Zoprotec 15 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOPROTEC 15 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zofenopril kalsiyum (14,3 mg zofenoprile eşdeğer) 15 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 34,7 mg

(sığır sütü kaynaklıdır)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz, oblong çentikli film tabletler. Tablet eşit dozlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

ZOPROTEC hafif ve orta derecede esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.

Akut miyokard enfarktüsü

ZOPROTEC hemodinamik olarak stabil ve trombolitik tedavi almamış kalp yetmezliği belirti ve semptomları olan ya da olmayan akut miyokard enfarktüslü hastaların ilk 24 saatiçinde başlatılan tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Hipertansiyon

Dozlama titrasyonuna gereksinim olup olmadığı, bir sonraki dozdan önce kan basıncının ölçülmesiyle saptanır. Doz dört haftalık bir aradan sonra artırılmalıdır.

Hacim veya tuz deplesyonu olmayan hastalar:

Tedaviye günde bir kez 15 mg ile başlanmalı ve optimal kan basıncı kontrolü sağlanıncaya kadar yukarıya doğru titre edilmelidir.

1

Mutad etkin doz günde bir kez 30 mg'dır.

Maksimum doz, bir veya ikiye bölünmüş dozlarda günde 60 mg'dır.

Yetersiz cevap alınan olgularda, diüretikler gibi diğer antihipertansif ilaçlar tedaviye eklenebilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Hacim veya tuz deplesyonundan şüphelenilen hastalar:

Yüksek risk taşıyan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4) ilk doz hipotansiyonu oluşabilir. Tedaviye Angiotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleriyle başlamak tuz ve/veyahacim eksikliklerinin düzeltilmesini, ADE verilmesinden iki veya üç gün önce varsadiüretik tedavisinin kesilmesini ve günde 15 mg'lık bir dozla başlanmasını gerektirir. Bumümkün değilse, başlangıç dozu 7,5 mg olmalıdır.

Şiddetli akut hipotansiyon için yüksek risk taşıyan hastalar, ilk dozun uygulanmasından sonra maksimum etki elde edilinceye kadar ve ADE inhibitörü ve/veya diüretik dozununarttırıldığı zamanlarda, tercihen hastanede yakından monitorize edilmelidir. Bu aynızamanda, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olaylarlasonuçlanabilecek, angina pektorisli veya serebrovasküler hastalığı olanlar için degeçerlidir.

Akut Miyokard enfarktüsü

ZOPROTEC ile tedaviye, akut miyokard enfarktüsü semptomlarının başlamasından sonra 24 saat içerisinde başlanmalı ve altı hafta devam edilmelidir.

Pozoloji aşağıdaki gibi olmalıdır:

1. ve 2. gün: 12 saatte bir 7,5 mg 3. ve 4. gün: 12 saatte bir 15 mg

5. gün ve sonrası: 12 saatte bir 30 mg

Düşük sistolik kan basıncı durumunda (< 120mmHg) tedavi başlangıcında veya ilk miyokard enfarktüsü takip eden ilk üç gün, günlük doz azaltılmalıdır. Hipotansiyondurumunda (< 100mmHg), tedaviye daha önce tolere edilen doz ile devam edilebilir.Şiddetli hipotansiyon durumunda (en az bir saat arayla yapılan iki arka arkaya yapılanölçümde sistolik kan basıncının 90mmHg'den düşük olduğu durum), ZOPROTEC'edevam edilmemelidir.

6 haftalık tedaviden sonra hastalar tekrar değerlendirilmelidir ve sol ventriküler disfonksiyonu veya kalp yetmezliği belirtileri olmayan hastalarda devam edilmemelidir.Eğer bu belirtiler varsa, tedaviye uzun süre devam edilmelidir.

Hastalar, eğer gerekiyorsa, nitratlar, aspirin veya P-blokörler gibi standart bir tedaviyi de almalıdırlar.

Uygulama şekli:

ZOPROTEC yemeklerden önce, sonra veya yemeklerle birlikte alınabilir. Dozlama hastanın terapötik cevabına göre titre edilmelidir.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan ve diyalize giren hipertansif hastalarda dozlama:

Hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi > 45 ml/dak.) olan hipertansif hastalarda, normal böbrek fonksiyonları olan hastalarla aynı doz seviyesinde ve günde bir kezZOPROTEC kullanılabilir.

Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 45 ml/dak.) ZOPROTEC'in terapötik dozunun yarısı verilmelidir; günde bir kez dozlama rejimideğişiklik gerektirmez.

Diyalize devam eden hipertansif hastalarda ZOPROTEC'in başlangıç dozu ve dozlam şekli normal böbrek fonksiyonlu hastalar için kullanılan dozun V'ü olmalıdır.

Son klinik gözlemler, yüksek-akışlı diyaliz membranlı hemodiyaliz sırasında veya LDL aferezisi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yüksek anaflaktoid-benzerireaksiyon insidansı olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan ve diyalize giren akut miyokard enfarktüslü hastalarda dozlama:Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda, ZOPROTEC'in başlangıç dozu normal hepatik fonksiyonlu hastaların dozunun yarısıdır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda ZOPROTEC kontrendikedir.

