Pernoi 200 Mg / 245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PERNOİ 200 mg / 245 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 200 mg emtrisitabin ve 245 mg tenofovir disoproksil (300 mg tenofovir disoproksil fumarata eşdeğer) içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 125 mg

Diğer yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Mavi renkli, oblong, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapotik endikasyonlar

PERNOİ, HIV-l ile enfekte olmuş 18 yaş üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer anti-retroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

Antiretroviral tedavide emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat kombinasyonunun faydasının gösterimi, yalnızca daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalaradayanmaktadır (bkz. bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Yetişkinler:

Önerilen doz, günde bir kez ağız yolundan alından bir tablettir. Tenofovirin absorpsiyonunu optimize etmek için PERNOİ'nin yemekle birlikte alınması önerilir. Hafif biröğün dahi kombinasyon tabletten tenofovirin absorpsiyonunu iyileştirir (bkz. bölüm 5.2).PERNOİ bileşenlerinden biriyle tedavinin kesilmesinin gerektiği veya doz modifikasyonunungerektiği durumlarda, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın ayrı preparatlarıkullanılabilir. Lütfen bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli:

PERNOİ tablet günde bir kez yiyecekle beraber ağız yoluyla kullanılır. Yutmada zorluk çeken hastalarda, PERNOİ tablet yaklaşık 100 mL su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritiliphemen alınabilir.

Bir hasta PERNOİ dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse, PERNOİ'yi en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planınadevam etmelidir. Hastanın PERNOİ dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman

1

geçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa, hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta PERNOİ'yi aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa, başka bir tablet alınmalıdır. Hasta PERNOİ'yi almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa, başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Emtrisitabin ve tenofovir, böbreklerden itrah yoluyla elimine edilir ve böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda emtrisitabin ve tenofovire maruziyet artar. Orta veşiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <50 ml/dk) olan hastalarda emtrisitabin /tenofovir disoproksil kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır vehafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dk) için uzun süreli güvenlilik verisideğerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, böbrek bozukluğu olan hastalarda PERNOİ yalnızcatedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır.Böbrek bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekebilir(bkz. bölüm 4.4). Kreatinin klerensi 30 ile 49 mL/dk olan hastalarda, dozlam aralığıayarlamalarının yapılması önerilir. Bu doz ayarlamaları klinik çalışmalarda doğrulanmamıştırve bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevabın yakından izlenmesi gerekmektedir (bkz.bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dk):

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günde bir kez PERNOİ uygulanmasınınuygun olduğunu destekler (bkz. bölüm 4.4).

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 ml/dk):

Her 48 saatte bir PERNOİ alımı önerilir, bu öneri değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan HIV ile enfekteolmamış hastalarda emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat için tek doz farmakokinetikverilerin modellemesine dayanır (bkz. bölüm 4.4).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) ve hemodiyaliz hastaları:

Uygun doz azaltımları kombinasyon tablet ile elde edilemediğinden, şiddetli böbrek yetmezliği olan(kreatinin klerensi < 30 ml/dk.) ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalara PERNOİ önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonu ve emtrisitabinin farmakokinetiği incelenmemiştir. Tenofovirinfarmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir; bu hastalarda tenofovirdisoproksil fumarat için doz ayarlamasına gerek yoktur. Emtrisitabinin böbrek yolundaneliminasyonuna ve minimal hepatik metabolizmasına dayanarak, karaciğer yetmezliği olanhastalarda PERNOİ için doz ayarlamasına gerek duyulması pek olası değildir (bkz, bölüm 4.4ve 5.2).

HIV ve Hepatit B virüsü (HBV) ko-enfeksiyonu olan hastalarda PERNOİ tedavisi kesilirse, hastalar, hepatitin alevlendiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. (bkz. bölüm 5.2).

2Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar:

65 yaşın üzerindeki hastalar için bir doz önerisinde bulunulmasını gerektirecek herhangi bir veri yoktur. Bununla birlikte, böbrek yetmezliği kanıtı bulunmadığı sürece,yetişkinler için önerilen günlük dozda ayarlama yapılmasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.4).

Ancak yaşlılarda, böbrek işlevlerinin azalma olasılığı fazla olduğu için, yaşlı hastaların PERNOİ ile tedavisi sırasında bu açıdan dikkat edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PERNOİ, tenofovir disoproksil (fumarat olarak), emtrisitabin veya lamivudin gibi diğer sitidin analogları içeren başka tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. bölüm

4.5) . PERNOİ adefovir dipivoksil ile beraber kullanılmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması: Önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanozine sistemik maruziyette%40-60'lık bir artış sonucu, didanozinle ilgili advers reaksiyon riskini arttırır (bkz. bölüm

4.5) . Bazıları ölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksil fumarat ile didanozinin 400 mg dozunda birlikte uygulanması,muhtemelen fosforile (yani, aktif) didanozini arttıran intrasellüler bir etkileşimden dolayı,CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarattedavisiyle birlikte uygulanan azaltılmış 250 mg didanozin dozajı, test edilen birkaçkombinasyon dahilinde yüksek oranlarda virolojik başarısızlık bildirimleriyleilişkilendirilmiştir.

Üçlü nükleozid tedavisi: Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, yüksekoranda virolojik başarısızlık ve erken aşamada direnç geliştiği bildirilmiştir. Lamivudin ileemtrisitabin arasında yapısal benzerlik vardır, bu iki ajanın farmakokinetiği vefarmakodinamiğinde de benzerlikler vardır. Bu nedenle, PERNOİ üçüncü bir nükleozidanaloğuyla birlikte uygulanırsa aynı sorunlar görülebilir.

