Parakodin 500 Mg/10 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARAKODİN 500 mg/10 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Parasetamol 500 mg

Kodein^{1 2} 10 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, yuvarlak tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hafif ve orta şiddetteki ağrıların kısa süreli tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 12 yaşın üzerindeki çocuklar:

4-6 saat ara ile 1-2 tablet önerilir. Günlük en yüksek doz parasetamol için 4000 mg'dır. Hekim önerisi yoksa üç ardışık günden daha fazla kullanılmamalıdır. Alkol alan kişilerdehepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2 gramı aşmaması gerekir.

12-18 yaş arası çocuklarda kodein için günlük maksimum doz 240 mg'ı geçmemelidir. 24 saatte 4 dozdan fazla kullanılmamalıdır. Bu doz gün içinde dörde bölünerek altışar saatten az aravermemek koşuluyla alınabilir. Etkili olan en düşük doz ve en kısa tedavi süresi tercihedilmelidir. Eğer ağrı tedavisinde başarı sağlanamadıysa tedavi süresi üç gün ilesınırlandırılmalı, tedavi hekim tarafından tekrar değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral olarak uygulanır. Bir bardak su ile alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. (Bkz: Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Şiddetli karaciğer ve böbrekyetmezliklerinde ise kullanılmamalıdır (Bkz: Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

Kodeninin morfine dönüşme metabolizması değişken ve önceden belirlenemez olduğu için ortaya çıkan opioid toksisitesi riski nedeniyle kodein 12 yaşın altındaki çocuklardakullanılmamalıdır (bakınız bölüm 4.3 ve 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı, hareketli yaşlılarda normal yetişkin dozu uygundur, fakat zayıf, hareketsiz yaşlılarda doz ve dozlam sıklığı azaltılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Parasetamol, kodein ya da diğer bileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılık,

• Şiddetli karaciğer (Child-Pugh kategorisi > 9) ve böbrek yetmezliği

• Hipertansiyon, antihipertansif ilaç kullanımı ya da kardiyak aritmi

• Antidepresan (lityum karbonat dahil), anksiyolitik (klozapin dahil) ve sedatif ilaçkullanımı ya da anksiyete bozukluğu

• Ciddi ve yaşamı tehdit eden advers reaksiyonların gelişme riskinde artış nedeniyleobstrüktif uyku apnesi sendromu için tonsillektomi ve/veya adenoidektomi uygulanmışolan tüm pediyatrik hastalar (0-18 yaşında)

• Emziren kadınlarda (bakınız bölüm 4.6)

• CYP2D6 ultra-hızlı metabolizer oldukları bilinen hastalarda

• 12 yaşından küçük çocuklarda kullanımı

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anemisi olanlar, akciğer hastaları, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Önceden mevcut hepatik hastalığı bulunanhastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarla karaciğerfonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi< 10 ml/dakika)halinde, doktorun parasetamol kullanımının yarar/ risk oranını dikkatle değerlendirmesigerekir.

Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

Kronik günlük dozlarda ve akut yüksek dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pughkategorisi >9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alaninaminotransferaz (ALT) düzeyi yükselebilir.

Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi çeşitlidurumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.

Sepsis gibi glutatyon eksikliği olan hastalarda, parasetamol kullanımı metabolik asidoz riskini arttırabilir.

Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa bu metabolik asidoz riskini arttırabilir.

Metabolik asidoz belirtileri şunlardır:

• Derin, hızlı vezorlanarak nefes alıp vermek

• Mide bulantısıve kusma

• İştahsızlık

Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.

2

Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol kullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yolaçabilir.

Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak hemoliz vakaları görülebilir.

Aşağıdaki durumlarda özel önlem alınmalıdır (dozun azaltılması ve/veya dozlar arasındaki sürenin uzatılması):

• Gilbert Sendromu (glukuroniltransferaz eksikliğine bağlı düzensiz selim ikter)

• Hematopoietik disfonksiyon

Hasta, doktor tarafından başka şekilde belirtilmedikçe ağrı kesicilerin düzenli olarak uzun süreli kullanılmaması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Baş ağrısının tedavisi amacıyla sürekli ağrıkesici kullanılması, kronik baş ağrılarına neden olabilir.

Parasetamolün aşırı dozunda, doza bağlı olarak hepatik nekroz görülebilir. 12-48 saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir, protrombin zamanı uzayabilir. Ancak, klinik semptomlardozun alınmasından 1-6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.

10 g'ın üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.