Karaciğer bozukluğu olan miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC'in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, ZOPROTEC bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaş altı adolesanlarda ZOPROTEC'in güvenli veya etkin kullanımı saptanmamıştır. Dolayısıyla çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üstü):

Normal kreatinin klerensine sahip hipertansif yaşlılarda dozlam ayarlamasına gerek yoktur.

Kreatinin klerensi düşük (< 45 ml/dak.) olan hipertansif yaşlılarda günlük dozun yarısı önerilmektedir.

Kreatinin klerensini aşağıdaki formüle göre hesaplamak mümkündür:

3

Kreatinin Klerensi (ml/dak.)

Serum Kre. (mg/dl) x 72

Yukarıdaki yöntem erkekler için kreatinin klerensini verir. Kadınlar için elde edilen değer 0,85 ile çarpılmalıdır.

75 yaşından büyük miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC dikkatli kullanılmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Zofenopril kalsiyum veya diğer ADE inhibitörlerine ya da Bölüm 6.1'de listelenenyardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık

• Daha önce ADE inhibitörü tedavisine bağlı anjionörotik ödem hikayesi

• Sakubitril/valsartan tedavisi ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir. Sakubitril/valsartantedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar ZOPROTEC tedavisinebaşlanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

• Kalıtımsal/idiyopatik anjiyonörotik ödem

• Şiddetli karaciğer yetmezliği

• Gebelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Etkin olarak kontrasepsiyon uygulayanlar dışındaki doğurgan dönemdeki kadınlarda

• Bilateral renal arter stenozu veya tek böbreklilerde unilateral renal arter stenozu

• ZOPROTEC ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği(GFR<60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon:

Semptomatik hipotansiyon komplike olmayan hipertansif hastalarda ender görülmesine rağmen, diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, ZOPROTEC özellikle ilk dozdan sonrakan basıncında belirgin bir düşmeye sebep olabilir.

Bu durumun diüretik tedavisi, diyetle tuz alımı kısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusma gibi nedenlerle hacim ve elektrolit kaybına uğramış hastalarda ya da şiddetli renin bağımlıhipertansiyon hastalarında meydana gelme olasılığı fazladır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).Semptomatik hipotansiyon, böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği kalpyetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir. Özellikle şiddetli derecede kalp yetmezliğisebebiyle yüksek dozda kıvrım diüretiği kullanan hastalarda, ya da hiponatremi veyafonksiyonel böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir.Semptomatik hipotansiyon riski artan hastalarda, tedaviye tercihen hastane şartlarında,yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla ve doz ayarlamasını çok dikkatli yaparakbaşlanmalıdır.

Mümkünse, ZOPROTEC tedavisine başlandığında diüretik tedavisi geçici olarak kesilmelidir. Aynı durum, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler

4

olayla sonuçlanabilecek angina pektoris veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir.

Hipotansiyon gelişirse, hasta sırtüstü yatırılmalıdır. İntravenöz normal serum fizyolojik ile hacim tamamlaması gerekebilir. İlk dozdan sonra hipotansiyonun oluşması, etkinmüdahaleden sonra dikkatli doz ayarlaması gerekliliğini ortadan kaldırmaz.

Normal ya da düşük kan basınçlı kalp yetmezliği olan bazı hastalarda ZOPROTEC ile sistemik kan basıncında ilave bir düşüş olabilir. Bu etki öngörülebilirdir ve genellikletedavinin kesilmesini gerektirmez. Eğer hipotansiyon semptomatik hale gelirse,ZOPROTEC dozunun düşürülmesi ya da tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Akut miyokard enfarktüsünde hipotansiyon:

Bir vasodilatör ile tedaviden sonra eğer ilave şiddetli hemodinamik depresyon riski varsa, akut miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC ile tedaviye başlanmamalıdır. Bunlarsistolik kan basıncı 100 mmgHg'nın altında ya da kardiyojenik şok olan hastalardır. Akutmiyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC tedavisi şiddetli hipotansiyona sebepolabilir. Devamlı hipotansiyon durumunda (1 saatten fazla bir süre sistolik kan basıncı<90 mmgHg) ZOPROTEC kesilmelidir. Akut miyokard enfarktüs sonrasında şiddetlikalp yetmezliği olan hastalarda ZOPROTEC sadece eğer hasta hemodinamik olarakstabil ise uygulanmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan miyokard enfarktüslü hastalar

Hepatik bozuklukluğu olan miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC'in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, ZOPROTEC bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Yaşlılar:

ZOPROTEC, 75 yaş ve üzeri miyokard enfarktüslü hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Renovasküler hipertansiyonlu hastalar:

Renovasküler hipertansiyonlu ve önceden varolan bilateral renal arter stenozu veya tek böbreklilerde tek böbreğe giden arterde stenozu olan hastaların ADE inhibitörleriyletedavisi sırasında şiddetli hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artma vardır.Diüretiklerle tedavi yardımcı bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olanhastalarda bile serum kreatininde hafif bir değişiklikle renal fonksiyon kaybı oluşabilir.Çok gerekli olduğu düşünülürse, ZOPROTEC ile tedaviye hastanede, yakın tıbbi gözetimaltında, küçük dozlarla ve dikkatli doz titrasyonu ile başlamalıdır. ZOPROTEC iletedaviye başlandığında diüretik tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve renalfonksiyonlar tedavinin ilk birkaç haftasında yakından izlenmelidir.

