişkili anjiyonörotik ödem öyküsü,

- Herediter/idiyopatik anjiyonörotik ödem,

- Kardiyojenik şok,

- Yakın geçmişte komplikasyonlu miyokard enfarktüsü,

- Pacemaker olmaksızın ikinci ya da üçüncü derece AV blok,

- SA blok,

- Pacemaker olmaksızın hasta sinüs sendromu,

- Konjestif kalp yetmezliği,

- Atrium ve ventriküller arası bir aksesuar iletim yolu ile ilişkili atriyal fibrilasyon/flatter (örn.Wolff-Parkinson-White sendromu, Lown-Ganong-Levine sendromu),

- Ivabradin ile kombinasyon,

- Ağır böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi < 30 mL/dk),

2

- Diyaliz,

- Karaciğer sirozu ile birlikte asit,

- Aort ya da mitral stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati,

- Primer aldosteronizm,

- Gebelik,

- Çocuklarda ve adolesanlarda kullanım (< 18 yaş),

- IV beta adrenoreseptör antagonistler ile eş zamanlı kullanımı (yoğun bakım ünitesi hariç),

- VERACOMB MR ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Semptomatik hipotansiyon:

VERACOMB MR, belirli koşullar altında zaman zaman semptomatik hipotansiyona yol açabilir. Bu risk uyarılmış bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine sahip (örn. diüretik kullanımı,düşük sodyumlu diyet, diyaliz, diyare veya kusmaya bağlı hacim ya da tuz eksikliği; sol ventrikülfonksiyonlarında azalma, renovasküler hipertansiyon) olan hastalarda yüksektir.

Bu gibi hastalarda öncelikle hacim ya da tuz eksikliğinin düzeltilmesi gerekir ve tedavi tercihen bir hastane ortamında başlatılmalıdır. Titrasyon sırasında hipotansiyon geçiren hastalar sırt üstüyatırılmalıdır; bu gibi hastalarda oral sıvı desteği ya da intravenöz fizyolojik serumuygulamasıyla hacim genişletilmesine gerek duyulabilir. Kan hacmi ve basıncı etkili bir şekildedüzeltildikten sonra VERACOMB MR tedavisine genellikle devam edilebilir.

İskemik kalp hastalığı ya da serebrovasküler hastalığı olan hastalarda da kan basıncında aşırı düşüş miyokard enfarktüsü ya da serebrovasküler olaya yol açabileceğinden, tedaviye başlarkenve doz ayarlaması yapılırken yakın takip gerekir.

Kalp yetmezliği:

Önceden kalp yetmezliği episodu geçirmiş hastalarda VERACOMB MR ile tedaviye başlanmadan önce ejeksiyon fraksiyonu %35'in üzerinde olmalıdır ve kalp yetmezliğinin tedavisiuygun biçimde sürdürülmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Orta derecede ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

VERACOMB MR renal disfonksiyonlu hastalarda hiperkalemi oluşturabilir.

Özellikle önceden beri böbrek fonksiyon bozukluğu ya da konjestif kalp yetmezliği olan hastaların böbrek fonksiyonlarında akut kötüleşme (akut böbrek yetmezliği) ortaya çıkabilir.

3

Verapamil hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz.

Renovasküler hipertansiyon:

Sekonder hipertansiyon ve özellikle renovasküler hipertansiyonda VERACOMB MR ile deneyim yeterli değildir. Sonuç olarak VERACOMB MR bu hastalarda kullanılmamalıdır. Önceden tek yada çift taraflı renal arter stenozu olan ve ADE inhibitörleri ile tedavi edilmiş bazı hastalardakanda üre ve serumda kreatinin yükselmesi gözlenmiştir ve bunlar tedavi kesildikten sonragenellikle düzelmiştir. Bu, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda olması muhtemeldir. Eğer,renovasküler hipertansiyon belirtisi de bulunuyorsa, hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riskindeciddi artış bulunmaktadır.

Proteinüri:

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya göreceli olarak yüksek dozlarda ADE inhibitörleri almakta olan hastalarda proteinüri ortaya çıkabilir.

Diyabetik hastalar:

Oral kan glukozu düşürücü ilaçlar ya da insülin kullanan diyabetik hastalarda glisemik kontrol düzeyi ADE inhibitörü tedavisinin ilk ayı boyunca yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Bu hastalarda yeterli terapötik deneyim bulunmaması nedeniyle, VERACOMB MR kullanılması önerilemez. VERACOMB MR karaciğer sirozu ile birlikte asidi olan hastalarda kontrendikedir(Bkz. Bölüm 4.3). Çok seyrek olarak ADE inhibitörleri tedavisi kolestatik sarılık ya da hepatit ilebaşlayıp hızla yaygın nekroz ve bazen ölüme yol açan bir sendrom ile ilişkili bulunmuştur. Busendromun mekanizması bilinmemektedir. VERACOMB MR kullanan hastalarda sarılık ya dakaraciğer enzimlerinde belirgin yükselme saptanırsa tedavi kesilmeli ve tıbbi değerlendirmeyapılmalıdır.

4

Anjiyonörotik ödem:

ADE inhibitörleri (örn. trandolapril gibi) ender olarak, yüz, ekstremiteler, dil, glottis ve/veya larinksin şişmesini içeren anjiyonörotik ödeme neden olabilir. Anjiyonörotik ödem geçirmekteolan hastalarda trandolapril tedavisi derhal durdurulmalı ve bu hastalar ödem geçinceye kadarizlenmelidir.

Yüz ile sınırlı anjiyonörotik ödem sıklıkla kendiliğinden iyileşir. Sadece yüzü değil ama aynı zamanda glottisi de tutan ödem, havayolu obstrüksiyonu riski nedeniyle, hayatı tehdit edicinitelikte olabilir.

Siyah olmayan hastalara kıyasla, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen siyah hastalarda daha yüksek bir anjiyoödem sıklığı bildirilmiştir.

Dil, glottis ya da larinksi tutan anjiyonörotik ödem tablosu, diğer uygun terapötik önlemler ile birlikte, 0,3-0,5 ml epinefrin çözeltisinin (1:1000) subkütan yoldan derhal uygulanmasınıgerektirir.