Astım, kronik rinit ve kronik ürtikeri olan ve özellikle diğer antienflamatuvar ilaçlara aşırı duyarlılığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Duyarlı kişilerde, propifenazon ve parasetamoliçeren ilaçlarla nadiren astım krizleri ve anaflaktik şok bildirilmiştir.

Orta düzeyde alkol ile birlikte eşzamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesi riskinde bir artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

Parasetamol içeren diğer ilaçların eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

3 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmaması halinde,hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması önerilir.

Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikâyesi olanlarda, kullanımın ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonuoluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması vealternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişibir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum, ciddi veölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) veakut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir.

Obstrüktif bağırsak bozuklukları ya da akut abdominal koşullar bulunan hastaların bu ürünü kullanmadan önce bir doktora danışmaları gerekir.

Bir kolesistektomi öyküsü olan hastaların, bazı hastalarda akut pankreatite neden olabilmesi nedeniyle bu ürünü kullanmadan önce bir doktora danışmaları gerekir.

CYP2D6 metabolizması

3

Kodein, karaciğer enzimi CYP2D6 tarafından aktif metaboliti olan morfine metabolize edilir. Eğer bir hastada bu enzimin eksikliği varsa ya da tamamen yok ise uygun bir analjezik etki eldeedilmeyecektir. Hesaplamalar Beyaz popülasyonun %7'sine kadar olan bölümünde bueksikliğin bulunabileceğini göstermiştir.

Farklı popülasyonlardaki ultra hızlı metabizörlerin dağılımına ilişkin tahminler aşağıda özetlenmiştir:

Popülasyon	Prevalans %
Afrikalı/Etopyalı	%29
Afrikan Amerikan	%3.4 ila %6.5
Asyalı	%1.2 ila %2
Kafkasyalı	%3.6 ila %6.5
Yunan	%6.0
Macar	%1.9
Kuzey Avrupalı	%1 ila %2

Bununla birlikte, eğer bir hasta yoğun ya da ultrametabolizer ise yaygın olarak reçetelenen dozlarda dahi yan etki gelişme riski yüksektir. Bu hastalar kodeini hızla morfinedönüştürmekte, bu durum beklenenden daha yüksek serum morfin düzeyleri ilesonuçlanmaktadır. Opioid toksisitesinin genel semptomları konfüzyon, somnolans, yüzeyelnefes, küçük pupillalar, bulantı, kusma, konstipasyon ve iştahsızlığı içermektedir. Ciddiolgularda, yaşamı tehdit edici ve çok nadiren de fatal olabilen dolaşım ve solunum depresyonusemptomlarını içerebilir.

Çocuklarda post-operatif kullanım

Yayınlanmış literatürde, çocuklarda obstrüktif uyku apnesi için yapılan tonsillektomi ve/veya adenoidektomi sonrasında post-operatif olarak verilen kodeinin, ölüm de dahil olmak üzerenadir, ancak yaşamı tehdit edici advers olaylara neden olduğu konusunda bildirimlerbulunmaktadır (ayrıca bkz. bölüm 4.3). Tüm çocuklar uygun doz aralığı içinde olan kodeindozları almışlardır; bununla birlikte, bu çocukların kodeini morfine metabolize etmeözelliklerinin ultra-hızlı ya da yoğun olduğu konusunda kanıtlar saptanmıştır.

Solunum fonksiyonu bozuk olan çocuklar

Kodeinin, nöromüsküler bozukluklar, ağır kardiyak ya da solunum koşulları, üst solunum ya da akciğer enfeksiyonları, çoklu travma ya da yoğun cerrahi prosedürleri içeren solunumfonksiyonunun bozuk olabileceği durumlara sahip çocuklarda kullanılması önerilmez. Bufaktörler morfin toksisitesi semptomlarını kötüleştirebilir.

12 yaş ve üzeri çocuklarda kodein kullanımı apne, solunum depresyonu ve pediyatrik ölümlere neden olabileceği yarar-risk değerlendirmesi yapılarak dikkatli kullanılmalıdır.

Çocuklarda post-operatif kullanım:

Yayınlanan literatürde, obstrüktif uyku apnesi için tonsillektomi ve/veya adenoidektomi sonrası çocuklarda post-operatif olarak verilen kodeinin nadir de olsa ölüme kadar varabilenhayatı tehdit eden advers olaylara yol açtığı rapor edilmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.3). Uygundoz aralığında da çocuklara uygun doz aralıklarında kodein verilmesine rağmen bu bireylerinaşırı veya ultra-hızlı metabolizör olmaları halinde solunum fonksiyonlarının baskılandığı

4

bildirilmiştir.