Fırsatçı enfeksiyonlar: PERNOİ veya diğer anti-retroviral tedavilerden birini alan hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları geliştirmeye devamedebilir; bu nedenle. HIV ile ilişkili hastalıkların tedavisinde deneyimli hekimler tarafındanyakın klinik gözetim altında tutulmalıdırlar.

HIV bulaşı:

Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun HIV'in cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmakla birlikte, kalan risk yine dedışlanamaz.

Bulaşı önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmalıdır.

Böbrek yetmezliği: Tenofovir ve emtrisitabin, esas olarak böbreklerden glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile elimine edilir. Klinik uygulamada tenofovir disoproksilfumaratın kullanımıyla höbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, kreatinin düzeyinde artış,hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir (bkz. bölüm4.8).

3

PERNOİ tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) renal risk faktörü taşımayanhastalarda tedaviden 2 - 4 hafta sonra, ardından her üç ayda bir ve sonrasında her 3-6 ayda birizlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, daha önce adefovir dipivoksiltedavisi alırken böbrek sorunları yaşayanlar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sıkizlenmesine dikkat edilmelidir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <80 ml/dk) olan hastalar:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi <80 ml/dk) hastalarda, emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonunun renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecedeincelenmiştir. Kreatinin klerensi 30-49 ml/dk olan hastalarda doz aralığı ayarlamalarınınyapılması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Sınırlı düzeydeki klinik çalışma verileri, uzatılmışdozlam aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artışa ve muhtemelen yetersiz cevabayol açabileceğini göstermektedir. Ayrıca, yapılan küçük bir klinik çalışmada, kreatininklerensi 50 ila 60 ml/dk arasında olan ve 24 saatte bir emtrisitabinle kombinasyon halindetenofovir disoproksil fumarat alan hastalardan oluşan bir alt grupta 2-4 kat daha yüksektenofovir maruziyeti ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür (bkz. bölüm 5.2).Dolayısıyla, PERNOİ'nin kreatinin klerensi <60 ml/dk olan hastalarda kullanımı sırasındadikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinin yapılması ve böbrek fonksiyonunun yakındanizlenmesi gerekir. Ayrıca, uzun dozlam aralıklarıyla PERNOİ alan hastalarda tedaviye verilenklinik cevap yakından izlenmelidir. Kombinasyon tabletiyle gereken doz azaltımıyapılamadığından, PERNOİ'nin şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi< 30 ml/dk) ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.2ve 5.2).

PERNOİ alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) veya kreatinin klerensi <50 ml/dk olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şekerkonsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dk'nınveya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/l) altına düşen hastalarda PERNOİtedavisine ara verilmesi de düşünülmelidir. Böbrek işlevlerinde progresif azalma olması vebaşka bir neden bulunamaması durumunda da PERNOİ tedavisine ara verilmesidüşünülmelidir.

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda PERNOİ kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). PERNOİ ile nefrotoksik ajanların eşzamanlıkullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonu haftada bir izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve böbrek işlev bozukluğu risk faktörleri bulunan hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaca (NSAİİ)başlandıktan sonra akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. PERNOİ bir NSAİİ ilebirlikte uygulanacaksa böbrek fonksiyonu gerektiği gibi izlenmelidir.

Bir ritonavirle veya kobisistat takviyeli proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığı bildirilmiştir. Buhastalarda böbrek işlevlerinin yakından izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.5), Böbrek riskfaktörleri bulunan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın takviyeli bir proteazinhibitörüyle birlikte uygulanması dikkatle değerlendirilmelidir.

4

HIV-l mutasyonu barındıran hastalar: K65R mutasyonunu barındıran HIV-l bulunan, daha önce anti-retroviral kullanmış hastalarda, PERNOİ kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm5.1).

Kemik etkileri: Lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce anti-retroviral tedavi görmemiş hastalardakil44 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemikmineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir, Omurganın kemik mineraldansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144.haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür.Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı orandadaha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleriaçısından kırık riski veya kanıtı artmamıştır.

Kemik anormallikleri (seyrek şekilde kırıklara katkıda bulunan) proksimal renal tübülopatiyle ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm 4.8). Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa, uygunkonsültasyon yapılmalıdır.

HIV ve hepatit B veya C virüsü ile ko-enfekte olan hastalar: Anti-retroviral tedavi görmüş kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik adversreaksiyonlar açısından artan bir risk altındadır.

Hekimler, HBV ile ko-enfekte olmuş hastalarda HIV enfeksiyonunun optimal tedavisi için mevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurmalıdır.

Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumunda, lütfen aynı zamanda bu tıbbi ürünlerle ilgili Kısa Ürün Bilgilerine başvurun.

Kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi açısından emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği, belirlenmemiştir. Emtrisitabin ve tenofovir,farmakodinamik çalışmalarda HBV'ye karşı ayrı ayrı ve kombinasyon halinde aktivitesergilemiştir (bkz. bölüm 5.1). Sınırlı klinik deneyim, emtrisitabin ve tenofovir disoproksilfumaratın, HIV enfeksiyonunu kontrol etmek için anti retroviral kombinasyon tedavisikullanıldığında anti-HBV aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir.

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonu tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir. Ko-enfekteolmuş hastalar, PERNOİ ile tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinikhem de laboratuar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisineyeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunanhastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesiyle hepatik dekompansasyona yolaçabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğer hastalığı: Altta yatan önemli karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda emtrisitabin / tenofovir disoproksilkombinasyonu ve emtrisitabinin farmakokinetiği incelenmemiştir. Tenofovirinfarmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir; bu hastalarda dozayarlaması gerekmemektedir. Emtrisitabinin böbrek yolundan eliminasyonuna ve minimalhepatik metabolizmasına dayanarak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda PERNOİ için dozayarlamasına gerek duyulması pek olası değildir (bkz. bölüm 5,2).