Renal yetmezliği olan hastalar:

Azaltılmış dozlara gereksinim duyduklarından renal yetmezliği olan hastalarda ZOPROTEC dikkatli kullanılmalıdır. Uygun görüldüğü sürece tedavi sırasında böbrekfonksiyonları yakından izlenmelidir. ADE inhibitörlerine bağlı renal yetmezlik başlıcaşiddetli kalp yetmezliği veya renal arter stenozu dahil, altta yatan böbrek hastalığıbulunan hastalar için bildirilmiştir. Önceden belirgin bir böbrek hastalığı olmayan bazı

5

hastalarda, özellikle birlikte diüretik uygulandığında, kan üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış olmuştur. ADE inhibitörünün dozunu azaltma ve/veyadiüretiğin kesilmesi gerekebilir. Tedavinin ilk birkaç haftasında renal fonksiyonlarınyakından izlenmesi önerilmektedir.

Renal bozukluklu miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC'in etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Dolayısıyla renal bozukluk (serum kreatinin > 2,1 mg/dl veproteinüri > 500 mg/gün) varlığında ZOPROTEC kullanılmamalıdır.

Diyalize giren hastalar:

Yüksek-akışlı (high-flux) poliakrilonitril membranlar (AN 69 gibi) kullanılarak diyaliz yapılan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, hemodiyaliz uygulamasının ilkbir iki dakikası içinde yüzde şişme, flushing, hipotansiyon ve dispne gibi anaflaktoidreaksiyonlar yaşanabilir. Bu gibi hastalarda alternatif membranlar ve alternatif birantihipertansif ilaç kullanılması önerilir.

Hemodiyaliz uygulanan miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC'in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır, bu sebeple bu hastalarda kullanılmamalıdır.

LDL aferezisinde olan hastalar:

Dekstran sülfatla LDL aferezisi uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yüksek-akışlı (high-flux) membranlarla hemodiyaliz uygulanan hastalardagörülenlere benzer anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir (yukarıya bakınız). Bu hastalardabaşka bir sınıf antihipertansif ilacın kullanılması önerilir.

Desensitizasyon sırasında veya böcek sokmasından sonra anaflaktik reaksiyonlar:

Nadiren, desensitizasyon sırasında (hymenoptera venom gibi) ya da böcek ısırıklarısonrasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yaşamı tehdit edici boyutta anaflaktikreaksiyonlar yaşadıkları görülmüştür. Aynı hastalarda, bu reaksiyonlardan, herdesensitizasyondan önce ADE inhibitörü tedavisini geçici olarak durdurmak suretiylesakınılabilir, ancak ilaç dikkatsizce tekrar uygulandığı takdirde bu reaksiyonlar tekraryaşanmıştır. Bu nedenle, bu tür desensitizasyon süreçleri uygulanan ve ADE inhibitörüyletedavi gören hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Böbrek transplantasyonu:

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarda ZOPROTEC kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim yoktur.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm hastaları genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etkili olan antihipertansif ilaçlara cevap vermezler. Dolayısıyla ZOPROTECkullanılması önerilmez.

Hipersensitivite / Anjiyoödem:

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla tedavinin ilk haftalarında görülmek üzere yüz, kollar-bacaklar, dudaklar, mukoz membranlar, dil, glotis ve/veya

6

larinksde anjiyoödem oluşabilir. Bununla birlikte nadir vakalarda bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüyle uzun süre tedavi sonrasında ağır anjiyoödem gelişebilir.ADE inhibitörleriyle tedavi derhal kesilmeli ve başka bir sınıf antihipertansif ürünledeğiştirilmelidir.

Dil, glotis ve larinksi tutan bir anjiyoödem ölümcül olabilir. Hemen verilecek 1:1000'lik subkutan adrenalin çözeltisi (0,3-0,5 ml) ya da yavaş intravenöz adrenalin 1 mg/ml (tarifedildiği gibi seyreltilmeli), EKG ve kan basıncının sıkı takibi ve gerekirse dahafazlasından oluşan acil tedavi sağlanmalıdır. Hasta, hastaneye yatırılmalı, en az 12-24 saattakip edilmeli ve belirtiler tamamıyla kaybolana kadar taburcu edilmemelidir.

Solunum sıkıntısı olmaksızın sadece dilde şişme olduğu durumlarda bile, antihistamin ve kortikosteroidler ile tedavi yeterli olmayabilir, bu nedenle hastaların takip edilmesigerekir.