Kodeinin, nöromüsküler rahatsızlıklar, ağır kardiyak veya solunum yolu rahatsızlıkları, üst solunum yolu veya akciğer enfeksiyonları, çoklu travma veya kapsamlı cerrahi prosedürler dedahil olmak üzere solunum fonksiyonlarının bozulabileceği çocuklarda kullanılması önerilmez.Bu faktörler, morfin toksisitesini daha da arttırabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Parasetamol:

Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile azalabilir.

Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatikmikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olan ilaçlarıntek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımı karaciğerhasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bile parasetamol alınmasıda karaciğer hasarına neden olabilir.

Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini artırabilir.

Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındakietkileşimler, “uluslararası normalleştirilmiş oran” (International Normalized Ratio, INR)değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir. Bundan dolayı, oralantikoagulan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamolkullanmamalıdır.

Varfarin ve diğer kumarinlerin antikoagulan etkisi uzun süreli parasetamol kullanımında artarak kanama riskine yol açabilir; kısa süreli kullanımda belirgin etki beklenmez.

5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron, farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

Parasetamol ve azidotimidin (AZT - zidovudin) eşzamanlı kullanılması nötropeni eğilimini artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.

Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun hastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyen etkilerdeartışa yol açmaktadır.

St. John'sWort (Hypericumperforatum -sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini

5

azaltabilir.

Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

Kodein

Kodein, metoklopramid ve domperidonun gastrointestinal hareket üzerindeki etkilerini antagonize edebilir.

Kodein, alkol, anestetikler, hipnotikler, sedatifler, trisiklik antidepresanlar ve fenotiyazinleri içeren merkezi sinir sistemi depresanlarınının merkezi depressif etkilerini güçlendirir.

Petidin ile birlikte alınan MAO inhibitörleri ağır MSS uyarısı ya da baskılanmasıyla ilişkili olmuştur (hipertansiyon ya da hipotansiyon dahil). Bu durum kodein ile ortaya konmamış olsada, benzer bir etkileşimin oluşması mümkündür ve bu nedenle hasta MAO inhibitörleri alırkenya da MAO inhibitörünün kesilmesinden sonra 2 hafta süreyle kodein kullanımındankaçınılmalıdır.

Opiat analjezikleri monoaminoksidaz inhibitörleriyle (MAOI) etkileşime girebilir ve serotonin sendromu ortaya çıkar.

Antikolinerjik ilaçların kodein ile birlikte kullanılmaları paralitik ileus'a neden olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Parasetamolün ve kodeinin doğurganlık üzerine etkisi olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Parasetamolün terapötik kullanımı hakkında yapılan epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, bu ilacın gebelik veya fetal/neonatal gelişme üzerinde olası istenmeyen etkilerikonusunda önemli bir endişeye yol açmamaktadır. Gebelikte doz aşımı konusunda toplananprospektif veriler de malformasyon riskinde bir artış göstermemiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve - veya / embriyonal / fetal gelişim /ve -veya / doğum / ve - veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Yine de gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

PARAKODİN, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

PARAKODİN içeriğinde bulunan kodein, anne sütü aracılığı ile bebeğe geçtiğinden emziren anneler kodein kullanmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite Bazı çalışmalarda nonsteroidal antienflamatuvar ve ilaçların fertilite üzerine engelleyici etkisi olduğu bildirilmekle birlikte kesin sonuca varılmamıştır.

Parasetamolün oral kullanımı hakkında yapılan üreme çalışmalarından derlenen verilerde

6

herhangi bir malformasyon veya fenotoksisite bulgusu saptanmamıştır.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda fertilite üzerindeki etkisiniaraştıran çalışma bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı hastalarda parasetamol ve kodein kullanımına bağlı olarak baş dönmesi veya somnolans görülebilir. Parasetamol kullanan hastaların uyanık kalmalarını gerektiren faaliyetler sırasındadikkatli olmaları gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın >1/10 Yaygın >1/100 ve < 1/10Yaygın olmayan >1.000 ve < 1/100Seyrek >1/10.000 ve < 1/1.000Çok seyrek < 1/10.000.

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

PARAKODİN'e bağlı yan etkiler genellikle seyrek olarak görülür ve ilacın kesilmesi ile kaybolur. 10 gram üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.

Kodeinin düzenli olarak uzun süreli kullanılmasının bağımlılığa ve tedavi kesildiğinde huzursuzluk ve irritabilite semptomlarına neden olduğu bilinmektedir.