5

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, kombine antiretroviral tedavi (KART) sırasında, karaciğer fonksiyonanormalliklerindeki sıklık artmıştır ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalardakaraciğer hastalığının kötüleşmesi görülür ise, tedaviye ara verilmesi veya tedavinindurdurulması düşünülmelidir.

Lipodistrofi: KART (Kombine Anti-Retroviral Tedavi), HIV hastalarında vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şuanda bilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatozile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Lipodistrofi riskinin yüksek olması, ilerlemiş yaşgibi bireysel faktörlere, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörlere vemetabolik bozukluklara bağlı olabilir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkinfiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipitleri ve kan şekerininölçümüne dikkat edilmelidir. Lipit bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedaviedilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardan eldeedilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında,stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşük olduğunugöstermiştir.

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu: Nükleozid ve nükleotid analoglarının,

in vitroin vivo

olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. Gebeliksırasında ve/veya postnatal olarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerdemitokondriyal fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlarhematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır.Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni,konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksakalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. Gebelik sırasında nükleozid ve nükleotidanaloglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik velaboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olasımitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular,HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanımınayönelik önerileri etkilememiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu: KART başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşıenflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomlarınşiddetlenmesine neden olabilir, Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, KART tedavisibaşlatılmasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örneklersitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve

Pneumocvstis

jiroveci pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğindetedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, immün reaktivasyon durumunda otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadargeçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir.

6

Hepatit B virüsü koenfeksiyonlu HIV ile enfekte hastalarda antiretroviral tedavinin başlanmasının ardından immün reaktivasyon sendromuyla ilişkili akut hepatit alevlenmelerigörülebilir.

Osteonekroz: Etyolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya KART'a uzun süreli maruziyeti bulunanhastalarda bildirilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğüyaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

PERNOİ, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacıalmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PERNOİ emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat içerdiğinden, bu ajanlarla ayrı olarak tanımlanan her etkileşim PERNOİ kullanımıyla da meydana gelebilir. Etkileşim çalışmalarıyalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin, tek başına uygulanan her tıbbi ürün dozuna karşılık birlikte uygulandığında tenofovir ve emtrisitabinin kararlı durum farmakokinetiğietkilenmemiştir.

İn vitro

ve klinik farmakokinetik etkileşim çalışmaları, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabinin diğer tıbbi ürünlerle, CYP45O aracılı etkileşim olasılığının düşük olduğunugöstermiştir.

Eşzamanlı kullanımın önerilmediği durumlarda:

Emtrisitabine benzerliklerinden dolayı, PERNOİ lamivudin gibi sitidin analoglarıyla eş zamanlı kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Sabit bir kombinasyon olarak PERNOİ, bileşenleri olan emtrisitabin veya tenofovir disoproksil fumarattan herhangi birini içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarakuygulanmamalıdır.

PERNOİ, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin:

PERNOİ'nin didanozin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkn bölüm 4.4 ve tablo 1).

Böbrek yoluyla itrah edilen tıbbi ilaçlar:

Emtrisitabin ve tenofovir, esasen böbrek yoluyla itrah edildiğinden dolayı. PERNOİ'nin böbrek işlevlerini azaltan ya da aktif tübüler sekresyon(örn: sidofovir) için rekabet eden ilaçlar ile birlikte kullanımı emtrisitabinin. tenofovirin ya dadiğer birlikte kullanılan tıbbi ilaçların serum konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda PERNOİ kullanımından kaçınılmalıdır, Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir,pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örneklerbunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer etkileşimler

7

PERNOİ bileşenleri ile proteaz inhibitörleri ve nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmıştır (artış “t” ile, düşüş “1” ile, değişimolmaması “^“ ile, günde iki kez “b.i.d.” ile ve günde bir kez “q.d” ile gösterilmektedir).Varsa, %90 güven aralıkları parantez içinde gösterilmiştir.

Tablo 1: PERNOİ'nin tek tek bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri AUC, Cmaks, Cmin değerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi, varsa%90 güven aralıkları ilebirlikte (mekanizma) PERNOİ ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg,tenofovir disoproksilfumarat 300 mg) ANTİ-ENFEK TİFLER Antiretroviraller Proteaz inhibitörleri Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil fumarat (300 mgq.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: EAA: | %25 (1 42 ila 1 3) Cmaks: | %28 (1 50 ila t 5)Cmin: | %26 (1 46 ila t 10) Tenofovir: EAA: t %37 Cmaks: t %34Cmin: t %29 Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindekiartış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir.Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz.bölüm 4.4). Atazanavir/Ritonavir/Emtrisitabin Etkileşim araştırılmamıştır. Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil fumarat (300mgq.d./l00 mg q.d/300 mg q.d.) Darunavir: EAA: ~ Cmin: Tenofovir: EAA: t %22Cmin: t %37 Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindekiartış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir.Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz.bölüm 4.4). Darunavir/Ritonavir/Emtrisitabin Etkileşim araştırılmamıştır. Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil fumarat (400 mgb.i.d./100 mg b.i.d/300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: Tenofovir: EAA: | %32 (125 ila 138) Cmaks: Cmin: I %51 (137 ila t66) Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindekiartış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir.Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz.bölüm 4.4). Terapötik alanlara göre tıbbi ürün İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri AUC, Cmaks, Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi, varsa %90güven aralıkları ile birlikte PERNOİ ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg,tenofovir disoproksilfumarat 300 mg)