ADE inhibitörleri siyah hastalarda beyazlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

ADE inhibitörü tedavisiyle ilgisi olmayan, anjiyoödem hikayesi olan hastalarda bir ADE inhibitörü aldıklarında anjiyoödem riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırabileceğinden kontrendikedir. ZOPROTEC tedavisinin son doz alımının üzerinden 36saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Sakubitril/valsartantedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar ZOPROTEC tedavisinebaşlanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte kullanımıanjiyoödem riskinin artmasına sebep olabilir (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veyasolunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın havayollarının veya dilin şişmesi) (Bkz. Bölüm4.5). ADE inhibitörü kullanan hastalarda rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus,everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Öksürük:

ZOPROTEC tedavisi sırasında, ZOPROTEC'in kesilmesiyle kaybolan, kuru ve üretken olmayan bir öksürük oluşabilir. ADE inhibitörüne bağlı öksürük, ayrı bir öksürük tanısıolarak dikkate alınmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sarılıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ve (bazen) ölüme giden bir sendroma yol açabilirler. Bu sendromun mekanizmasıanlaşılamamıştır. ADE inhibitörü almakta olan hastalarda sarılık ya da karaciğerenzimlerinde belirgin yükselme olduğu zaman ADE inhibitörü kesilmeli ve uygun tıbbitakip yapılmalıdır.

7

Serum potasyum:

ADE inhibitörleri, aldosteron salınımını inhibe ettikleri için hiperkalemiye neden olabilir. Bu etki, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda genellikle anlamlı değildir. Bununlabirlikte, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve/veya potasyum suplemanları (tuzkatkıları dahil), potasyum tutucu diüretikler, heparin, trimetoprim veya ko-trimoksazololarak da bilinen trimetoprim/sülfametoksazol ve özellikle aldosteron antogonistleri veyaanjiyotensin reseptör blokerleri alan hastalarda hiperkalemi oluşabilir. Potasyum tutucudiüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri, ADE inhibitörleri alan hastalarda dikkatlekullanılmalı ve serum potasyum ile böbrek fonksiyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrekfonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörblokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez. (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Eğerdual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalıve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Cerrahi girişim/Anestezi:

ADE inhibitörleri, genel cerrahi girişimler veya anestezi sırasında hastalarda hipotansiyon veya hatta hipotansif şoka yol açabilirler. ADE inhibitörlerini kesmek mümkün değilse,intravasküler ve plazma hacimleri dikkatlice izlenmelidir.

Aortik ve mitral valf stenozu/Hipertrofik kardiyomiyopati

Mitral valf stenozu ve sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu olan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır.

Nötropeni/A granülositoz:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Nötropeni riski doz ve tip bağımlı gibi gözükmektedir ve hastanın klinikdurumuyla ilgilidir. Komplike olmayan hastalarda ender olarak görülür, fakat bir dereceyekadar renal bozukluğu olan hastalarda, özellikle kollajen damar hastalığı (örn. Sistemiklupus eritematosus, skleroderma) ve immünosupresif ajanlarla tedavi, allopurinol ya daprokainamidle tedavi veya bu komplike faktörlerin bileşimiyle birlikte görülebilir. Buhastaların bir kısmında bazen yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ciddienfeksiyonlar gelişmiştir.

Bu tip hastalarda zofenopril kullanılırsa, tedaviden önce, zofenopril tedavisinin ilk 3 ayı boyunca 2 haftada bir ve ondan sonra da periyodik olarak akyuvar sayımı yapılmasıönerilir. Lökosit sayımının yapılması gerektiğinde, tüm hastalara tedavi süresinceherhangi bir enfeksiyon belirtisi gördüklerinde (örn. boğaz ağrısı, ateş) bildirmelerisöylenmelidir. Nötropeni (nötrofil sayısı 1000/mm 'ten az) tespit edilir ya da

8

şüphelenilirse zofenopril ve eş zamanlı diğer ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.5) bırakılmalıdır. Nötropeni, ADE inhibitörünün kesilmesiyle düzelir.

Sedef hastalığı:

ADE inhibitörleri sedef hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

Proteinüri:

Proteinüri özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya nispeten yüksek dozda ADE inhibitörü kullanan hastalarda oluşabilmektedir. Önceden böbrek hastalığı olanhastalarda tedaviden önce ve daha sonra da periyodik olarak idrarda protein ölçümü(sabah ilk idrarda dip-stick ile) yapılmalıdır.

Diyabetik hastalar:

Bir ADE inhibitörüyle tedavinin ilk ayı boyunca, daha önceden oral antidiyabetik ürünler ya da insülinle tedavi edilmiş olan diyabetik hastalarda glisemi düzeyleri yakından takipedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Lityum:

Lityum ve ZOPROTEC kombinasyonu genellikle önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Etnik farklılıklar:

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, zofenopril siyah ırkta kan basıncını düşürmede, siyah olmayanlara göre daha az etkili olabilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim siyah hastalarda siyah olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebeliktekullanımında kanıtlanmış bir güvenlilik profili bulunan alternatif anti-hipertansiftedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri ile tedaviderhal kesilmelidir ve eğer uygun ise alternatif bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3ve 4.6).