Ağrı kesicilerin baş ağrıları için uzun süre kullanılması baş ağrılarını daha kötü yapabilir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni, trombositopenikpurpura, lökopeni ve pansitopeni gibi kan sayımı değişiklikleri.

Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.

Çok seyrek: Agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, erupsiyon, ürtiker

Çok seyrek: Lyell sendromu, Stevens Johnson sendromu

Bilinmiyor: Anafilaksi, bronkospazm, pozitif alerji testi, immüntrombositopeni

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor: Yüksek dozlarda uzun süre kullanımdan sonra ilaç bağımlılığı ulaşabilir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, parestezi

Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimülasyonu, insomni, tremor, ensefalopati, uzun süreli kullanımda baş ağrısının kötüleşmesi.

Kardiyak hastalıklar

7

Bilinmiyor: Taşikardi, palpitasyon

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri

Seyrek: Analjezik astım sendromu da dahil astım ve bronkospazm.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyon Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanamaSeyrek: İshal

Bilinmiyor: Akut pankreatit, ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize eksantematöz püstülozis, eritemamultiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermalnekroliz (fatal sonuçlar dahil).

Bilinmiyor: Terleme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Uzun süreli uygulamada papiler nekroz Bilinmiyor: İdrar yapma güçlüğü

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Parasetamol:

Yetişkinlerde 10 gram üzerinde kullanılması halinde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı sirotik olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklardaaşırı dozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha seyrektir. Karaciğer hücre hasarı ilebirlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamolyarılanma ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar.14C-aminopirinden sonra¹⁴CO2 atılımında azalma bildirilmiştir. Bu plazma parasetamolkonsantrasyonu veya yarılanmaömrü veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran parasetamol aşırıdozajı ile karaciğer hücre hasarı arasındaki ilişkiyi daha iyi gösterir.

Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden dolayıfulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sıkdeğildir. Seyrek olarak, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğer toksisitesinekarşın renaltübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada kronik alkolalımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten,

8

parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve nefrotoksik etkiler bildirilmiştir.

Semptom ve belirtiler.

Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol aşırı dozajının sık görülen erken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol aşırı dozajının, dozla ilişkili komplikasyonudur.Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin süresi 12 ila 48 saat içinde uzar, fakat kliniksemptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün içinde belirgin olmayabilir.

Tedavi.

Hastayı gecikmiş hepatoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktif kömür) takibenintravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veya aktifkömür ile konjugasyon yapılmışsa metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazma parasetamolkonsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle, hepatoksisite riskinibelirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadarölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamoliçeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir.

Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-50düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolüntoksik etkilerine karşı daha duyarlıolabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliğitedavisi uzmanlık gerektirir.

Kodein:

Semptomlar:

Solunum depresyonunun yanı sıra, merkezi sinir sistemi depresyonu da gelişebilir. Pupillalar çok küçük boyutta olabilir ve bulantı ve kusma sıktır. Olası ancak pek muhtemel olmayanetkiler hipotansiyon ve taşikardidir. Kodeinin doz aşımı etkileri alkol ve psikotropik ilaçlarıneşzamanlı alınması durumunda şiddetlenebilir.

Tedavi

Koma veya solunum depresyonu varsa, erişkinlerde 0.4-2 mg ve çocuklarda 0.01 mg/kg vücut ağırlığı dozunda, tercihen intravenöz olarak nalokson verilir. Yanıt yoksa doz iki dakika sonrayinelenir. Ciddi biçimde zehirlenmiş hastada daha yüksek dozda (4mg) nalokson gerekebilir.IV damar yolu açılması mümkün değilse veya hasta hastaneden gitme tehdidinde bulunuyorsasolunum arresti riskini azaltmaya yardımcı olacağı için intramüskuler nalokson bir alternatifolabilir. Yüksek dozda naloksona karşı kesin bir opioid doz aşımı yanıtı gelmiyorsa, bir başkaMSS depresanı ilaç alınmış olması veya beyin hasarı varlığı düşünülmelidir.

MSS ve solunum depresyonu yinelenmesi bakımından hasta dikkatli gözlem altında tutulmalıdır. Nalokson dozlarının yinelenmesi gerekebilir. Bu durumda, intravenöz naloksoninfüzyonu yararlı olabilir. Saat başına başlangıç dozunun %60'ının uygulanması yararlı birbaşlangıç noktasıdır. IV pompa kullanarak infüzyon için 200 mikrogram/ml solüsyonkullanılabilir ve doz klinik yanıta göre uyarlanır. İnfüzyonlar hastanın klinik durumunun sıkdeğerlendirilmesinin yerine geçmemektedir.