İdiyopatik anjiyonörotik ödem öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır ve anjiyonörotik ödem bir ADE inhibitörüne karşı advers reaksiyon olarak gelişmiş ise VERACOMB MRkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

İntestinal anjiyoödem:

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ayrıca intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Trandolapril kullanırken karın ağrısı yaşayan (bulantı veya kusma olsun olmasın) hastalarda budurum dikkate alınmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz:

Nötropeni riski doz ve tip ile ilişkili gibi görünmektedir ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Komplikasyonsuz hastalarda ender olarak görülür, ama belli bir derecede böbrek bozukluğu olan,ve özellikle böbrek bozukluğu örneğin sistemik lupus eritematozus, skleroderma gibi kollajenvasküler hastalıklar ile ilişkili olan, ayrıca immünosupresif ajanlar ile tedavi gören hastalardaortaya çıkabilir. ADE inhibitörü tedavisine son verildikten sonra geri dönüşümlüdür.

Öksürük:

ADE inhibitörleriyle tedavi sırasında prodüktif olmayan, kuru bir öksürük ortaya çıkabilir; ilaç bırakıldıktan sonra kaybolur.

Hiperkalemi:

ADE inhibitörleriyle tedavi sırasında, özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetmezliği varlığında, hiperkalemi ortaya çıkabilir. Potasyum destek preparatları ya da potasyum tutucudiüretikler, plazma potasyumunda belirgin artışlara yol açabilecekleri için, genel olarak

5

önerilmemektedir. Sözü edilen ajanların birlikte kullanımı uygun görülüyorsa, serum potasyumu sık aralarla izlenerek kullanılmalıdır.

Yaşlılar:

Verapamil hidroklorür / trandolapril kombinasyonu sadece kısıtlı sayıda yaşlı hipertansif hasta üzerinde incelenmiştir.

Farmakokinetik veriler verapamil hidroklorür ve trandolapril kombinasyonu sistemik yararlanımının, genç hipertansiflere kıyasla yaşlılarda daha yüksek olduğunu göstermektedir.Bazı yaşlı hastalarda kan basıncını azaltıcı etki diğerlerindekinden daha güçlü olabilir. Tedavibaşlangıcında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir.

Cerrahi hastaları:

Genel anestezi gerektiren majör cerrahi geçirecek hastalarda, ADE inhibitörleri hipotansiyon oluşturabilir; bu durum plazma hacim genişleticiler ile düzeltilebilir.

Bradikardi:

Pazarlama sonrası dönemde verapamil/trandolapril kombinasyonunun kullanımı ile ilişkilendirilen bradikardi ve AV blok vakaları bildirilmiştir. Bu advers etkiler, ürününiçeriğinde yer alan verapamilin sinüs düğümü ve AV iletimi üzerine olan baskılayıcı etkisiile açıklanmaktadır. Bu nedenle VERACOMB MR, “Hasta sinüs sendromu” ve AV iletibozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Hastalar, VERACOMBMR verilmeden önce bu yönlerden tekrar değerlendirilmeli ve eşzamanlı olarak kullanılanilaçlar bakımından sorgulanmalıdır. VERACOMB MR, beta-adrenerjik bloke ediciajanlar, dijitalis ve diğer AV iletimi ve sinüs düğümünü baskılayan ilaçlar ile birlikteyalnızca kombinasyon tedavisini gerektiren endikasyonlarda dikkatle kullanılmalı vehastalar bradikardi ve AV blok gelişimi açısından takip edilmelidir.

Nöromusküler iletiyi etkileyen hastalıklar:

VERACOMB MR nöromusküler iletiyi etkileyen hastalıkları (miyastenia gravis, Lambert-Eaton sendromu, ilerlemiş Duchenne musküler distrofisi) olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır.

Desensitizasyon:

ADE inhibitör tedavisi almakta olan ve yanı sıra hayvan zehirlerine karşı desensitizasyon uygulanan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar (bazı durumlarda hayatı tehdit edici) gelişebilir.

LDL aferezi:

LDL aferezindeki hastalar aynı zamanda ADE inhibitörleri de aldıklarında hayatı tehdit edici anafilaktoid reaksiyonlar kaydedilmiştir.

Hastalarda yapılacak değerlendirmeler, tedavi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu incelemelerini de içermelidir.

6

VERACOMB MR'a karşı alınan terapötik yanıtın değerlendirilmesine yönelik kan basıncı okumaları her zaman için bir sonraki dozdan önce yapılmalıdır.

Lityum:

Lityum ve VERACOMB MR kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Digoksin:

Digoksin ve verapamilin eşzamanlı kullanımının digoksin plazma konsantrasyonunda yükselmeye yol açtığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Gerekirse digoksin dozu düşürülmelidir.

HMG-CoA-redüktaz inhibitörleri (“Statinler”):

Eşzamanlı verapamil ve yüksek doz simvastatin uygulamasında miyopati/rabdomiyoliz riskinde artış bildirilmiştir. Simvastatin (CYP3A4 ile metabolize olan atorvastatin ve lovastatin gibi diğerstatinler) dozu uygun biçimde ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik:

ADE inhibitörlerine gebelik sırasında başlanmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi çok gerekli görülmedikçe gebelik planlayan hastalarda tedavi, gebelikte güvenlilikprofili saptanmış olan alternatif tedavilerle ya da tedaviyle değiştirilmelidir.

Gebelik tanısı konulduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Laktasyon:

Emziren kadınlarda VERACOMB MR kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.6).

Laktoz

VERACOMB MR kapsül laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı (dayanıksızlık), Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik veya farmakokinetik etkileşim sonucunda ya da her ikisinin sonucunda diğer ilaçlarla etkileşim ortaya çıkabilir. Hem farmakodinamik hem de farmakokinetik etkileşim sözkonusu olduğunda ilgili bölümde çapraz referans verilmektedir.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Potasyum tutucu diüretikler ya da potasyum destek preparatları:

ADE inhibitörleri diüretiklerin indüklediği potasyum kaybını azaltırlar. Potasyum tutucu diüretikler örneğin, spironolakton, triamteren ya da amilorid, potasyum destek preparatları veyapotasyum içeren tuz ikame preparatları, özellikle de böbrek fonksiyon bozukluğu varlığında,

7

serum potasyumunda anlamlı artışlara yol açabilir. Hipokalemi varlığı kanıtlandığı için kombine kullanım gerekli ise, bunlar dikkatle ve serum potasyumu sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.