8

	(mekanizma)
Lopinavir/Ritonavir/Emtrisitabin	Etkileşim araştırılmamıştır.
NRTI 'ler
Didanozin/Tenofovir disoproksil fumarat	Tenofovir disoproksil fumarat ile didanozininbirlikte uygulanmasıdidanozine sistemikmaruziyette %40-60 artışaneden olur; bu dadidanozine bağlı adversreaksiyon riskini artırabilir.Bazen ölümcül olanpankreatit ve laktik asidozolayları seyrekolarak rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksilfumarat ile didanoziningünlük 400 mg dozundabirlikte uygulanması,muhtemelen fosforileedilmiş (etkin) didanoziniartıran intrasellüleretkileşimden dolayı, CD4hücre sayımındaki anlamlıdüşüşle ilişkilendirilmiştir.Tenofovir disoproksilfumarat tedavisiyle birlikteuygulanan 250 mg'lıkdüşürülmüş didanozindozajı, HIV-lenfeksiyonunun tedavisiiçin test edilen birkaçkombinasyonda yüksekoranda virolojik başarısızlıkraporlarıylailişkilendirilmiştir.	PERNOİ ile didanozinin birlikte uygulanmasıönerilmez (bkz, bölüm4.4).
Didanozin/Emtrisitabin	Etkileşim araştırılmamıştır.

Diğer tıbbi ürünler ile yürütülen çalışmalar

Emtrisitabin: In vitro,

emtrisitabin, insan CYP450 izoformlarının (lA2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4) herhangi birisinin aracılık ettiği metabolizmayı inhibe etmemiştir. Emtrisitabin,glukuronidasyondan sorumlu enzimi inhibe etmemiştir.

Emtrisitabin. indinavir, zidovudin, stavudin veya famsiklovir ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı herhangi bir farmakokinetik etkileşim yoktur.

Tenofovir disoproksil fumarat:

Lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir veya sakinavirin (etkililiği artırılmış ritonavir), metadon, ribavirin. rifampisin, adefovir dipivoksil ya dahormonal kontraseptif norgestimat/etinil östradiolün tenofovir disoproksil fumaratla birlikteuygulanması, klinik olarak ilgili herhangi bir farmakokinetik etkileşimle sonuçlanmamıştır.

9

Takrolimusun emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonu ile birlikte uygulanması klinik olarak anlamlı herhangi bir farmakokinetik etkileşimle sonuçlanmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PERNOİ tedavisi sırasında gebe kalma olasılığı varsa, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda elde edilen makul miktarda veri (300 ile 1000 arasında gebelik sonucu) emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat ile ilgili malformasyon veya fetal/neonataltoksisiteye işaret etmemektedir.

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksil fumarat üzerine hayvan çalışmaları üreme toksisitesine işaret etmemektedir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gerekirse gebelikte PERNOİ kullanımıdüşünülebilir.

PERNOİ, gebelik sırasında yalnızca olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tenofovir ve emtrisitabinin anne sütüne geçtiği görülmüştür. Emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğan/bebekler üzerindeki etkisiyle ilgili yeterli veri yoktur. Bu nedenle, PERNOİ iletedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV bulaşmasını engellemek için, HIV ile enfekte kadınlar bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemelidir,

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonunun etkisine ilişkin veriler bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları emtrisitabin veya tenofovir disoproksil fumaratınfertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin tedavisi sırasında başdönmesi gözlendiğinin bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934, bkz. bölüm 5.1) muhtemelen emtrisitabin ve/veya tenofovir disoproksil fumarat ile ilgili olduğu düşünülen en yaygın olarakbildirilen advers reaksiyonlar bulantı (%12) ve ishal (%7) olmuştur. Bu çalışmadaemtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, bu ajanların her birinin diğerantiretroviral ajanlarla birlikte uygulandığı önceki deneyimlerle tutarlılık göstermiştir.

10

Tenofovir disoproksil fumarat kullanan hastalarda nadir böbrek yetmezliği, böbrek bozukluğu ve bazen kemik anormalliklerine neden olan (seyrek şekilde kırıklara katkıda bulunan)proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir. PERNOİ alan hastalardaböbrek işlevlerinin izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Lipodistrofi, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabinle ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Tenofovir disoproksil fumaratın didanozin ile birlikte kullanımı yüksek riskteadvers olaya neden olabileceğinden dolayı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcülolan nadir pankreatit ve laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda PERNOİ tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmeyle ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm 4.4).

Tablolanmış güvenlilik profili özeti

Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanarak, PERNOİ'nin bileşenleriyle, en azından muhtemelen, ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar, aşağıda Tablo 2'de vücutsistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Her sıklık grubu içinde, istenmeyenetkiler azalan ciddiyete göre sunulmaktadır. Sıklıklar, çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın değil (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000) veya izole raporlardahil çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor olarak tanımlanmaktadır (pazarlama sonrasıgüvenlilik gözetimi yoluyla tanımlanmıştır ve mevcut verilerden sıklık tahminedilememektedir).

Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanılarak PERNOİ'nın ayrı bileşenleriyle ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık Emtrisitabin Tenofovir disporoksil fumarat Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Yaygın: nötropeni Yaygın değil: anemi2 Bağışıklık sistemi bozuklukları: Yaygın: Alerjik reaksiyon Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Çok yaygın: Hipofosfatemi1 Yaygın: hiperglisemi, hipertrigliseridemi Yaygın değil: Hipokalemi1 Seyrek: Laktik asidoz Psikiyatrik bozukluklar: Yaygın: uykusuzluk, anormal rüyalar Sinir sistemi bozuklukları: Çok yaygın: baş ağrısı sersemlik hali Yaygın: sersemlik hali baş ağrısı Gastrointestinal bozukluklar: Çok yaygın: ishal, bulantı ishal, kusma, bulantı Yaygın: pankreatik amilaz artışı dahil amilaz düzeylerinde artış, serumlipazda artış, kusma, karınağrısı, dispepsi karın ağrısı, karında şişkinlik

11

Yaygın değil:		pankreatit
Hepatobiliyer bozukluklar:
Yaygın:	serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde ve/veyaserum alanin aminotransferaz(ALT) düzeyinde artış,hiperbilirubinemi	transaminazlarda artış
Seyrek:		hepatosteatoz, hepatit
Deri bozuklukları ve derialtı doku bozukluklar:
Çok yaygın:		döküntü
Yaygın:	vezikülobüllöz döküntü, püstüler döküntü, makülopapüler döküntü,döküntü, pruritus,ürtiker, cilt renginde bozulma(pigmentasyon artışı)2
Yaygın değil:	Anjioödem3
Seyrek:		anjioödem
Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları:
Çok yaygın:	Kreatin kinazda artış
Yaygın değil:		Rabdomiyoliz1, kas zayıflığı1
Seyrek:		osteomalazi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve nadirolarak kırıklara katkıdabulunur)1,3 miyopati1
Böbrek ve idrar yolu bozukluklar:
Yaygın değil:		kreatininde artış, proteinüri
Seyrek:		Böbrek yetmezliği (akut ve kronik), akut tübüler nekroz,Fanconi sendromu dahilproksimal renal tübülopati,nefrit (akut interstisyel nefritdahil)3, nefrojenik diabetesinsipidus
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları:
Çok yaygın:		asteni
Yaygın:	ağrı, asteni

1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bıı rahatsızlığın yokluğunda, Tenofovirdisoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.

2 Pediyatrik hastalara emtrisitabin uygulandığında anemi yaygın olarak ve cilt renginde bozulma (pigmentasyon artışı) çok yaygınolarak gözlenmiştir.

3 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetim sürecinde tanımlanmıştır ancak emtrisitabin için yetişkinlerdeki randomize,kontrollü klinik çalışmalarda veya pedivatrik HIV klinik çalışmalarında veya tenofovir disoproksil fumarata ilişkin randomizekontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi.randomize kontrollü klinik çalışmalarda emtrisitabine maruz kalan (n=1563) veya randomize kontrollü klinik çalışmalarda vegenişletilmiş erişim programında tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına (n=7319) dayalı bir istatistikselhesaplamadan tahmin edilmiştir.

Seçilmiş advers olayların açıklamaları

Böbrek bozukluğu:

PERNOİ böbrek hasarına neden olabileceğinden dolayı böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4,8). Tenofovir disoproksil fumaratkesildikten sonra proksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak,bazı hastalarda kreatin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine

12

rağmen tam olarak düzelmemiştir. Böbrek bozukluğu riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HİV hastalığı olan hastalar veya eşzamanlı nefrotoksik ilaçlaralan hastalar gibi) tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarınıntam olarak düzelmeme riski yüksektir (bkz. bölüm 4.4).

Didanozinle etkileşim:

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers olay riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat vedidanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan nadirpankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler:

KART, hipertrigliseridemi,

hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

KART, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo hörgücü) dahil vücutyağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

KART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşıenflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığıgibi) bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha değişkendir ve buolaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı çocuklarda güvenlilikle ilgili veriler yetersizdir. PERNOİ'nin bu popülasyonda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonu 65 yaş üstü hastalarda incelenmemiştir.

Ancak yaşlılarda, böbrek işlevlerinin azalma olasılığı fazla olduğu için, yaşlı hastaların PERNOİ ile tedavisi sırasında bu açıdan dikkat edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, PERNOİ ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renalfonksiyonun yakından izlenmesi önerilir. (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

HIV/HBV veya HCV ko-enfekte hastalar:

GS-01-934 çalışmasında yalnızca sınırlı sayıda hasta HBV (n=13) veya HCV ile (n=26) ko-enfektedir. HIV/HBV veya HIV/HCV ile ko-enfekte hastalarda emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın advers reaksiyon profili, ko-enfeksiyon olmaksızın HIV ile enfekte hastalarda gözlenen profille benzerdir. Ancak, bu hastapopülasyonunda beklenildiği gibi, AST ve ALT'de yükselmeler genel HIV ile enfektepopülasyona kıyasla daha yaygın görülmüştür.

13

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitte kötüleşmeler:

HIV ile enfekte ve HBV ile koenfekte olan hastalarda, tedavinin kesilmesinden sonra hepatitle ilgili klinik kanıtlar ve laboratuvarkanıtları ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri açısından izlenmeli (bkz. bölüm 4.8) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir dozunun yaklaşık %l0'u ve emtrisitabin dozunun en fazla %30'u hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Tenofovir veya emtrisitabinin peritonel diyalizle atılıp atılmayacağıbilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler:

Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller,

kombinasyonlar

ATC kodu: J05AR03.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler: Emtrisitabin, sitidinin bir nükleozid analoğudur. Tenofovir disoproksil fumarat

in vivo

olarak adenozin monofosfatın bir nükleozidmonofosfat (nükleotid) analoğu olan tenofovire dönüştürülür. Tenofovir ve emtrisitabin, insanimmün yetmezlik virüsü (HIV-1 ve HIV-2) ve HBV virüsüne özgül aktiviteye sahiptir.