Diğer:

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar:

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artıracağından kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

9

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile eş zamanlı kullanımıanjiyoödem riskinin artmasına neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen kombinasyonlar:

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum suplemanları, potasyum içeren tuz katkıları veya serum potasyumunu artıran diğer ajanlar:

Serum potasyum genellikle normal sınırlariçerisinde kalmasına rağmen, zofenopril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalaemioluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, triamteren ya da amilorid gibi),potasyum suplemanları, ya da potasyum içeren tuz katkıları serum potasyumunda belirginartışa yol açabilirler. Trimetropimin, amilorid gibi potasyum tutucu diüretik benzeridavrandığı bilindiğinden, Zofenopril, trimetoprim veko-trimoksazol

(trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serum potasyumu artıran diğer ajanları ile birlikte uygulanması durumunda ayrıca dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle, zofenoprilin yukarıdabelirtilen ilaçlar ile kombinasyonu tavsiye edilmez. Eş zamanlı kullanım endike ise,dikkatle ve serum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.4).

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensinII reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RASSetkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler:

Diüretikler (tiyazidya da kıvrım diüretikleri):

Zofenopril ile tedaviye başlanırken yüksek doz diüretiklerle önceden yapılan tedavi hacim kaybı ve hipotansiyon riski ilesonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Hipotansif etkiler diüretiğin kesilmesiyle, hacim veyatuz alımının arttırılmasıyla ya da tedaviye düşük dozda zofenopril ile başlanarakazaltılabilir.

Lityum:

Lityumun ADE inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında reverzible artış ve toksisite rapor edilmiştir. Tiyazid diüretiklerinineş zamanlı kullanımı lityum toksisitesi riskini arttırabilir ve ADE inhibitörleriyle zatenartmış olan lityum toksisitesi riski daha da artabilir. Bu nedenle, ZOPROTEC lityum ilebirlikte önerilmez ve eğer birlikte kullanım mutlaka gerekliyse serum lityum düzeylerinindikkatlice takibi yapılmalıdır.

Altın:

Enjektabl altın (örneğin sodyum aurothiomalat) uygulamasını takiben nitritoid reaksiyonları (flushing, bulantı, sersemlik gibi vasodilatasyon semptomları ve çok şiddetliolabilen hipotansiyon) ADE inhibitörü tedavisi alan hastalarda daha sık rapor edilmiştir.

Anestezik tıbbi ürünler:

ADE inhibitörleri bazı anestezik tıbbi ürünlerin hipotansif etkilerini arttırabilir.

10

Narkotik ilaçlar/Trisiklikantidepresanlar/Antipsikotikler/Barbitüratlar:

Postural

hipotansiyon oluşabilir.

Diğer antihipertansif maddeler (ör. beta blokörler, alfa blokörler, kalsiyum antagonistleri):

İlave hipotansif etki ya da hipotansif etkide güçlenme olabilir.Nitrogliserin veya diğer nitratlarla ya da diğer vazodilatörlerle tedavide dikkatliolunmalıdır.

Simetidin:

Hipotansif etki riskini arttırabilir.

Siklosporin:

Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri siklosporin ile birlikte kullanıldığında, hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun izlenmesi tavsiye edilir.

Heparin:

Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri heparin ile birlikte kullanıldığında, hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun izlenmesi tavsiye edilir.

Allopurinol, sitostatik ya da immünosüpresif ajanlar, sistemik kortikosteroidler, prokainamid:

Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında aşırıduyarlılık reaksiyonları riskinde artış olur. ADE inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımlökopeni riskinde artışa yol açabilir.

Antidiyabetikler:

Nadiren ADE inhibitörleri diyabetiklerde, insülin ve sülfonilüreler gibi oral antidiyabetiklerin glukoz düşürücü etkilerini güçlendirebilmektedirler. Böyledurumlarda ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, antidiyabetiğin dozunu azaltmakgerekli olabilir.

Yüksek-akışlı diyaliz membranlarıyla hemodiyaliz:

ADE inhibitörleri birlikte

kullanıldığında, anaflaktoid reaksiyon riski artar.

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (ASA > 3 g/gün dahil):

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların kullanımı ADE inhibitörleri ve diüretiklerin antihipertansif etkilerini azaltabilir.Ayrıca NSAİİ'ler ve ADE inhibitörlerinin, böbrek fonksiyonunu azaltabilirken, serumpotasyumundaki artış üzerinde ek bir etki yaptıkları belirtilmiştir. Bu etkiler prensipolarak geri dönüşlüdür ve özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda ortayaçıkarlar. Nadiren, özellikle yaşlılar ve dehidrate olanlar gibi anormal böbrek fonksiyonlarıolan hastalarda akut böbrek yetmezliği gelişebilir.

Antiasitler:

ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımını azaltır.

Sempatomimetikler:

ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Arzu edilen etkinin sağlandığını kesinleştirmek için hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Yiyecekler:

Zofenopril kalsiyumun emiliminin miktarını değil ama hızını azaltabilirler.

İlave bilgiler:

Zofenoprilin, CYP enzimleriyle metabolize olan diğer etkin maddelerle etkileşimine ait doğrudan klinik veri mevcut değildir. Bununla birlikte, Zofenopril ile

11

yapılan

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelikte kontrendike olmakla birlikte,

Gebelik kategorisi: Tüm trimesterler için D'dir.