Anjiyotensin II-reseptör-antagonistleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Dantrolen:

Verapamil ve dantrolenin eşzamanlı kullanımı önerilmez.

İvabradin: Eşzamanlı ivabradin kullanımı kontrendikedir; verapamil ivabradinin kalp atımı düşürücü etkisini artırır (Bkz. Bölüm 4.3).

Lityum:

Verapamil ile eşzamanlı kullanıldığında lityumun etkisinin hem arttığına hem de azaldığına ilişkin bildirimler mevcuttur. Lityumun eşzamanlı olarak ADE inhibitörleri ile kullanımı lityumatılımını azaltabilir. Serum lityum düzeyi düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

İntravenöz beta blokerler:

VERACOMB MR ile eşzamanlı kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Verapamil ve beta bloker kombinasyonu güçlü bir AV ileti bozukluğuna yol açabilir; bazı olgularda şiddetli bradikardi veciddi kardiyodepresyon gelişebilir.

Kolşisin:

Kolşisin CYP3A ve effluks taşıyıcısı P-glikoprotein (P-gp) için bir substrattır. Verapamilin CYP3A ve P-gp inhibisyonu yaptığı bilinmektedir. Verapamil ve kolşisin eşzamanlıkullanıldığında verapamil tarafından P-gp ve/veya CYP3A inhibisyonu kolşisin maruziyetindeartışa yol açabilir. Birlikte kullanımı önerilmez.

Altın:

Nitritoid reaksiyonlar (semptomları yüzde kızarma, bulantı, kusma ve hipotansiyondur), enjeksiyonluk altın (sodyum aurotiomalat) ve VERACOMB MR dahil ADE inhibitörleri ileeşzamanlı tedavi edilen hastalarda seyrek olarak bildirilmiştir.

Kullanım Sırasındaki Önlemler:

Antihipertansif ajanlar:

VERACOMB MR'ın hipotansif etkisinde artış (Bkz. Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler).

8

Diüretikler:

Diüretik almakta olan hastalar ve özellikle hacim ve/veya tuz tükenmişliği gösterenler, bir ADE inhibitörü ile tedavi başlatıldıktan sonra kan basınçlarında aşırı bir azalma gösterebilirler.Hipotansif etkilerin ortaya çıkma olasılığı diüretiğe son verilerek, doz uygulanmadan önce alınansıvı hacmi ya da tuz artırılarak ve tedavi düşük dozlarda başlatılarak azaltılabilir. Daha sonrakidoz artırımları dikkatle yapılmalıdır.

Anestezik ilaçlar:

VERACOMB MR belirli anestezik ilaçların hipotansif etkilerini artırabilir.

Narkotik ilaçlar/antipsikotikler:

Ortostatik hipotansiyon ortaya çıkabilir.

Trankilizanlar/antidepresan ajanlar:

Bütün antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, VERACOMB MR ile majör trankilizanlar ya da imipramin içeren antidepresan ilaçlar kombine edildiğinde, ortostatik hipotansiyon riskiartmaktadır (Bkz. Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler).

Allopurinol, sitostatik ya da immünosupresif ajanlar, sistemik kortikosteroidler veya prokainamid:

ADE inhibitörleriyle eşzamanlı uygulama, lökopeni riskinde artmaya yol açabilir (Bkz. Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler).

Kardiyodepresif ilaçlar:

VERACOMB MR'ın içeriğinde bulunan Verapamil ile birlikte kardiyo-depresif ilaçların, başka bir deyişle kalpte impuls oluşumu ve iletimini inhibe eden ilaçlar ve negatif inotropiketkisi olan ilaçlar (örn. beta-adrenerjik bloke edici ajanlar, antiaritmik ilaçlar, inhalasyonanestetiklerim kullanımı, ileri bradikardi ve AV blok gibi ciddi istenmeyen yan etkilere yada kardiyak rezervi sınırda olan hastalarda kalp yetmezliğinin ortaya çıkmasıyla daağırlaşmasına neden olabilir.

Kinidin:

Kinidin ve oral verapamilin hipertrofik (obstrüktif) kardiyomiyopatili hastalarda birlikte kullanımı, olguların küçük bir kısmında hipotansiyon ve pulmoner ödem ile sonuçlanmıştır (Bkz.Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler).

Digoksin ve digitoksin:

Digoksin ve verapamilin eşzamanlı kullanımında digoksin düzeyinde %50-75 artış bildirilmiştir. Sonuç olarak, verapamil ile eşzamanlı kullanımda digoksin ve digitoksin dozuazaltılmalıdır. Verapamilin digitoksinin toplam vücut klirensi ve eksternal klirensinisırasıyla %27 ve %29 azalttığı da gösterilmiştir (Bkz. Verapamil ile farmakokinetiketkileşimler).

9

Kas gevşeticiler:

Kas gevşeticilerin etkisi artabilir.

Dikkate Alınması Gereken Noktalar:

Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Tüm antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, NSAİİ'ler (ağrı gidermek için antiinflamatuvar olarak kullanılan yüksek doz salisilik asit dahil) trandolaprilin antihipertansif etkisini azaltabilir.Trandolapril ile tedavi edilen bir hastada bir NSAİİ eklendiğinde ya da kesildiğinde kan basıncıyakından izlenmelidir. Ayrıca NSAİİ'ler ve ADE inhibitörlerinin böbrek fonksiyonu azaldığındaserum potasyum düzeyi artışına aditif etki gösterdiği de bildirilmiştir. Bu etkiler ilke olarak geridönüşlüdür ve özellikle böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda ortaya çıkabilir.

Düşük dozda trombosit agregasyon inhibitörü olarak kullanımı dışında asetilsalisilik asit dahil olmak üzere NSAİİ'lerin kalp yetmezliği olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır.Asetilsalisilik asit ile verapamilin eşzamanlı kullanımı asetilsalisilik asidin yan etki profiliniartırabilir (kanama riski artabilir).

Antasitler:

ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımı azalabilir.