Tenofovir ve emtrisitabin, sırasıyla tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat oluşturmak üzere hücre enzimleri tarafından fosforile edilir.

İn vitro

çalışmalar, tenofovir veemtrisitabinin hücrelerde birleştirildiğinde tamamen fosforile olabildiğini göstermiştir.Tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat, kompetitif olarak HIV-1 revers transkriptazıinhibe ederler ve DNA zincirinin sonlanmasına neden olurlar.

Tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat memeli DNA polimerazlarının zayıf inhibitörleridir ve mitokondrilere

in vitroin vivo

toksisitesi üzerine hiçbir kanıt yoktur.

İn vitro antiviral aktivite: İn vitro

olarak tenofovir ve emtrisitabinin kombinasyonu ile sinerjistik antiviral aktivite gözlenmiştir. Proteaz inhibitörleri ile ve HIV revers transkriptazınnükleozid ve non-nükleozid analog inhibitörleri ile kombinasyon çalışmalarında sinerjistiketkilerin arttığı gözlenmiştir.

Direnç: Tenofovir ile K65R mutasyonunun veya emtrisitabin ile M184V/I mutasyonunun gelişmesi nedeniyle HIV-1 ile enfekte bazı hastalarda

in vitro14

Tenofovir disoproksil fumarat, K65R mutasyonuna sahip HIV-l hastalarında kullanılmamalıdır. Ayrıca, tenofovir tarafından HIV 1 revers transkriptazında bir K70Esubstitüsyonu seçilmiştir ve abakavir, emtrisitabin. lamivudin ve tenofovire düşük alt düzeyduyarlılıkla sonuçlanır.

M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili üç veya daha fazla mutasyonları (TAM'ler) bulunan HIV-1'li hastalar, tenofovir disoproksilfumarata azalan duyarlılık göstermiştir.

In vivo direnç (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalar): Daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-0l-934),genotipleme 48, 96 veya 144 haftada veya çalışma ilacının erken kesilmesi sırasında,doğrulanmış HIV RNA> 400 kopya/ml'ye sahip tüm hastalardan alınan plazma HIV-lizolatları üzerinde gerçekleştirilmiştir. 144. hafta itibariyle:

• M184V/I mutasyonu, emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat/efavirenz grubundakihastalardan analiz edilen izolatların 2/19'sinde (%10.5) velamivudin/zidovudin/efavirenz grubundan analiz edilen izolatların l0/29'unda (%34.5)gelişmiştir (p değeri <0.05, tüm hastalar arasında emtrisitabin+tenofovir disoproksilfumarat grubunu lamivudin/zidovudin grubuyla karşılaştıran Fisher kesin olasılıktesti).

• Analiz edilen virüslerin hiçbirinde K65R veya K70E mutasyonu yoktur.

• Efavirenze karşıgenotipik direnç, baskın olarak KI03Nmutasyonu,

emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat/efavirenz grubundakihastalardan

13/19'ünde (%68) ve karşılaştırmalı grupta hastaların 2l/29'inde (%72) gelişmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik: Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-0I-934) daha önceantiretroviral tedavialmamış, HIV-Iile enfekte olmuş hastalar günde bir kez

emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenz (n=255) rejimi veya günde iki kez uygulanan lamivudin ve zidovudinin sabit bir kombinasyonu (COMBIVIR) ile günde bir kezefavirenz (n=254) almıştır. Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalara96. haftadan 144. haftaya kadar emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonu veefavirenz verilmiştir. Başlangıçta, randomize gruplar benzer ortanca plazma HIV-1 RNA(5.02 ve 5.00 log10 kopya/ml) ve CD4 sayımlarına sahiptir (233 ve 241 hücre/mm³). Buçalışmanın birincil etkinlik sonlanım noktası, 48 hafta sonunda 400 kopya/ml'den az,doğrulanmış HIV-l RNA konsantrasyonlarının elde edilmesi ve korunmasıdır. 144 haftasonunda ikincil etkinlikanalizleri 400veya 50 kopya/ml'den azHIV-l RNA

konsantrasyonları olan hastaların yüzdesini ve CD4 hücre sayımında başlangıca göre değişimi içermiştir.

48. hafta birincil sonlanım noktası verileri, Tablo 3'de gösterildiği gibi, efavirenzle sabit lamivudin ve zidovudin (COMBIVIR) kombinasyonuna kıyasla, emtrisitabin, tenofovirdisoproksil fumarat ve efavirenzin kombinasyon tedavisinin daha üstün antiviral etkililiksağladığını göstermiştir. 144. hafta ikincil sonlanım noktası verilen de Tablo 3'desunulmaktadır.

Tablo 3: Emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenzin HIV-1 enfeksiyonlu, daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalara uygulandığı GS-01-934 çalışmasındanalınan 48 ve 144 haftalık etkililik verileri15

	GS-01-934 48 hafta boyunca tedavi		GS-01-934 144 hafta boyunca tedavi
	Emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumarat+efavirenz	Lamivudin+ zidovudin+efavirenz	Emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumarat+efavirenz*	Lamivudin+ zidovudin+efavirenz
HIV-1 RNA <400kopya/ml(TLOVR)	%84 (206/244)	%73 (177/243)	%71 (161/227)	%58 (133/229)
p değeri	0.002**		0.004**
% fark (%95 GA)	%11 (%4 ila %19)		%13 (%4 ila %22)
HIV-1 RNA <50 kopya/ml (TLOVR)	%80 (194/244)	%70 (171/243)	%64 (146/227)	%56 (130/231)
p değeri	0.021**		0.082**
% fark (%95 GA)	%9 (%2 ila %17)		%8 (%-1 ila %17)
CD4 hücre sayımındabaşlangıcagöre ortalama değişim	+190	+158	+312	+271
p değeri	0.002a		0.089a
Fark (%95 C I)_	32 (9 ila 55)		41 (4 ila 79)

* Emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenz alan hastalara 96. haftadan 144. haftaya kadar emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonu artı efavinenz verilmiştir.

