Retomin 20 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Sildenafil sitrat 28,1 mg (20 mg sildenafile eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Oral uygulama için 20 mg sildenafil içeren, yuvarlak, bombeli, beyaz film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RETOMİN, egzersiz yeteneğini geliştirmek ve klinik kötüleşmeyi geciktirmek için yetişkinlerde pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) (WHO Grup I) tedavisinde endike birfosfodiesteraz-5 (PDE-5) inhibitörüdür. Etkinliği gösteren çalışmalar kısa süreli (12-16 hafta)ve ağırlıklı olarak NYHA sınıflaması II-III belirtilerine sahip hastaların dahil edildiğiçalışmalardır. Etiyolojiler idiyopatik (%71) ya da bağ dokusu hastalığı bağlantılıdır (%25).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda uzman klinisyen tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Erişkinlerde:

Önerilen doz, günde üç kez 20 mg'dır. Tabletler yaklaşık 6-8 saat arayla, aç ya da tok karnına alınabilir.

Üç ay sonra tedavi etkililiği değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tedaviye başlarken, ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Ancak tedavi iyitolere edilmediğinde dikkatlice fayda/risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra günde iki kez 20mg'a kadar doz azaltılması düşünülebilir.

1

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıfı A ve B) başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir. Ancak tedavi iyi tolere edilmediğinde dikkatlice fayda/riskdeğerlendirmesi yapıldıktan sonra günde iki kez 20 mg'a kadar doz azaltılması düşünülebilir.

Ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıfı C) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Sildenafilin çocuklardaki etkililik ve güvenliliğini gösteren yeterli veri olmadığından 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Pulmoner hipertansiyonlu çocuklardayapılmış olan çalışmada, sildenafil kullanan az sayıdaki çocukta mortalitenin daha yüksekolduğu görülmüştür. Bu nedenle çocuk hastalarda kullanılmaması önerilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir. 6 dakikalık yürüme mesafesi sonrası yapılan ölçümler ile saptanan klinik etkililik yaşlılarda daha düşük çıkabilir.

Diğer ilaçları kullanan hastalarda kullanım:

Genel olarak; herhangi bir doz ayarlaması, dikkatle yapılacak bir yarar/zarar değerlendirmesi sonrası uygulanmalıdır.

Eritromisin ve sakinavir gibi sitokrom P450 (CYP)3A4 inhibitörleri alan hastalara sildenafil birlikte uygulandığında, günde iki kez 20 mg'a kadar bir doz ayarlanması düşünülmelidir.Klaritromisin, telitromisin ve nefazadon gibi CYP3A4'ün daha potent inhibitörleri ile birlikteuygulandığında, dozun günde bir kez 20 mg'a azaltılması önerilmektedir. CYP3A4indükleyicileri ile uygulamada sildenafil doz ayarlamaları gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).En güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile sildenafil kullanımı için Bölüm 4.3'e bakınız.

Tedavinin sonlandırılması:

Sınırlı olan veriler, sildenafilin birdenbire kesilmesinin, pulmoner arteriyel hipertansiyonun kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını gösterir. Buna rağmen, tedavinin sonlandırılması esnasındaani klinik kötüleşmeden kaçınmak için dozun aşamalı olarak azaltılması düşünülmelidir. Sonaerdirme döneminde daha yakından takip tavsiye edilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Sildenafilin, nitrik oksit/siklik guanozin monofosfat (cGMP) yolu üzerinde bilinen etkileriyle uyumlu şekilde (Bkz. Bölüm 5.1), nitratların hipotansif etkilerini güçlendirdiği gösterilmiştir.Bu nedenle, nitrik oksit donörleriyle (örn. amil nitrat) ya da başka herhangi bir nitrat formuylabirlikte kullanımı kontrendikedir.

Sildenafil de dahil olmak üzere PDE5 inhibitörlerinin riosiguat gibi guanilat siklaz uyarıcıları ile birlikte kullanılması, semptomatik hipotansiyona yol açma potansiyelinden dolayıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

En güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir gibi) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

2

RETOMİN non-arteritik anterior iskemik optik nöropatiden (NAION) dolayı bir gözünde görme kaybı olan hastalarda, bu episodun önceki fosfodiesteraz PDE5 inhibitörü maruziyetinebağlı olup olmadığına bakılmaksızın kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ciddi karaciğer yetmezliği olanlarda, yakın geçmişte inme veya miyokard enfarktüsü geçirenlerde ve şiddetli hipotansiyonu (kan basıncı <90/50 mmHg) olan hastalardasildenafilin güvenliliği çalışılmadığı için bu hasta gruplarında kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ağır pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarında (fonksiyonel sınıf IV) RETOMİN'in etkililiği gösterilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığın ağırbasamağında önerilen tedaviler (epoprostenol gibi) düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).Pulmoner arteriyel hipertansiyonun fonksiyonel sınıflandırmaya göre sınıf I olan hastalardasildenafilin fayda/risk dengesi belirlenmemiştir.

Sildenafil ile yapılan çalışmalar; pulmoner arteriyel hipertansiyonun primer (idiopatik), bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili veya konjenital kalp rahatsızlıkları ile ilişkili formlarındayapılmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Sildenafilin PAH'un diğer formlarında kullanımıönerilmemektedir.