Sempatomimetikler:

ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisi azalabilir; istenen etkinin sağlandığından emin olunması için hasta yakından izlenmelidir.

Alkol:

VERACOMB MR' ın hipotansif etkisi artar.

Antidiyabetikler:

Bazı olgularda, özellikle tedavinin başında kan glukozunun fazla düşmesi nedeniyle antidiyabetik ilaç ya da VERACOMB MR'ın dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler

İn vitro

metabolik çalışmalar verapamilin sitokrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C18 ile metabolize olduğunu göstermiştir. Verapamil bilinen bir CYP3A4 enzimleri veP-gp inhibitörüdür. CYP3A4 inhibitörleri ile plazma verapamil düzeyi artışına yol açan klinikolarak anlamlı etkileşimler bildirilmiştir. CYP3A4 indükleyicileri de plazma verapamildüzeyinde düşüşe yol açmıştır. Bu nedenle hastalar ilaç etkileşimleri açısından izlenmelidir. Buetkileşimlere örnekler aşağıdadır:

10

(a) Verapamilin plazma konsantrasyonunu artırdığı ilaçlar:

-

Almotriptan, buspiron, karbamazepin, siklosporin, digoksin, digitoksin, doksorubisin,everolimus, gliburid (glibenklamid), imipramin, metoprolol, midazolam, prazosin,propranolol, kinidin, sirolimus, takrolimus, terazosin ve teofilin;

bu ilaçların toksisite riskiartar. Uygun olduğunda, doz ayarlaması veya plazma konsantrasyonlarında ek izlemedüşünülmelidir.

-

HMG- CoA Redüktaz inhibitörleri:

Verapamil ile eşzamanlı kullanıldığında simvastatinin(CYP3A4 ile metabolize olur) serum düzeyinde artış bildirilmiştir. Verapamil ile yüksekdoz simvastatin kullanımının miyopati/rabdomiyoliz riskinde artışa yol açtığı bildirilmiştir.Simvastatin (CYP3A4 ile metabolize olan atorvastatin ve lovastatin gibi diğer statinler)dozu uygun biçimde ayarlanmalıdır.

(b) Verapamilin plazma konsantrasyonunu artıran ilaçlar:

-

Atorvastatin, simetidin, klaritromisin, eritromisin ve telitromisin.

-

Greyfurt suyu verapamilin (VERACOMB MR bileşimindeki maddelerden biri) plazmadüzeyini artırabilir. Sonuç olarak greyfurt suyu VERACOMB MR ile birliktetüketilmemelidir.

(c) Verapamilin plazma konsantrasyonunu azaltan ilaçlar:

-

Fenobarbital, fenitoin, rifampisin, sülfinpirazon ve St. John 's bitkisi4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Doktorlar çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlaraverapamil ve ADE inhibitörü reçete etmeden önce gerekli bilgileri vermelidir.

Gebelik dönemi

VERACOMB MR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruziyetten kaynaklanan teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar henüz netlik kazanmamıştır; bununla birlikte küçük bir risk artışıdışlanamaz. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi çok gerekli görülmedikçe gebelikplanlayan hastalarda tedavi, gebelikte güvenlilik profili saptanmış olan alternatif tedavileredeğiştirilmelidir. Gebelik tanısı konulduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunolan alternatif tedavi başlanmalıdır.

11

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörüne maruz kalınmasının insanda fetotoksisiteye (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) veneonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (Bkz.Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimesterinde bir ADE inhibitörü maruziyeti söz konusu olduğunda,böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi önerilir. ADE inhibitörü kullanmışanneden doğan bebek hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Verapamil, gebeliğin sonunda kullanıldığında kontraksiyonları inhibe eder. Farmakolojik özellikleri sebebiyle fetal bradikardi ve hipotansiyon yok sayılamaz.

Laktasyon dönemi

Verapamil hidroklorür, küçük miktarlarda insan sütüne geçmektedir. Emzirme döneminde trandolapril kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Emzirme döneminde (bilhassa da yeni doğan veya vaktinden önce doğan bebeklerin emzirilmesi sırasında), VERACOMB MR kullanımı önerilmemektedir, daha iyi güvenlilik profillerine sahipolduğu bilinen alternatif ilaçların kullanılması tercih edilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bir etkisi olmadığı saptanırken, VERACOMB MR bitkinlik ve baş dönmesine sebep olabileceği için uyanıklığın azalması bütünüyle yok sayılamaz.

4.8. İstenmeyen etkiler

Verapamil/trandolapril kombinasyonu ile görülen advers ilaç reaksiyonları, ilacın bileşenleri ya da ilişkili ilaç sınıfları için bilinenler ile uyumludur. En sık olarak bildirilen advers ilaçreaksiyonları öksürük, baş ağrısı, konstipasyon, vertigo, baş dönmesi ve sıcak basması olmuştur(aşağıdaki tabloya bakınız).

Spontan olarak bildirilen ya da klinik çalışmalarda gözlenen yan etkiler ve VERACOMB MR için bildirilmemiş olmakla birlikte genel olarak ADE inhibitörleri ya da fenilalkilamin kalsiyumkanal blokerleri ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, her sistem-organ sınıfı içerisinde, belirtilen sıklık dereceleri kullanılarak, sıklık derecesi başlıkları altında sıralanmıştır.