Bilinçte bozulma varsa, açık bir hava yolu, yeterli ventilasyon ve oksijenasyon gecikmeden

9

sağlanmalıdır.

Hava yolu açık tutulabiliyorsa, erişkinlerde 350mg'dan fazla ve çocuklarda 5mg/kg'dan fazla ilaç alındıktan sonraki 1 saat içinde uygulanması mümkünse, aktif kömür (erişkinlerde 50 gr;çocuklarda 10-15 gr) uygulanması düşünülebilir.

Doz aşımından sonra hasta en az 4 saat gözlenmelidir. Hastadaki ilerlemeye göre diğer destekleyici önlemler alınmalıdır.

PARAKODİN doz aşımının tedavisi, antidot tedavisi için plazma parasetamol düzeylerinin değerlendirmesini ve kodein toksisitesinin belirti ve semptomlarının semptomatik tedavisinigerektirir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: N02BE51 Farmakoterapotik grup: Analjezikler

Etki mekanizması: Parasetamol, ağrı giderici ve ateş düşürücü bir ilaçtır. Ağrı giderici etkisini ağrı eşiğini yükselterek, ateş düşürücü etkisini ise merkezi sinir sistemindeki termo-regülasyonmerkezini etkileyerek gösterir.

Kodein merkezi olarak etkili zayıf bir analjeziktir. Kodein etkisini p opioid reseptörleri aracılığı ile gösterir; ancak kodeinin bu reseptörlere afinitesi düşüktür ve analjezik etkisi morfinedönüşmesine bağlıdır. Kodein, özellikle diğer analjezikler ile kombine edildiğinde, akutnosiseptif ağrıda etkin olduğu gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Parasetamol:

Emilim

:

Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince bağırsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Dorukplazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadansonra 30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçişmetabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarakbulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlıolduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg'lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g(tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90'a yükselir.

Dağılım

:

En yüksek serum konsantrasyonlarına 30-90 dakika sonra ulaşılır. 250 mg parasetamol içeren bir tablet alındıktan 32±18 dakika (tmax) sonra 4.3+1.7 um/ml (Cmax) pik serumkonsantrasyonlarına ulaşılır. Vücut sıvılarına eşit miktarda dağılır. Parasetamol birçok vücutsıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg'dır. Terapötik dozları takibenparasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz. Çocuklardaki dağılım kinetiği(Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Biyotransformasyon

:

10

Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır. İdrarla atılan majör metabolitiglukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarıminör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 veCYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızlaindirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır.Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital hepatoselülermakromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yolaçar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Eliminasyon

:

Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1.5-2.5 saat arasındadır. Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg'dır.Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH'ya bağlı değildir. Uygulananilacın %4'ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötikdozun yaklaşık %85-95'i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan Durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselülerhasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafındanbağlanır ve nontoksikkonjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin(glutatyon oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacıntoksikmetabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da, karaciğerfonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler. Pozolojiye uygunkullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Kodein

Emilim

:

Kodein, ağız yolundan alınımını takiben iyi ve tam olarak emilir. 15-30 dakika sonra analjezik etkisi başlar ve bu etki 4-6 saat devam eder.

Dağılım

:

Kodein, doruk plazma konsantrasyonuna 1 saat sonra ulaşır.

Biyotransformasyon

:

Kodein, büyük oranda karaciğerde metabolize olur.

EliminasyonHastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlikte farmakokinetik:

2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrekyetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfatkonjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrekyetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyonoluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir.Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerinikorumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik

: Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama

11

plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinikönemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatoksisiteolduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğerhastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonundabozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığındaparasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğerhastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Yaşlılarda farmakokinetik5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut Toksisite:

Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasınınsebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması veyenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır. Köpeklere vekedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvancinslerinde oral LD50 saptanamamıştır.

Kronik Toksisite

:

Toksik dozların verilmesi ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsisırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucuolarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm'e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücrelösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları sözkonusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada iseparasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerekhamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

12

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Mısır nişastasıPovidonStearik asit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 tabletlik Al/PVC blister ambalajlarda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. Ve TİC. A. Ş.

Acıbadem Köftüncü Sokak No:1 34718 Kadıköy/İSTANBUL Tel:(0216) 326 69 65

Faks: (0216) 340 13 77

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

223/58

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi 15.02.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13
¹

¹ 10 mg kodeine eşdeğer kodein fosfat hemihidrat

²