Tadocel 80 Mg/4 Ml İ.v. İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADITADOCEL 80 mg/4 mL İ.V. İnfüzyonluk Konsantre Çözelti 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMKonsantre çözeltisi içeren flakonun her bir mL'si; Etkin Madde:Dosetaksel........20 mg Yardımcı Madde(ler):Saf etanol......... 400 mg Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyonluk konsantre çözelti Konsantre berrak, uçuk sarı bir çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarMeme kanseriTADOCEL, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opereedilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evrememe kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatifmeme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1). TADOCEL trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş, aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2(+) veya3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır. TADOCEL doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir. TADOCEL daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veyaalkilleyici ajan içermelidir. TADOCEL trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsan Epidermal BüyümeFaktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanserihastalarının tedavisinde endikedir. 1 / 40 TADOCEL ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedaviantrasiklin içermelidir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriSisplatin ile kombinasyon halinde TADOCEL, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapialmamış hastaların tedavisinde endikedir. TADOCEL, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisindeendikedir. Over kanseriTADOCEL, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır. TADOCEL platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir. Baş-boyun kanseriTADOCEL, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir. Prostat kanseriTADOCEL, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir. Mide AdenokarsinomuTADOCEL, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatikhastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir .4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her TADOCEL uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz.Bölüm 4.4). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF (Granulocye Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör) kullanılabilir. Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldankullanılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Tavsiye edilen dozlar prostat kanseri başlığı altında detaylı olarak açıklanmıştır. TADOCEL üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. 2 / 40 Meme kanseriöpere edilebilir nod-pozitif ve nod negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 vesiklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasındadoz ayarları). Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir: • AC-TH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; T: TADOCEL [dosetaksel]; H:Herceptin [TRASTUZUMAB]: AC (Siklus 1 - 4): doksorubisin (A) 60 mg/m2 takibensiklofosfamid (C) 600 mg/m2, üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5 - 8):doksetaksel (T) 100 mg/m2 üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki programa görehaftada bir trastuzumab (H) uygulanır: - Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak): 1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2. Gün: dosetaksel 100 mg/m2 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg - Siklus 6 - 8: 1 Gün: dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg 8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır. • TCH (T: TADOCEL [dosetaksel]; C: karboplatin; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): TCH(Siklus 1 - 6): dosetaksel (T) 75 mg/m2 dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6mg/mL/dk olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada birtrastuzumab (H) uygulanır: - Siklus 1: 1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2. Gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/mL/dk olacak şekilde8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg - Siklus 2 - 6: 6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır. Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dır.Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75mg/m2'dir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilkdoz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere 1edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemenuygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgisine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde)uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına görekapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriTedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 3060 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısızkalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2'dir. Over kanseriTavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m 2'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/m2'dir.Baş ve boyun kanseriBaş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m 2'dir. Febrilnötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 günsüreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.Prostat kanseriTavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m 2'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlıolarak uygulanır.Mide adenokarsinomuMide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m 22sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takibensisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarakverilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalarsisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojiktoksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında dozayarı). 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalarsisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojiktoksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında dozayarı).Tedavi sırasında doz ayarı: GenelDiğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi TADOCEL tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. TADOCEL nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm1 oluncayakadar verilmemelidir. 2 TADOCEL tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülenhastalarda TADOCEL dozu 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye veya 75 mg/m2'den 60 mg/m2'yedüşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavikesilmelidir. Meme kanseri için adjuvan tedavi:Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC: T: TADOCEL [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C: siklofosfamid) alan hastalarda primerG-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayanhastalarda takip eden sikluslarda aldıkları TADOCEL dozu 60 mg/m2'ye düşürülmelidir (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8). Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir. Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanmasıdurumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci birfebril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devametmesi ve TADOCEL dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye; (TCH rejiminde)75 mg /m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir. Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır. Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye; (TCH rejiminde) 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir. Sisplatin ile kombinasyonda:Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için yada febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda,sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamalarıiçin, ürünün kısa ürün bilgisine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyonda:• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin kısa ürünbilgisine bakınız. • Bir sonraki TADOCEL/kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2 toksisitenin ilkkez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'e gerileyinceye değin geciktiriniz veorijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz. • Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kez geliştiğiya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - 1'egerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra TADOCEL 55 mg/m2 ile tedaviye devam ediniz. • Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, TADOCELdozu kesilmelidir. Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgisine bakınız. 5 / 40 Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Daha sonrakomplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2'den 45 mg/m2'yeazaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'yeazaltılmalıdır. Nötrofiller > 1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler >100.000 hücre/mm3düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Butoksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı). Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:
Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgisine bakınız. Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen önemli SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyisağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir. Uygulama şekliTADOCEL yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır.(bkz. Bölüm 6.6). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1,5 katından daha yüksekolan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2,5 katından daha yüksekolan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir (bkz. Bölüm 4.4). Serum bilirubin düzeyinormal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3,5 katındandaha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından dahayüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetakselkullanılmamalıdır. 6 / 40 Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1,5 katından daha yüksek olup, beraberindealkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2,5 katından daha fazla olan ve bilirubin değerinormalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada;bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetakselkullanılmamalıdır. Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:18 yaşın altındaki çocuklarda TADOCEL'in nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. TADOCEL'in meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostatkanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde Tip II ve III az diferansiye nasofaringealkarsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımı yoktur. Yalılar:Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabininbaşlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız). 4.3. KontrendikasyonlarTADOCEL veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda TADOCEL kontrendikedir. Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır. Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibikortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde iki defa 8 mg) TADOCEL tedavisinden öncekigün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Prostat kanseriiçin, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oraldeksametazon 8 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2). Hematolojik etkiler:Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir.Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller > 1500 hücre/mm3düzeyine çıkıncaya kadar hastalar TADOCEL ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2). 7 / 40 Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (< 500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır(bkz. Bölüm 4.2). Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşükoranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır.TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanserihastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalaryakından izlenmelidir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Hipersensitivite reaksiyonları:Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. TADOCEL infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisindehipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisiiçin gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibiküçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerekyoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibişiddetli reaksiyonlarda TADOCEL infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedaviuygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar TADOCEL ile tekrarriske sokulmamalıdır. Deri reaksiyonları:Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibiciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.2). Sıvı retansiyonu:Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir. Solunumla ilgili durumlar:Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetrnezliği bildirilmiştir. Eşzamanlıradyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir. Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedaviedilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi 8 / 40 yöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Karaciğer yetmezliği:Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının 1,5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeylerinormal değerlerin üst sınırının 2,5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis dedahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni,enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır.Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilen dosetakseldozu 75 mg/m2 olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üstsınırının 3,5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkçadosetaksel kullanılmamalıdır. Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1,5>xULNdaha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının >2,5xULN daha fazlaolan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1>ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışıbırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur. Böbrek yetmezliği:Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur. Sinir sistemi:Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. Bölüm 4.2). Kardiyak toksisite:Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalpyetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz. Bölüm4.8). Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL tedavisi için aday olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kadiyak fonksiyon tedavisırasında takip edilmelidir (örn. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgisinebakınız. Göz hastalıkları:Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır. Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). 9 / 40 Diğer:Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır. Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar Komplike nötropeniKomplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Gastrointestinal reaksiyonlarNötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilirve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Konjestif kalp yetmezliğiHastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için DAC rejimi ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyitakip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). LösemiAdjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir. 4+ nodül bulunan hastalar4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı araanalizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Yaşlı hastalarDoksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TADOCEL kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5,5 ve %6,6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuççıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır. Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir TADOCEL ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada birTADOCEL ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindekihastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare,anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalarakıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür. Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu 10 / 40 kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindekihastalarda genç hastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit,nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir. EtanolBu tıbbi üründe hacmin %51'i kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 4 mL'lik flakon 1600 mg (2,02 mL) etanol içerir. Bu miktar 40,4 mL bira veya 16,83 mL şaraptaki alkole eşdeğerdir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır. Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir. 4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleriIn vitroaraştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 - 3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol,eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla TADOCEL vebu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivoin vitroaraştırmalarda yüksekoranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat,sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasınıetkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasınıetkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındakietkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatinmonoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık %50 daha yüksektir. Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4'ü indüklediğibilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı biretkisi gözlenmemiştir. Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzimolan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılanfarmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazımakrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombine uygulamanıngerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi D'dir. 11 / 40 Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)TADOCEL gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındakikadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmalan durumunda hekimlerinihemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır. Gebelik dönemiDiğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi TADOCEL gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiDosetaksel lipofilik bir maddedir ama TADOCEL'in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve TADOCEL'in süt çocukları üzerinde ciddiadvers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyikesmelidir. Üreme yeteneği /FertiliteGebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fötotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilenerkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedaviöncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriDosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur. Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir. 4.8. İstenmeyen etkilerDosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır: Adjuvan meme kanseri • Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdanönemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır). • Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan,doksorubisin ve sisklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetakseluygulanan (AC-TH) 1068 hasta • Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan,trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta 12 / 40 Metastatik meme kanseri • Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta • Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda dosetaksel alan 1312 hasta • Trastuzamab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta • Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri • Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan 121 hasta • Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta Prostat kanseri Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur). Mide adenokarsinomu Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdanönemli advers olaylar sunulmuştur). Baş ve boyun kanseri Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur). Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen). Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler. Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm3, 7gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğerkemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetakselmonoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31'e karşı %40) ve Derece 4advers olay insidansında (%23'e karşı %34) artış saptanmıştır. Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkiliistenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin kısa ürün bilgisi). 13 / 40 Bildirilen istenmeyen etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıklarıHipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlarsıcak basması,kaşıntılıveyakaşıntısızdöküntü,göğüsdarlığı,sırtağrısı,dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur. (bkz. Bölüm 4.4). Sinir sistemi hastalıklarıPeriferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir.Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir. Deri ve deri altı doku hastalıklarıGeri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynızamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren birdöküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir haftaiçinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiğibildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon vebazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarİnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır. Sıvı tutulması, periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kgveya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısındankümülatiftir (bkz. Bölüm 4.4). • Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan
14 / 40
Kan ve lenf sistemi hastalıklarıSeyrek:G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.15 / 40 Sinir sistemi hastalıklarıTek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35,3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontanolarak düzelmiştir. Deri ve deri altı doku hastalıklarıÇok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarDosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16,4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvıretansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalarakıyasla daha geç meydana gelmektedir. (medyan kümülatif doz 818,9 mg/m2 ve 489,7 mg/m2).Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir. • Dosetaksel 75 mg/m2 tek ajan
16 / 40
17 / 40
18 / 40
Kardiyak hastalıklarDosetaksel + trastuzumab alan hastaların %2,2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastaların 19 / 40 %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55'i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır. Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın:Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alanhastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2'lik dozda tek başına dosetakselin, en düşükkan sayımlarına bağlı olarak, hastaların %97'sinde, %76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ilesonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini notediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için%17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.• Dosetaksel 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu
20 / 40
21 / 40 Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analizverileri)
22 / 40
Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı adversetkilerle ilgili açıklamalar: Sinir sistemi hastalıklarıNod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devam ettiğigözlenmiştir. Kardiyak hastalıklarTAX3I6 çalışmasında, TAC grubunda 26 hastada (%3,5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2,3) koniestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda,KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. TAC grubunda 2 hasta ve FACgrubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür. Deri ve deri altı doku hastalıklarıkemoterapiyi izleyen takip 16 FAC hastasında (%2,4) TAX 316 çalışmasında 687 TAC hastasında ve 645 FAC hastasında, döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir. Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 TAC hastasında (%4,2) ve devam ettiği gözlenmiştir. Üreme sistemi ve meme hastalıklarıTAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın l2l'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklarTAX 316 çalışmasında, TAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119, hastadan l9'unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4'ünde takip döneminde periferik ödemindevam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonundalenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir. Akut lösemi / Miyelodisplastik sendromTAX 3l6 çalışmasında l0 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 TAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının l'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 TAC hastasının2'sinde ve 736 FAC hastasının l'inde bildirilmiştir. 23 / 40 GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür.Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir.Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısıkonulmamıştır. Nötropenik komplikasyonlarAşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyoninsidansının azaldığı gösterilmektedir. Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı > 5; kardiyakolayların insidansı > 1)