Sıklık dereceleri: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

12

Sistem-Organ Sınıfı	Sıklık Derecesi	İstenmeyen Etki
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Seyrek	Herpes simpleks
	Çok seyrek	Bronşit
	Bilinmiyor	Üst solunum yolu enfeksiyonu, faranjit, sinüzit*, rinit*, glossit*, idrar yoluenfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok seyrek	Lökopeni, pansitopeni, trombositopeni
	Bilinmiyor	Agranülositoz, hemoglobinde azalma*, hematokritte azalma*, hemolitik anemi*1
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Hipersensitivite
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın olmayan	Hiperlipidemi
	Seyrek	Anoreksi
	Bilinmiyor	İştah artışı, hiperkalemi, hiperkolesterolemi, hiperglisemi,hiponatremi, hiperürisemi, gut, enzimsapmaları
Psikiyatrik hastalıklar	Çok seyrek	Agresyon, anksiyete, depresyon, sinirlilik, uykusuzluk
	Bilinmiyor	Uyku bozukluğu*, halüsinasyonlar, libido azalması, konfüzyon*
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş dönmesi, baş ağrısı
	Yaygın olmayan	Tremor, sersemlik
	Seyrek	Senkop
	Çok seyrek	Serebral hemoraji, bilinç kaybı, denge bozukluğu, hiperestezi, parestezi, disguzi
	Bilinmiyor	GİA (geçici iskemik atak)*, serebrovasküler olay (CVA), miyoklonus,migren, ekstrapiramidal bozukluk**8,paralizi (tetraparezi)**6
Göz hastalıkları	Çok seyrek	Görme bozukluğu, bulanık görme

13

	Bilinmiyor	Blefarit, konjunktival ödem, oftalmolojik bozukluk
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın	Vertigo
	Bilinmiyor	Tinnitus*
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Birinci derece AV blok
	Yaygın olmayan	Çarpıntı
	Çok seyrek	Anjina pektoris, bradikardi, taşikardi, atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği,kardiyak arrest
	Bilinmiyor	Miyokard enfarktüsü*2, ikinci ve üçüncü derece AV blok, sinüs bradikardisi, sinüsarresti, asistoli, aritmi*2, ventrikülertaşikardi, miyokardial iskemi, anormalelektrokardiyogram
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipotansiyon7, ortostatik hipotansiyon, şok, al basması, sıcak basması
	Çok seyrek	Kan basıncında dalgalanma
	Bilinmiyor	Hipertansiyon, anjiyopati, periferik damar hastalığı, variköz venler
Solunum, göğüs bozuklukları vemediyastinal hastalıklar	Yaygın	Öksürük
	Çok seyrek	Astım, dispne, sinüslerde konjesyon
	Bilinmiyor	Bronkospazmlar*, üst solunum yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu konjesyonu,prodüktif öksürük, larenjit, orofarengealağrı, epistaksis, solunum hastalığı
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	Konstipasyon
	Yaygın olmayan	Abdominal ağrı, diyare, gastrointestinal bozukluklar, bulantı
	Çok seyrek	Ağız/boğaz kuruluğu, pankreatit, kusma
	Bilinmiyor	Abdominal semptomlar, hazımsızlık*, gastrit, gaz, jinjiva hiperplazisi**5,hematemez, ileus*, intestinal anjiyoödem*,glossit*
Hepato-biliyer hastalıklar	Yaygın olmayan	Anormal karaciğer fonksiyon testleri
	Seyrek	Hiperbilirubinemi
	Çok seyrek	Kolestaz, hepatit, sarılık
	Bilinmiyor	Kolestatik sarılık

14

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan Döküntü, kaşıntı, yüzde ödem, hiperhidroz Seyrek Alopesi, deri bozuklukları Çok seyrek Anjiyoödem, eritema multiforme, dermatit, psöriyazis, ürtiker Bilinmiyor Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz*3, eritromelalji**,purpura, egzama, akne, kuru deri Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok seyrek Artralji, miyalji, müsküler zayıflık Bilinmiyor Sırt ağrısı, ekstremite ağrısı, kemik ağrısı, osteoartrit, kas spazmları, miyasteniagravis**8 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Poliüri Seyrek Azotemi Çok seyrek Akut böbrek yetmezliği Bilinmiyor Pollaküri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Çok seyrek Erektil disfonksiyon, jinekomasti Bilinmiyor Galaktore** Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Yaygın olmayan Göğüs ağrısı Çok seyrek Ödem, periferik ödem, asteni, yorgunluk Bilinmiyor Ateş, anormal duyu, kırgınlık Araştırmalar Çok seyrek Alkali fosfataz artışı, transaminazlarda artış, kan potasyumunda artış,immünoglobulinlerde artış, gama-glutamiltransferaz (GT) artışı, kan laktatdehidrogenaz (LDH) artışı, lipaz artışı Bilinmiyor Kanda kreatinin artışı*4, kanda üre artışı *4, kanda prolaktin artışı** * ADE inhibitörleri ADR sınıflandırmasını gösterme ktedir.

** Verapamil/trandolapril kombinasyonu ile ilgili olarak bildirilmemekle birlikte, genel olarak fenilalkilamin kalsiyum blokerleri ile ilişkilendirilen yan etkileri göstermektedir.

^xHemolitik anemi glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda bildirilmiştir.

²ADE inhibitörleri ile ilişkili olarak hipotansiyon ile birlikte bireysel aritmi ve miyokardiyal enfarktüs olguları bildirilmiştir.

³Toksik nekroliz gibi hipersensitiviteye ateş, miyalji, artralji, eozinofili ve/veya antinükleer antikor artışı eşlik edebilir.

15

⁴Özellikle böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği ve renovasküler hipertansiyon durumunda. Bununla birlikte bu artışlar tedavi kesildiğinde geri dönüşlüdür.

⁵Uzun süreli tedavi sonrasında çok seyrek olarak görülür ve tedavi kesildikten sonra geri dönüşlüdür.

⁶Verapamil ve kolşisin kombinasyonu ile ilişkili paralizi (tetraparezi) için pazarlama sonrası bildirim bulunmamaktadır. Verapamil ve kolşisinin kombine kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm4.5).

⁷Semptomatik ya da ciddi hipotansiyon ADE inhibitörleri tedavisine başlandıktan sonra nadiren ortaya çıkmıştır. Bu durum esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi uyarılmış riskgruplarında ortaya çıkar. Anjina pektoris ya da serebrovasküler hastalığı olup verapamil ile tedaviedilen hastalarda hipotansiyon miyokard enfarktüsü ya da serebrovasküler olaya yol açabilir.

⁸Bazı olgularda ekstrapiramidal bozukluk (Parkinson hastalığı, koreoatetoz, distoni gibi) ortaya çıkabilir. Bugüne kadarki deneyim bu semptomların ilaç kesildikten sonra kaybolduğunugöstermiştir. Miyastenia gravis, miyastenik sendrom (Lambert-Eaton sendromu gibi) ve ileriDuchenne muskuler distrofisine ilişkin bağımsız bildirimler mevcuttur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yapılan çalışmalarda kullanılan en yüksek doz 16 mg trandolapril olmuştur. Bu doz hiçbir intolerans bulgu ya da belirtisine yol açmamıştır.