** Cochran-Mantel-Haenszel Testine dayanan p-değeri başlangıç CD4 hücre sayımına göre gruplandırılmıştır.

TLOVR=Virolojik Cevabın Kaybına Kadar Geçen Süre a: Van Elteren Testi

Ayrı bir randomize klinik çalışmada (M02-4l8), daha önce antiretroviral tedavi almamış yüz doksan yetişkin günde bir veya iki kez lopinavir/ritonavir ile kombinasyon halinde verilengünde bir kez tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin ile tedavi edilmiştir. 48. haftada,hastaların %70'i ve %64'ü, sırasıyla günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle50 kopya/ml'den az HIV-l RNA göstermiştir, CD4 hücre sayımında başlangıca göre ortalamadeğişiklikler, günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle sırasıyla +185hücre/mm³ ve +196 hücre/mm³ olmuştur.

HIV ve HBV ile ko-enfekte olan hastalardaki sınırlı klinik deneyim, tenofovir disoproksil fumarat veya emtrisitabin ile kombine antiretroviral tedavisinin, HIV enfeksiyonunu kontrolettiğini ve HBV DNA'da (sırasıyla 3 log10 azalma ya da 4'den 5'e log10 azalma) bir azalmayaneden olduğunu göstermektedir (bkz.bölüm 4.4).

165.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Bir emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonu film kaplı tabletin, bir emtrisitabin 200 mg sert kapsül ve bir tenofovir disoproksil fumarat 245 mg film kaplı tablet ilebiyoeşdeğerliği aç sağlıklı gönüllülere tek doz uygulamanın ardından belirlenmiştir. Sağlıklıgönüllülere oral PERNOİ uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil fumarat veemtrisitabin hızla emilir ve tenofovir disoproksil fumarat, tenofovire dönüştürülür. Serumdamaksimum tenofovir ve emtrisitabin konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 0.5ila 3 saat içinde gözlenir. PERNOİ yiyecek ile birlikte alındığında, aç karnına uygulamayakıyasla, yağ içeriği yüksek veya düşük yemekle uygulandığında, maksimum tenofovirkonsantrasyonlarına erişim ve tenofovir EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla yaklaşık %35 ve%15'lik artış yaklaşık bir saatin dörtte üçü kadar bir gecikmeyle sonuçlanmıştır. Tenofovirinabsorpsiyonunu optimize etmek için PERNOİ'nin yemekle birlikte alınması önerilir.

Dağılım:in vitroin vitro

protein bağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2'den daha azdır.

Biyotransformasyon:

Emtrisitabin metabolizması sınırlıdır. Emtrisitabinin

biyotransformasyonu, 3'-sülfoksit diastereomerler (dozun yaklaşık %9'u) ve 2'-O-glukuronoit oluşturmak üzere glukuronik asitle konjugasyonunu (dozun yaklaşık %4'ü) içerir.

İn vitroin vitro

ilaç metabolizmasınıinhibe etmemiştir. Ayrıca, emtrisitabin glukuronidasyondan sorumlu enzim olan üridin-5'-difosfoglukuronil transferazı inhibe etmemiştir.

Eliminasyon:

Emtrisitabin esas olarak böbrekler yoluyla, idrarda (yaklaşık %86) ve feçeste (yaklaşık %14) atılır. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üç metabolit olarakbulunur. Emtrisitabinin sistemik klerensi, ortalama 307 ml/dk'dır. Oral uygulamadan sonra,emtrisitabinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir primer olarak böbreklerden filtrasyon ve aktif tübüler taşınma sistemi ile atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemiş haldedir.

Tenofovirin görünen klerensi ortalama yaklaşık 307 ml/dk'dır. Renal klerensin ise yaklaşık 210 ml/dk olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktiftübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir.Oral uygulamadan sonra, tenofovirin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üstündeki yaşlılarda farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Cinsiyet:

Tenofovir ve emtrisitabin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdir.

17

Etnik yapı:

Emtrisitabinin farmakokinetiğinde ırka bağlı klinik olarak önemli herhangi bir farklılık belirlenmemiştir. Farklı etnik gruplarda tenofovirin farmakokinetiği özel olarakincelenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

Genel olarak, emtrisitabinin bebekler, çocuklar ve adolesanlardaki (4 aylıktan 18 yaşına kadar) farmakokinetiği yetişkinlerde görülenlerle benzerdir. Çocuklarda ve adolesanlarda (18yaş altı) tenofovir ile farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda ayrı preparatların birlikte

uygulanmasının veya emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonu olarak uygulamanın ardından emtrisitabin ve tenofovir için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. Farmakokinetikparametreler temel olarak, başlangıçtaki kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan(CrCl>80 ml/dk olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCI=50-79 ml/dk olduğunda hafifböbrek yetmezliği; CrCl=30-49 mI/dk olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl=l0-29 ml/dk olduğunda ciddi böbrek yetmezliği olarak değerlendirilmiştir) çeşitli derecelerdeböbrek yetmezliği olan non-HIV enfekte hastaya 245 mg tenofovir disoproksilin veya 200 mgemtrisitabinin tek doz uygulanmasından sonra belirlenmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) emtrisitabin ilaç maruziyeti 12 (%25) mikrogram*sa/ml'den ve hafif orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardasırasıyla 20 (%6) mikrogram*sa/ml, 25 (%23) mikrogram*sa/ml ve 34(%6)

mikrogram*sa/ml'ye yükselmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) tenofovir ilaç maruziyeti 2,185 (%12) ng*sa/ml'den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064(%30) ng*sa/ml, 6,009 (%42) ng*sa/ml ve 15,985 (%45) ng*sa/ml'ye yükselmiştir.