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik planlandığı veya meydana geldiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmeli ve mümkün olduğunca hızlı bir şekilde alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

ADE inhibitörlerinin gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörü tedavisi devamının gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatifantihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri iletedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrinde ADE inhibitörleriyle tedavinin insanfetotoksisitesine (böbrek fonksiyonu yetmezliği, oligohidramnios ve kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestrindeADE inhibitörlerine maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonlakontrolü önerilir. Anneleri ADE inhibitörleri alan bebekler hipotansiyon açısından yakıntakibe alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Emzirme süresince ZOPROTEC kullanımı ile ilgili bilgi bulunmadığından, ZOPROTEC önerilmemektedir ve emzirme boyunca özellikle yenidoğan ya da preterm bebekemziriliyorsa güvenlilik profilinin daha iyi olduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercihedilmelidir.

Üreme Yeteneği/ Fertilite

ZOPROTEC'in üreme yeteneği/fertilite üzerine bilinen bir etkisi yoktur.

12

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZOPROTEC'in araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkileri ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç ya da makine kullanırken duruma göre uyuklama, başdönmesi ya da yorgunluk görülebileceği hatırlanmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tablo, klinik araştırmalarda rapor edilen, ZOPROTEC ile tedavi edilen hastalarda görülen tüm istenmeyen etkileri gösterir. Bu yan etkiler, vücut sistemine göresıralanmışlardır ve görülme sıklıkları şu kurala göre gruplandırılmıştır: çok yaygın(>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle saptanamıyor)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı/kusma

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Raş Seyrek: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk Yaygın olmayan: Asteni

Aşağıdaki istenmeyen etkiler ADE inhibitörleri tedavisiyle ilgili olarak gözlenmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Az sayıda hastada, agranülositoz ve pansitopeni olabilir.

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi bildirilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hipoglisemi

Endokrin hastalıkları:

Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Depresyon, ruh hali değişiklikleri, uyku, konfüzyonel durum

13

Sinir sistemi hastalıkları

Nadiren parestezi, tat duyusunda değişiklikler, denge bozukluğu

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

ADE inhibitörleri için, hipotansiyonla bağlantılı olarak taşikardi, palpitasyon, aritmi, angina pektoris, miyokard infarktüs vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Tedaviye başlanmasından ya da artırılmasından sonra ağır hipotansiyon görülmüştür. Bu özellikle belirli risk gruplarında olur (Bkz. Bölüm 4.4). Hipotansiyona bağlı olarak başdönmesi, güçsüzlük hissi, görme bozukluğu gibi semptomlar nadiren bilinç kaybı(senkop) görülebilir.

Seyrek: Yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, sinüzit, rinit, glossit, bronşit ve bronkospazm bildirilmiştir. ADE inhibitörleri küçük sayıda hastada yüz ve orofarengeal dokuları kapsayan anjiyonörötiködem. Münferit vakalarda üst solunum yollarını tutan anjiyonörotik ödem, ölümcül havayolu obstrüksiyonlarına neden olmuştur.

Gastrointestinal hastalıkları

Nadiren abdominal ağrı, diyare, konstipasyon ve ağız kuruluğu görülebilir.

ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak pankreatit ve ileus vakaları tanımlamıştır.

Çok seyrek olarak ince bağırsak anjiyoödem

Hepato-bilier hastalıklar

ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak kolestatik sarılık ve hepatit vakaları tanımlamıştır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Nadiren pruritus, ürtiker, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermik nekroliz, sedef benzeri bulgular, alopesi gibi alerjik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıoluşabilir. Bu duruma ateş, kas ağrısı, eklem ağrısı, eozinofili ve/veya artmış ANAtitreleri eşlik edebilir.

Seyrek: Terlemede artış görülür.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Nadiren kas ağrısı görülebilir.

14

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek yetmezliği oluşabilir ya da şiddetlenebilir. Akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Seyrek

:Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok seyrek

:Araştırmalar

Özellikle böbrek yetmezliği, ağır kalp yetmezliği ve renovasküler hipertansiyon varlığında, ilacın kesilmesiyle reversible olan kan üre ve plazma kreatininde artışlargörülebilir. Birkaç hastada hemoglobin, hemotokrit, trombosit ve beyaz kan hücrelerininsayısında düşüş rapor edilmiştir.

Karaciğer enzimleri ve biluribinin serum düzeylerinin yükselmesi de bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz semptomları şiddetli hipotansiyon, şok, stupor, bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğidir.

Aşırı bir dozdan sonra, hastalar, tercihan yoğun bakım ünitesinde, yakın gözlem altında tutulmalıdır. Serum elektrolitleri ve kreatinini sık sık monitöre edilmelidir. Terapötikönlemler semptomların tabiatı ve şiddetine bağlıdır. Eğer ilaç yakında alınmışsa gastriklavaj, adsorban ve sodyum sülfat uygulaması gibi emilimi engelleyecek olan önlemleruygulanabilir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmeli vehacim arttırıcılarının dikkatli kullanımı ve/veya angiotensin II tedavisi düşünülmelidir.Bradikardi veya aşırı vagal reaksiyonlar atropin uygulamasıyla tedavi edilmelidir. Birpace-maker kullanımı düşünülebilir. ADE inhibitörleri dolaşımdan hemodiyaliz ileuzaklaştırılabilir.Yüksek-akışlı(high-flux)membranların kullanılmasından

kaçınılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörü

15

ATC kodu: C09AA15

ZOPROTEC'in hipertansiyondaki ve miyokard enfarktüsündeki yararlı etkisi başlıca plazma renin-angiotensin aldosteron sisteminin baskılanmasının bir sonucudur. ADE'ininhibisyonu (zofenoprilatın arjinin tuzu için tavşan akciğerinde Ki 0,4 nM'dür) vazopresöraktivitenin azalması ve aldosteron salgılanmasının düşmesine yol açan plazma renin-anjiotensin II azalmasıyla sonuçlanır. Her ne kadar sonraki azalma küçük ise de sodyumve sıvı kaybıyla birlikte serum potasyum konsantrasyonunda küçük artışlar oluşabilir.Anjiyotensin II'nin renin sekresyonu üzerindeki negatif geri yüklemesinin kesilmesiplazma renin aktivitesinin artmasıyla sonuçlanır. Plazma ADE aktivitesi zofenoprilkalsiyumun 30 mg ve 60 mg tek oral dozlarından 24 saat sonra sırasıyla, %53,4 ve

% 74,4

azalmıştır.

ADE inhibisyonu, prostaglandin sistemini aktive ederek periferik vazodilatasyona katkıda bulunan, dolaşımdaki ve lokal kallikrein-kinin-sistemi aktivitesinin artmasıyla sonuçlanır.Zofenopril kalsiyumun hipotansif etkisine bu mekanizmanın katkıda bulunması ve bazıyan etkilerinden sorumlu olması olasıdır.

Hipertansiyonlu hastalara ZOPROTEC uygulaması, kalp hızında kompensatuar bir artış olmadan yatar durumdaki veya ayaktaki kan basıncının yaklaşık aynı miktardaazalmasıyla sonuçlanır. ZOPROTEC uygulamasından sonra ortalama sistemik vaskülerdirenç azalma eğilimine girer.

Bazı hastalarda optimal kan basıncı azalmasına ulaşılması bir kaç haftayı gerektirebilir. Antihipertansif etkiler, uzun süreli tedaviyle sürdürülebilir.

Tedavinin aniden kesilmesi kan basıncında ani bir yükselmeye yol açmaz. Şu anda ZOPROTEC'in hipertansif hastalardaki morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri ileilgili bir veri yoktur.

Her ne kadar çalışılan tüm ırklarda antihipertansif etki bulunmuşsa da siyah hipertansif hastalar (genellikle düşük-reninli hipertansif bir popülasyondur) ADE inhibitörü monotedavisine siyah olmayan hastalara oranla daha küçük bir ortalama cevap vermektedir. Birdiüretik eklendiğinde bu fark ortadan kalkmaktadır.

Miyokard enfarktüsünü takiben ZOPROTEC 'ün erken kullanımından kaynaklanan klinik etki, angiotensin II'nin plazma düzeylerinin düşmesi (böylece infarkt hastasınınprognozunu olumsuz olarak etkileyecek ventriküler remodelling prosesi sınırlanır) vevazodilatör bileşiklerin(prostaglandinler-kininsistemi) plazma/doku

konsantrasyonlarında bir artış gibi çeşitli faktörlere bağlı olabilir.

Trombolitik tedavi görmemiş anterior miyokard enfarktüslü 1556 hastada Zofenopril'in randomize, plasebo-kontrollü klinik çalışması yapılmıştır. Tedavi 24 saat içerisindebaşlamış ve 6 hafta sürmüştür. Zofenopril ile tedavi görmüş hastalarda (zofenopril %7,1,plasebo %10,6) primer kombine dönüm-noktası (6 haftadaki şiddetli kalp yetmezliğive/veya ölüm) azalmıştır. Sağkalım oranı ZOPROTEC grubunda bir yıla kadar artmıştır.

16

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (TheVeterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin IIreseptör blokeriyle kombine kullanımım incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarıve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleridikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokerleri için de anlamlıdır. Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışmaerken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovaskülerölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili adversolaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskirengrubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Aktif inhibitör, tiyo-ester hidrolizinden sonuçlanan serbest sülfidril bileşiği zofenoprilat olduğundan zofenopril kalsiyum bir ön-ilaçtır.

Emilim:

Zofenopril kalsiyum oral yoldan hızla ve tam olarak absorbe edilir ve hemen tamamen zofenoprilata dönüştürülür. Zofenoprilat, ZOPROTEC'in oral bir dozunu takiben 1,5 saatsonra pik kan düzeylerine ulaşır. Zofenopril kalsiyumun 10-80 mg doz aralığında tek dozkinetiği lineerdir ve 3 hafta boyunca 15-60 mg zofenopril kalsiyum uygulamasından sonrabir birikme oluşmamıştır. Gastrointestinal kanalda yiyecek bulunması absorpsiyonmiktarını değil fakat hızı azaltır ve zofenoprilatın EAA'ları açlık ve tokluk durumlarındahemen hemen aynıdır.