VERACOMB MR doz aşımı verapamil bileşenine bağlı olarak aşağıdaki belirti ve semptomları gösterebilir: Hipotansiyon, bradikardi, AV blok, asistol ve negatif inotropi. Doz aşımı sonucuölümler görülmüştür.

VERACOMB MR doz aşımı ADE inhibitörü bileşenine bağlı olarak aşağıdaki belirti ve semptomları gösterebilir: Şiddetli hipotansiyon, şok, stupor, bradikardi, elektrolit dengesizliği,böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, palpitasyon, baş dönmesi, anksiyete ve öksürük.

16

Tedavi:

VERACOMB MR doz aşımı ardından tam intestinal lavaj yapılması düşünülmelidir. Verapamilin gastrointestinal sistemden daha fazla emilmesini önlemek için gastrik lavaj, adsorban (aktifkarbon) ve laksatif uygulanmalıdır.

Şiddetli hipotansiyona (örn. şok) karşı yeterli plazma hacmi sağlanması ya da plazma replasmanı ve dopamin, dobutamin ya da izoprenalin gibi ilaçlarla inotropik desteği içeren genel önlemler dekullanılabilir.

VERACOMB MR doz aşımı tedavisi destekleyici olmalıdır. Parenteral kalsiyum uygulanması, beta adrenerjik stimülasyon ve gastrointestinal irigasyon verapamil hidroklorür bileşeninin dozaşımı tedavisinde kullanılır. Uzatılmış salımlı verapamilin emiliminin uzaması olasılığı nedeniylehastaların 48 saate kadar gözlenerek hastanede tutulması gerekebilir. Verapamil hidroklorürhemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Trandolapril doz aşımı için önerilen tedavi intravenöz serum fizyolojik infüzyonudur. Hipotansiyon gelişirse hasta şok pozisyonuna alınmalıdır. Mümkünse anjiyotensin II infüzyonuve/veya intravenöz katekolaminler uygulanabilir. İlaç yakın zamanda alınmışsa trandolaprileliminasyonu önlemleri (örn. emezis, gastrik lavaj, adsorban ve sodyum sülfat uygulaması)alınmalıdır. Trandolaprilin (ya da aktif metaboliti trandolaprilatın) hemodiyaliz ileuzaklaştırılması konusunda bilgi bulunmamaktadır. Tedaviye dirençli bradikardide kalp pili iletedavi gereklidir. Yaşamsal belirtiler, serum elektrolit ve kreatinin konsantrasyonları sıkaralıklarla izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE İnhibitörleri ve Kalsiyum Kanal Blokörleri \ Trandolapril ve Verapamil

ATC kodu: C09BB10

VERACOMB MR, kalp-hızı düşürücü bir kalsiyum antagonisti olan verapamil ve ADE (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim) inhibitörü trandolapril'in sabit bir kombinasyonudur.

Verapamil:

Verapamil'in farmakolojik aktivitesi, vasküler düz kas hücreleri ve kalpteki iletici ve kontraktil hücrelerin membranlarındaki yavaş kanallar yoluyla kalsiyum iyonları girişinin inhibisyonunabağlıdır.

Verapamil'in etki mekanizması aşağıdaki sonuçları sağlar:

1. Arteriyel vazodilatasyon: Verapamil periferik arteriyolleri dilate ederek gerek dinlenme durumunda gerekse belirli bir egzersiz düzeyinde, arteriyel basıncı düşürür. Total periferikdirençteki (ön-yük) bu düşme miyokardın oksijen gereksinimini ve enerji tüketimini azaltır.

17

2. Miyokard kontraktilitesinde azalma: Verapamilin negatif inotropik aktivitesi, total periferik dirençteki azalma ile kompanse edilebilir.

Kardiyak çıkış, önceden var olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalar dışında azalmaz.

Verapamil beta-adrenerjik reseptörleri bloke etmediği için, kalbin sempatik düzenlemesi ile etkileşmez. Spastik bronşit ve benzeri tablolar, bu nedenle, verapamil için kontrendikasyonoluşturmaz.

Trandolapril:

Trandolapril plazma renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini (RAS) baskılar. Renin böbrekler tarafından sentezlenerek dolaşıma verilen bir endojen enzimdir. Dolaşım içinde anjiyotensinojenigöreceli olarak inaktif bir dekapeptid olan anjiyotensin I'e dönüştürür. Anjiyotensin I daha sonra,bir peptidildipeptidaz olan anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) tarafından anjiyotensin II'yedönüştürülür. Anjiyotensin II güçlü bir vazokonstriktördür; arteriyel vazokonstriksiyon ve kanbasıncı artışından, aynı zamanda adrenal bezin aldosteron salgılamak üzere uyarılmasındansorumludur. ADE'nin inhibe edilmesi plazmada anjiyotensin II miktarının azalması, bu isevazopressör aktivitede azalma ve azalmış aldosteron salgılaması ile sonuçlanır. Aldosteronsalgılamasındaki azalma küçük olmakla birlikte, sodyum ve sıvı kaybının yanı sıra serumpotasyum konsantrasyonlarında küçük artışlar ortaya çıkabilir. Anjiyotensin II'nin reninsalgılanması üzerindeki negatif geri-bildiriminin kesilmesi, plazma renin aktivitesinde artış ilesonuçlanır.

Dönüştürücü enzimin başka bir fonksiyonu, güçlü bir vazodilatör kinin peptidi olan bradikinini inaktif metabolitlerine parçalamaktır. Bu nedenle ADE inhibisyonu, dolaşımdaki ve lokalkallikrein-kinin sisteminin aktivitesinde artış ile sonuçlanır; bu sistem prostaglandin sisteminiaktive ederek periferik vazodilatasyona katkıda bulunmaktadır. Bu mekanizmanın ADEinhibitörlerinin hipotansif etkilerinde yer alması ve belirli yan etkilerinden sorumlu olmasımuhtemeldir.