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonu için artan doz aralığının, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ilekıyaslandığında, daha yüksek pik plazma konsantrasyonlarına ve daha düşük Cmin seviyelerineyol açması beklenmektedir. Bunun klinik önemi bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, diyaliz arasında ilaç maruziyetleri emtrisitabinin 72 saat sonra 53 (%l9) mikrogram.sa/ml'ye ve tenofovirin 48 saatsonrasında 42,857 (%29) ng.sa/ml'ye yükselmesine neden olmuştur.

Emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonunun doz aralığının kreatinin klerensi 30 ila 49 ml/dk arasında olan hastalarda değiştirilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4,2). Emtrisitabin/ tenofovir disoproksil kombinasyonu, CrCI< 30 ml/dk'dan az olan hastalar veya hemodiyalizalan hastalara uygun değildir (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu olan HIV ile enfekte hastalarda emtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği, antiviral aktivitesini ve farmakokinetiğinideğerlendirmek için küçük bir klinik çalışma yapılmıştır. Başlangıçtaki kreatinin klerensi 50ila 60 ml/dk olan ve günde bir kez doz alan hastalardan oluşan bir alt grubun tenofovirmaruziyetinde 2-4 kat artış ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür.

18

Karaciğer yetmezliği: Emtrisitabin / tenofovir disoproksil kombinasyonunun farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Ancak, karaciğer yetmezliği olanhastalarda PERNOİ için bir doz ayarlamasının gerekli olması olasılık dışıdır.

Emtrisitabinin farmakokinetiği, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan non-HBV enfekte hastalarda incelenmemiştir. Genel olarak. HBV ile enfekte hastalarda emtrisitabininfarmakokinetiği, sağlıklı hastalardaki ve HIV'le enfekte hastalardakilerle benzerdir.

Tenofovir disoproksil fumarat 245 mg tek dozu Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan karaciğer bozukluğunun değişen derecelerindeki non-HIV enfekte hastalarauygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önemlioranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığınıortaya koymaktadır. Normal hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cmaks ve EAA0-®değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, ortaşiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5)ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve 2,740(%44.0) ng.saat/ml'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emtrisitabin: Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı emtrisitabin verileriinsanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tenofovir disoproksil fumarat: Tenofovir disoproksil fumarat üzerine klinik dışı güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Klinikmaruziyet düzeylerine eşit veya daha yüksek ve klinik kullanımla ilgili olabilecek maruziyetdüzeylerinde sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan tekrarlı doz çalışmalarında böbrek vekemik toksisitesi ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalma görülmüştür. Kemiktoksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve kemik mineral yoğunluğunda (BMD) azalma(sıçanlar ve köpekler) ile koyulmuştur. Genç yetişkin sıçanlar ve köpeklerde kemik toksisitesipediyatrik veya yetişkin hastalardaki maruziyetin > 5 katı maruziyetlerde meydana gelmiştir;kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda subkütan dozlamanın ardından çok yüksekmaruziyetlerde (hastalardaki maruziyetin> 40 katı) meydana gelmiştir. Sıçan ve maymunçalışmalarındaki bulgular, BMD'de potansiyel sekonder azalma ile birlikte fosfatın bağırsakabsorpsiyonunda maddeyle ilişkili bir azalma olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma miktar tayininde pozitif sonuçlar, Ames testinde kullanılan suşlardan birinde belirsiz sonuçlar ve primer sıçan hepatositlerinde UDStestinde zayıf pozitif sonuçlar ortaya koymuştur. Ancak, in vivo fare kemik iliği mikronükleusmiktar tayininde negatif bulunmuştur.

Sıçanlar ve farelerde oral karsinojenisite çalışmalarında sadece farelerde uygulanan aşırı yüksek dozda düşük insidansta duodenum tümörleri bulunmuştur. Bu tümörlerin insanlarlailgili olması olası değildir.

Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, perinatal-postnatal toksisiteçalışmalarında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil fumarat yavruların viabiliteindeksini ve vücut ağırlığını azaltmıştır.

19

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksil fumaratın kombinasyonu: Bu iki bileşenin

kombinasyonuyla yapılan bir aylık genotoksisite ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, bileşenlerle ayrı ayrı yapılan çalışmalara kıyasla toksikolojik etkilerde kötüleşmebulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH101

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Kroskarmeloz sodyum Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatHidroksipropil metilselülozTitanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol 4000 FD&C Blue No.2

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak için orijinal ambalaj içinde saklanmalıdır. Şişe sıkıca kapalı tutulmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

LDPE tamper evident emniyet çemberli polipropilen kapaklı, alüminyum folyo ile ağzı kapatılmış HDPE şişede 3 gr silikajel kapsül içeren 30 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : Balabandere Cd. İlaç Sanayi Sk. N.14, 34460 İstinye - Sarıyer/İstanbul

Tel No : 0 212 362 18 00 Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2019/693

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 18.12.2019 Ruhsat Yenileme Tarihi: -

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

18.12.2019

20