24 / 40
25 / 40 Kardiyak hastalıklarAC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2,36 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0,52 idi. Bakınız, Bölüm 5.1). AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1,9 idi. (AC-T alan karşılaştırmakolunda ise %0,3 idi). • Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı > 5; kardiyakolayların insidansı >1)
26 / 40
Kardiyak hastalıklarTCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0,52 idi. Bakınız, Bölüm 5.1). TCH alan koldaki KKY olaylarının(Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %0,4 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0,3idi). • Mide adenokarsinomu için Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu
27 / 40
Kan ve lenf sistemi hastalıklarıFebril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla %17,2 ve %13,5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19,3'ünde (siklusların %10,7'si)ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranlarıprofilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla %12,1 ve %3,4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın %15,6ve 12,9'dur (Bkz. Bölüm 4.2). • Baş ve boyun kanserinde Dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)
28 / 40
29 / 40
Pazarlama-sonrası deneyim(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlarDosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir. Kan ve lenf sistemi hastalıklarıKemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıklarıBazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir. Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir. Sinir sistemi hastalıklarıDosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir. 30 / 40 Göz hastalıklarıTipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom)bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veyakonjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonudurumları seyrek olarak bildirilmiştir. Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir. Kardiyak hastalıklarÇok seyrekVasküler hastalıklarSeyrekKulak ve iç kulak hastalıklarıSeyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarıAkut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrosis seyrekseyrekGastrointestinal hastalıklarGastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrekolarak ileus ve bağırsakobstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.Hepato-biliyer hastalıklarDaha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrekhepatit olguları bildirilmiştir.Deri ve deri altı doku hastalıklarıDosetaksel ile çok seyrekolarak eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlardaeşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür.Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği raporedilmiştir.Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıBöbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20'sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği riskfaktörleri bulunmamaktadır. 31 / 40 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklarRadyasyon hatırlama fenomeni seyrekseyrekolarakbildirilmiştir.Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlaması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aımı ve tedavisiAşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. TADOCEL aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğindedestek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı dozkomplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır. Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk sekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır. 5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1. Farmakodinamik özellikleriFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: L01CD02 Etki mekanizmasıDosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitroolarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabilmikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibeeder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'inmikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir. Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktardaaçığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Dosetaksel'in in vivoolarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.32 / 40 Klinik ÇalımalarMeme kanseri Adjuvan meme kanseri • Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetaksel'in opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan 18 ve 70 yaş arasındaki hastalarınadjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir. Genel olarak, çalışma sonuçları TAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır. Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar(GEICAM 9805)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetaksel'in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir. • Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde dosetakseluygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir. Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif opere edilebilir meme kanserlihastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve trastuzumab aynı zamandauygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığındaistatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Metastatik meme kanseri• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2)(AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır. 33 / 40 • Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31,9 hafta, CI %95: 27,4-36,0)önemli ölçüde uzundu ( 37,3 hafta, CI %95: 33,4-42,1). p = 0,0138. Progresyona kadar geçensüre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu. • Genel yanıt oranı AT kolunda ( %59,3 ,CI %95: 52,8-65,9) AC koluna göre ( %46,5, CI %95:39,8-53,2) önemli ölçüde yüksekti. p= 0,009. • Dosetaksel tek ajan olarak İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalaraönerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir. Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0,38) veyaprogresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0,53)etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye %37, p= 0,01) arttırmış ve yanıt süresinikısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0,007). Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir ve 6 mg/m2, 3 haftada bir). Dosetakselyanıt oranını arttırmış (%33'e %12 p< 0,0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya11 hafta, p= 0,0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0,01). • Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüzseksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m2) almak üzererandomize edilmiştir: hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır.Dosetaksel+ trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalardaetkili bulunmuştur. • Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksikkemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabinkombinasyonunun kullanımını desteklemektedir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen sure (12,3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma(BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. 