Hipertansiyonu olan hastalarda ADE inhibitörü uygulaması, kalp hızında telafi edici artışlar olmaksızın, sırtüstü ve ayaktaki kan basınçlarında hemen hemen aynı boyutlarda bir azalma ilesonuçlanır. Periferik arteriyel direnç azalmasının yanı sıra kalp debisi değişmez ya da artışgösterir.

Renal kan akımında artış vardır ve glomerüler filtrasyon hızı genellikle değişmez.

Kan basıncında optimal azalmanın sağlanması, bazı hastalarda birkaç haftalık bir tedaviyi gerektirebilir. Antihipertansif etkiler uzun dönemli tedavi sırasında sürdürülebilirdir. Tedaviyeaniden son verilmesi, kan basıncında hızlı bir yükselme ile birlikte değildir.

18

Trandolapril'in antihipertansif etkisi dozdan sonraki bir saat içinde ortaya çıkar ve en az 24 saat sürer, ama trandolapril sirkadiyen kan basıncı düzenini etkilemez.

Verapamil/trandolapril kombinasyonu:

Ne hayvan çalışmaları ne de sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda verapamil ve trandolapril arasında farmakokinetik ya da RAS etkileşimleri ortaya konulmuştur. Bu iki ilaçta gözlenensinerjik aktivite, bu nedenle, bütünleyici farmakokinetik aktivitelerine bağlıdır.

Klinik araştırmalarda verapamil/trandolapril kombinasyonu, yüksek kan basıncının azaltılmasında tek başına kullanılan her iki ilaçtan daha etkili olmuştur. Uzun dönemliaraştırmalarda verapamil/trandolapril kombinasyonun güvenli olduğu ve iyi tolere edildiğikanıtlanmıştır.

Hipertansiyon hastalarında destekleyici çalışmalar:

Koroner kalp hastalığı olan hipertansif hastalarda gözlenen etkiler:

Randomize, son noktası körlenmiş açık etiketli yayınlanmış bağımsız bir çalışma olan Uluslararası Verapamil-SR-trandopril Çalışması (INternational VErapamil SR-trandolaprilStudy: INVEST), verapamil SR temelli tedaviyi atenolol temelli bir tedavi ile karşılaştırarakmortalite ve morbidite sonuçlarını değerlendirmiştir. Çalışmaya hipertansiyon ve koroner kalphastalığı olan 50 yaş ve üzerindeki 22.576 hasta katılmıştır. Her iki gruptaki hastalarda doz enyüksek tolere edilebilen doza kadar çıkılabilmiş ve/veya hastalar çalışma ile ilişkili olmayan ekantihipertansif tedavi almıştır. Trandolapril her iki grupta da böbrek bozukluğu, diyabet ya dakalp yetmezliği olan her hastaya önerilmiştir. Ortalama izlem süresi 2,7 yıl olmuştur. Verapamiltemelli strateji hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı olan hastalarda tüm nedenli mortalite,miyokard enfarktüsü ya da inme önlenmesi açısından atenolol temelli stratejiye eşdeğerbulunmuştur. İki yıllık kan basıncı izlemi her iki grupta da aynı bulunmuştur. Hastaların en az%80'inde hedeflenen kan basıncının sağlanması için 2 ya da daha fazla ilaç gerekmiştir.Trandolapril verapamil temelli stratejide hastaların %63'ünde ve atenolol temelli stratejidehastaların %52'sinde kullanılmıştır.

Toplam INVEST popülasyonunun en az %70'inde hedeflenen kan basıncına (< 140/90 mm Hg) ulaşılmıştır.

Diyabet ya da böbrek yetmezliği olan hastalar gibi yüksek riskli hastaların kontrol değerlerinden daha düşük kan basıncı değerlerine ulaşması gerekmiştir. Toplam olarak az sayıda yan etkibildirilmiş ve sıklık her iki tedavi stratejisi grubunda benzer bulunmuştur.

Diğer çalışmalar:

İki büyük randomize, kontrollü çalışmada (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombinekullanımı incelenmiştir.

19

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyredilen tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında,bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diyabetes using Cardiovascular and renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörüblokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur.Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda,plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarakdaha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon verenal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerVerapamil:

Verapamil hidroklorür rasemik bir karışımdır; eşit oranda R ve S enantiomerleri içerir. Verapamil yaygın biçimde metabolize edilir.

Emilim:

Ağız yoluyla uygulanan verapamil'in %90'dan fazlası emilir. Ortalama sistemik yararlanım, yoğun hepatik ilk-geçiş etkisi nedeniyle %22 gibi düşüktür ve büyük değişkenlik gösterir(%10-35). Tekrarlı uygulamalar sonrasında ortalama biyoyararlanım %30'a yükselebilir.Yiyeceklerin verapamil biyoyararlanımı üzerinde etkisi yoktur.

Verapamil ve norverapamilin biyoyararlanımı gıdalardan anlamlı düzeyde etkilenmez.

Dağılım:

Verapamil vücut dokularına yaygın olarak dağılır ve sağlıklı gönüllülerde dağılım hacmi 1,8 - 6,8 L/kg'dır. Maksimum plazma düzeyine ortalama 4 saatte ulaşılır. Norverapamil içinmaksimum plazma düzeyine yaklaşık 6 saatte ulaşılır. Günlük dozun tekrarlanması ardındankararlı duruma 3 - 4 günde ulaşılır. Verapamilin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık%90'dır.

20

Biyotransformasvon:

Sağlıklı kişilerde oral verapamil hidroklorür karaciğerde yaygın biçimde metabolize olur; 12 metabolit saptanmıştır ve çoğunun miktarı çok düşüktür. Temel metabolitler çeşitli N ve Odealkilli verapamil ürünleridir. Köpeklerde yürütülen çalışmada gözlendiği gibi, bunlar içindeyalnızca norverapamil farmakolojik etkiye sahiptir (original ürünün yaklaşık %20'si).