Dağılım:

Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra ex-vivo olarak ölçülen dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık

%

88'i plazma proteinlerine bağlıdır ve kararlıdurum dağılım hacmi 96 litredir.

17

Biyotransformasyon:

Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra, insan idrarında idrar radyoaktivitesinin % 76'sına tekabül eden sekiz metabolit tanımlanmıştır. Ana metabolitzofenoprilat (% 22)'dır. Zofenoprilat daha sonra, glukuronid konjugasyonu (% 17),siklizasyon ve glukuronid konjugasyonu (% 13), sistein konjugasyonu (% 9) ve tiyolgruplarının S-metilasyonu (% 8) dahil çeşitli yolaklarla metabolize edilir. Zofenoprilatınyarı-ömrü 5,5 saat ve zofenopril kalsiyumun oral bir dozundan sonra toplam vücutklerensi 1300 ml/dak'dır.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan radyoişaretli zofenoprilat idrar (% 76) ve feçesle (% 16) elimine edilirken, radyoişaretli zofenoprilatın oral bir dozundan sonra idrar ve feçeste saptananradyoaktivite sırasıyla, % 69 ve % 26 olması dual bir eliminasyon yolu (böbrek vekaraciğer) olduğunu göstermektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zofenopril doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda farmakokinetik:

Yaşlılarda, renal fonksiyonlar normal ise doz ayarlamasına gerek yoktur.

Renal fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun oral uygulamasından sonra ölçülen zofenoprilatın anahtar farmakokinetik parametrelerinin karşılaştırmasına dayanarak, hafif renalbozukluğu (kreatinin klerensi >45 ile <90 ml/dak.) olan hastalar zofenoprili vücuttannormal bireyler (kreatinin klerensi >90 ml/dak.) ile aynı hızda elimine etmektedir.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği ( kreatinin klerensi 7-44 ml / dak.) olan hastalarda eliminasyon hızı normallere göre % 50 azalmaktadır. Bu durum, bu hastalaraZOPROTEC'in mutad başlama dozunun yarısının verilmesi gerektiğini göstermektedir.

Hemodiyaliz veya peritonal diyalizdeki böbrek hastalığının son evresindeki hastalarda eliminasyon hızı normalin % 25'ine düşmüştür. Bu durum, bu hastalara ZOPROTEC'inmutad başlama dozunun H'ünün verilmesi gerektiğini göstermektedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun tek dozlarının verildiği hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalarda, zofenoprilat için C_mak_s ve T_maks değerleri normalbireylerdekilerle aynıdır. Ancak, sirozlu hastalarda EAA değerleri normal bireyler içinelde edilenin iki katıdır. Bu durum, hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalar içinZOPROTEC'in başlama dozunun, normal hepatik fonksiyonlu hastalarınkinin yarısıolması gerektiğini göstermektedir.

Şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda zofenopril ve zofenoprilatın farmakokinetik verileri olmadığından zofenopril bu hastalarda kontrendikedir.

18

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üç memeli türünde yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında tedaviye bağlı etkilerin çoğu ADE inhibitörleri için genellikle bildirilen etkilerdir. Bu değişiklikler arasında,önerilen maksimum insan dozunun çok üstündeki doz düzeylerinde oluşan eritrositikparametrelerde düşme, serum üre azotunda artma, kalp ağırlığında azalma ve juksta-glomerüler hücrelerinin hiperplazisi bulunmaktadır. Köpekte yapılan tekrarlı doztoksisitesi çalışmalarında, yüksek doz düzeylerinde türe-spesifik immünolojik kandiskrazileri oluşmuştur.

Maymunlarda yapılan 1 yıllık tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında sitokrom P450 enzim aktivitesinde önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında, zofenopril doz bağımlı olarak yavrularda büyüme hızında azalma ve F1 jenerasyonda 90 ve 270 mg/kg doz düzeylerinde nefrotoksisite vepostnatal canlı kalmada da azalma oluşturmuştur. Gebelik sırasında zofenopril tedavisisıçan yavrularında fötal ve gelişme toksisitesine ve tavşanda embriyo- ve feto-toksisiteyeneden olmuştur.

Genotoksisite çalışmaları zofenoprilin mutajenik veya klastojenik olmadığını göstermiştir.

Fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmaları karsinojenite ile ilgili bir kanıt elde edilmemiştir. Sadece fare çalışmalarında, klinik öneminin bilinmediği, testiküler atrofiinsidansında bir artış oluşmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek:

Mikrokristal sellüloz

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklıdır)

Kroskarmelloz sodyum Magnezyum stearatKollaidal anhidr silika

Kaplama:

Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)

Makrogol 400 Makrogol 6000

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

19

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Film kaplı tabletler blister (PVDC/ PVC/aluminyum blister) ambalaj içindedir. ZOPROTEC 15 mg - 14 ve 28 film kaplı tablet/paket

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine“ uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

UFSA İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.

Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4 Maslak Office Building Kat: 7-834485 Maslak, Sarıyer/İstanbulTel.: (212) 467 11 11Fax: (212) 467 12 12

8. RUHSAT NUMARASI

114/92

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 15.10.2003 Son yenileme tarihi: 07.08.2015

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20