34 / 40 • Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel (D) 75 mg/m2ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 veya her 3 haftada bir dosetaksel (D) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb)(AUC 6 mg/ml-dakika) veya 1, 8, 15, 22nci günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin(V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1nci günü uygulanan sisplatin100 mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir. Genel Yanıt Oran, TCis grubunda (n=408) %31,6, VCis grubunda (n=404) %24,5 (Risk Oranı: %7,1 [l%95 Cl:.0,7;13,5]) olarak bulunmuştur. Prostat kanseriPrednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz IIIçalışmada değerlendirilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülenartış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Dosetaksel'in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlaması damümkündür.Mide adenokarsinomuDosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli,randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m2, 1.günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde)ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde Dosetaksel (D) (75mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22,7 oranında bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0,0201). Baş ve boyun kanseri• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323) Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir(TAX323). 35 / 40 Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, DPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p = 0,0042 (medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım sırasıyla 8,3 ay ve 11,4 aydır). Genel medyan takip süresi 33,7 aydır. Medyangenel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, DPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzunbulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14,5 ay ve 18,6 aydır). Mortalite riskindekiazalma %28'dir, p=0,0128. DPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0,01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır). • Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324) Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmadaincelenmiştir (TAX324). Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0,0058) bulunmuştur.(Medyan genel sağkalım sırasıyla 30,1 ay ve 70,6 ay olarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortaliteriskindeki düşüş oranı %30 dur. Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalımdır veilerleme veya ölüm açısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (DPF için 35,5 ay, PF için 13,1ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0,004). 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:Emilim:Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmelifarmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazı için 36 ve y fazı için 11,1saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır. Dağılım:100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3,7 pg/mL ve buna uyan EAA 4,6 h. pg/mL'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalamadeğerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık%50'dir. Dosetaksel %95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır. Biyotransformasyon:C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolit veüç minor inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısm değişmeden metabolize olmuştur). Eliminasyon:14-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarla hem feçesle 36 / 40 atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75'idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minörinaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır. Hastalardaki karakteristik özelliklerPopülasyon farmakokinetiğiDosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır.Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir. Karaciğer fonksiyon bozukluğuKlinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının >1,5 misli,beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının >2,5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır(bkz. Bölüm 4.2). Sıvı retansiyonuDosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Kombine kullanımıDoksorubisin ile etkileşimiKombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin vesiklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kapesitabin ile etkileşimiKapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiğiüzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir. Sisplatin ile etkileşimiSisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetikprofili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir. Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimiSolid tümöleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve S-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Prednizon ve deksametazon ile etkileşimiPrednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir. 37 / 40 Prednison ile etkileşimiPrednisonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerindeherhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriDosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır. Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitroin vivomikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testindeveya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselinfarmakolojik aktivitesiyle uyumludur.Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiSusuz sitrik asit PovidonPolisorbat 80Saf etanol 6.2. GeçimsizliklerTADOCEL, 6.6'da belirtilenler dışında kalan diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır 6.3. Raf ömrüAçılmamış flakon:24 ay Seyreltilen çözelti:Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş çözelti hazırlanmasının ardından hemen kullanılmalıdır. Ancak, önerilen infüzyonluk çözeltilerde (infüzyon için 50 mg/mL (%5) glukoz çözeltisi ve infüzyon için9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi) seyreltilmiş çözelti (0,74 mg/mL) fiziksel ve kimyasalolarak, 25°C'nin altında ve normal aydınlatma koşullarında 8 saat süreyle saklanabilir. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerAçılmamış flakonları 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız. Buzdolabında saklamayınız ve dondurmayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiTip I saydam cam flakon, Tip I bromobütil kauçuk tıpa ve propilen diskli alüminyum kapak. Flakon koruyucu bir plastik üst sargı ile ambalajlanacaktır. 38 / 40 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerTADOCEL antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, TADOCEL çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasındaeldiven giyilmesi tavsiye olunur. TADOCEL konsantre veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. TADOCEL konsantre veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiğitakdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır. İntravenöz uygulama için infüzyon çözeltisinin hazırlanmasıTADOCEL flakon multidoz uygulanabilir. Seyreltilen ürün tek kullanımlıktır. Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla TADOCEL flakonuna ihtiyaç duyulabilir. mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli doz esas alınarak, gerekli sayıda flakondan 20mg/mL dosetakselin karşılık gelen hacmi, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla aseptik olarakçekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel içeren bir doz için 7 mL TADOCEL gerekli olacaktır. Dosetaksel'in 192 mg'ın altındaki dozları için, TADOCEL'in gerekli hacmini 250 mL 50 mg/mL (%5) infüzyonluk glukoz çözeltisi veya 9 mg/mL (%0,9) infüzyonluk sodyum klorür çözeltisiiçeren 250 mL'lik bir infüzyon torbasına veya şişesine enjekte ediniz. Dosetaksel'in maksimumkonsantrasyonu ml infüzyon çözeltisi başına 0,74 mg olduğundan, dosetaksel'in 192 mg'ı aşandozları için 250 mL'den daha fazla infüzyon çözeltisi gerekmektedir. İnfüzyon torbasını veya şişesini manüel olarak bir sallama hareketi ile karıştırınız. Seyreltilmiş çözelti 8 saat içerisinde kullanılmalıdır ve oda sıcaklığında ve normal aydınlatma koşulları altında1 saatlik bir infüzyon şeklinde aseptik olarak uygulanmalıdır. UygulamaUygulamaya ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 4.2. Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, TADOCEL infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa bu çözelti atılmalıdır. Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz. Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR7. RUHSAT SAHİBİTeva Pharmaceutical Industries Ltd. lisansı ile Fortius Pharmaceutical Sağlık Ürünleri Limited ŞirketiAtaşehir /İSTANBUL 8. RUHSAT NUMARASI2019/622 39 / 40 9.İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 25.11.2019 Ruhsat yenileme tarihi: - İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ40 / 40 / 40 / 40 |
İlaç BilgileriTadocel 80 Mg/4 Ml İ.v. İnfüzyonluk Konsantre ÇözeltiEtken Maddesi: Dosetaksel Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.