Eliminasyon:

Tekrarlanan uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü ortalama 8 saattir. İlacın %3-4'ü böbreklerden değişmemiş olarak atılır. Metabolitlerin %70'i idrar ve %16'sı feçes ile atılır.Toplam verapamil klirensi karaciğer kan akımı kadar yüksek olup 1 L/saat/kg'dır(0,7- 1,3 L/saat/kg). İdrarda saptanan 12 metabolitten bir olan norverapamil verapamilfarmakolojik aktivitesinin %10-20'sine sahiptir. Dozun yaklaşık %6'sı norverapamil olarakatılmaktadır. Kararlı durumda norverapamil düzeyi ve verapamil düzeyi birbirine yakındır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Verapamil kinetiği böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Verapamil ve norverapamil hemodiyaliz ile anlamlı düzeyde uzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu olan hastalarda biyoyararlanım ve eliminasyon yarı ömrü artmıştır. Bununla birlikte verapamil farmakokinetiği kompanze karaciğer bozukluğu olan hastalarda değişmez.Verapamil eliminasyonu böbrek fonksiyonundan etkilenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Hipertansiyon hastalarında yaş verapamil farmakokinetiğini etkileyebilir. Eliminasyon yarı ömrü yaşlılarda uzayabilir. Verapamilin antihipertansif etkisi yaş ile ilişkili bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda farmakokinetiğine ilişkin veriler sınırlıdır. İntravenöz uygulama ardından verapamilin ortalama yarı ömrü 9,17 saat ve ortalama klirensi 30 L/saattir (70 kg bir yetişkindeyaklaşık 70 L/saat). Oral uygulamada kararlı durum plazma konsantrasyonları pediyatrikhastalarda yetişkinlere göre biraz daha düşüktür.

Trandolapril:

Emilim:

Oral yoldan uygulanan trandolapril hızla emilir. Absorpsiyonu %40-60 arasında ve yiyeceklerden bağımsızdır. Doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi 30 dakika civarındadır.

21

Dağılım:

Trandolapril hızla plazmadan uzaklaşır ve yarı ömrü bir saatten kısadır. Trandolaprilatın doruk plazma konsantrasyonuna 4-6 saat sonra ulaşılır. Trandolaprilatın plazma proteinlerine bağlanmaoranı en az %80'dir.

Trandolaprilat büyük bir afinite ile anjiyotensin dönüştürücü enzime bağlanır ve bu doyurulabilir bir süreçtir. Dolaşımdaki trandolaprilatın çoğu albumine doyurulamaz bir süreç ile bağlanır.Sağlıklı gönüllülerde, genç/yaşlı hipertansif hastalarda tekrarlayan günde tek doz trandolapriluygulaması ardından kararlı duruma yaklaşık 4 günde ulaşılır. Birikimden hesaplanan etkili yarıömrü 16 ve 24 saattir.

Biyotransformasyon:

Trandolapril plazmada hidroliz sonucu özgün bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan trandolaprilata dönüşür. Oluşan trandolaprilat miktarı gıda alımından bağımsızdır.

Eliminasyon:

Uygulanan trandolapril dozunun %10-15'i idrarla değişmemiş trandolaprilat olarak atılır. Radyoaktif işaretli trandolaprilin oral yoldan uygulamasından sonra, radyoaktivitenin üçte biriidrarda ve üçte ikisi feçeste saptanmıştır.

Trandolaprilatın renal klirensi, kreatinin klirensi ile doğrusal bir bağıntı gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Trandolaprilatın plazma konsantrasyonu, kreatinin klirensi < 30 ml/dk olan hastalarda anlamlı ölçüde yüksektir. Bununla birlikte kronik renal disfonksiyonlu hastalara tekrarlı uygulamalarsonrasında, kararlı duruma, yine dört gün sonra ve böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesindenbağımsız olarak ulaşılır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz uyarlaması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği

:

Trandolapril plazma konsantrasyonu karaciğer sirozu olan hastalarda sağlıklı gönüllülerde olduğundan 10 kat daha yüksek olabilir. Trandolaprilatın plazma konsantrasyonu ve renal atılımı,daha az boyutlarda olmakla birlikte, sirotik hastalarda da yükselir.

Trandolapril ve trandolaprilatın kinetik özellikleri kompanse hepatik disfonksiyonu olan hastalarda değişiklik göstermez.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük dozlar gündeme getirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Trandolapril farmakokinetiği 18 yaşın altındaki hastalarda incelenememiştir.

22

Irk:

Değişik ırklardaki farmakokinetik farklılıklar araştırılmamıştır.

Verapamil/trandolapril kombinasyonu:

Verapamil ve trandolapril ya da trandolaprilat arasında bilinen bir kinetik etkileşim bulunmadığından, bu iki ilacın tek-ajan kinetik parametreleri aynı zamanda kombinasyon ilacıiçin de geçerlidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda genel toksisite etkileri yalnızca, insanlardaki herhangi bir güvenlilik kaygısına ihmal edilebilecek nitelik kazandıran, maksimum insan temasından yeterince yüksek temasderecelerinde gözlenmiştir. Genotoksisite incelemelerinde insanlar için herhangi bir özel tehlikeaçığa çıkarılmamıştır.

Hayvan çalışmalarında ADE inhibitörlerinin geç fetal gelişim üzerinde, fetal ölüm ve özellikle kafatasında konjenital anomaliler ile sonuçlanan advers etki gösterme eğiliminde olduklarıgösterilmiştir.

Fetotoksisite, intrauterin gelişme geriliği ve patent ductus arteriosus da bildirilmiştir. Bu anormalliklerin aktif bileşenlerin farmakolojik aktivitelerine bağlı olduğu düşünülmektedir; ADEinhibitörüne bağlı gelişen oligohidramniyoz ile ilişkili olabilir. Anormallikler kısmen maternalhipotansiyona bağlı iskemi ile fetal plasental kan akımı ve fetusun oksijen/besin alımındaazalmaya bağlı olabilir.

Trandolapril ya da verapamilin tümörojenik kapasitesine ilişkin kanıt bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat DC (inek sütü kaynaklı)

Sitrik asit anhidrus Prejelatinize mısır nişastasıHPMC 4000 SRMagnezyum stearatKapsül içeriği olarak;

Jelatin (sığır jelatini)

İndigotin-FD&C mavi 2 (E132)

Eritrosin-FD&C kırmızı 3 (E127)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

23

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 kapsül, PVC/PE/PVDC - Alüminyum blister içerisinde ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Arifiye / SAKARYA Telefon: 0 850 201 23 23Faks: 0 212 481 61 11e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

245/69

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.10.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24