Sildenafilin çocuklardaki etkililik ve güvenliliğini gösteren yeterli veri olmadığından 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Pulmoner hipertansiyonlu çocuklardayapılmış olan çalışmada, sildenafil kullanan az sayıdaki çocukta mortalitenin daha yüksekolduğu görülmüştür. Bu nedenle çocuk hastalarda kullanılmaması önerilir.

Retinitis pigmentosa

Retinitis pigmentosa gibi kalıtsal dejeneratif retinal bozukluğu olduğu bilinen hastalarda (bu hastaların az bir kısmında retinal fosfodiesterazların genetik bozukluğu söz konusudur)sildenafilin güvenliliği çalışılmamıştır ve bu nedenle kullanımı önerilmez.

Vazodilatör etki

Hekimler sildenafil reçete ederken; ortostatik hipotansiyon, sıvı kaybı, ciddi sol ventrikül çıkış tıkanıklığı ya da otonom disfonksiyon gibi altta yatan rahatsızlıkları olan hastalarınsildenafilin hafif ila orta şiddette vazodilatör tesirlerinden etkilenebileceğini dikkatle gözönünde bulundurmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyovasküler risk faktörleri

Erektil disfonksiyon tedavisi için kullanıldığında pazarlama sonrası deneyimde, miyokard enfarktüsü, kararsız anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji,geçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyonu içeren sildenafil kullanımı ile geçiciolarak ilişkili ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu hastaların hepsinde olmasa daçoğunluğunda zaten kardiyovasküler risk faktörlerinin bulunduğu saptanmıştır. Bu olaylarınçoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve birkaçının cinsel aktiviteolmaksızın sildenafil kullanımından hemen sonra oluştuğu gözlenmiştir. Bu olayların direktbu faktörlere veya diğer faktörlere bağlı olup olmadığını tespit etmek mümkün değildir.

Priapizm

Penisinde anatomik deformasyon olan hastalarda (örn. açılanma, kavernozal fibrozis ya da Peyronie hastalığı) ya da priapizme yatkınlığı arttırabilecek bozukluğu olan hastalarda (örn.

3

orak hücre anemisi, multipl miyelom, lösemi) sildenafil kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil kullanımıyla uzamış ereksiyon ve priapizm rapor edilmiştir. 4 saatten uzun süren ereksiyon olduğunda hasta acilen medikal yardım almalıdır.Priapizm hemen tedavi edilmezse, penil doku hasarı ve kalıcı potens kaybı ile sonuçlanabilir(Bkz. Bölüm 4.8).

Orak hücre anemisi olan hastalarda vazo-oklüzif krizler

Orak hücre anemisine sekonder, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil kullanılmamalıdır. Bir klinik çalışmada hastaneye yatış gerektiren, vazo-oklüzif krizlerin,sildenafil alanlarda plasebo alanlara göre bu çalışmanın erken sonlandırılmasına neden olacakşekilde daha yaygın olduğu bildirilmiştir.

Görüş ile ilgili olaylar

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile bağlantılı olarak görüş bozuklukları vakaları rapor edilmiştir.

Alfa blokörler

Alfa adrenerjik reseptör blokörü tedavisi uygulanan hastalarda eşzamanlı sildenafil kullanımı, duyarlı kişilerde semptomatik hipotansiyona neden olabileceğinden dikkatli olunması önerilir(Bkz. Bölüm 4.5). Postüral hipotansiyon gelişimi olasılığını azaltmak için, sildenafiltedavisine başlanmadan önce alfa adrenerjik reseptör blokörü kullanan hastalar hemodinamikaçıdan stabilize edilmelidir. Hekimler, postüral hipotansiyon semptomlarının olduğu durumdane yapılması gerektiği konusunda hastalarına önerilerde bulunmalıdırlar.

Kanama bozuklukları

İnsan trombositlerinde gerçekleştirilen çalışmalarda sildenafilin sodyum nitroprusiyatın anti-agregan etkisini

in vitro

olarak güçlendirdiği görülmüştür. Sildenafilin kanama hastalıkları ya da aktif peptik ülseri olan hastalarda kullanımı hakkında güvenlilik bilgisi bulunmamaktadır.Bu nedenle, sildenafil bu hastalara sadece fayda/risk değerlendirmesinden sonra dikkatleverilmelidir.

K vitamini antagonistleri

Özellikle bağ dokusu hastalığına bağlı olarak gelişen arteriyel hipertansiyonu olan ve K vitamini antagonisti kullanmakta olan hastalarda sildenafile başlandığında, kanama riskininartması söz konusu olabilir.

Veno-oklüzif hastalık

Pulmoner veno-oklüzif hastalıkla ilişkili pulmoner hipertansiyonu olanlarda sildenafil kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu hastalarda vazodilatörlerin(başlıca prostasiklin) kullanımı ile yaşamı tehdit eden pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir.Bu nedenle, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil kullanıldığında pulmonerödem belirtileri gelişirse, veno-oklüzif hastalık ile ilişki olasılığı düşünülmelidir

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)

Fosfodiesteraz 5 inhibitörleri (sildenafil, tadalafil, vardenafil) kullanmakta olan, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda venooklüziv oküler yan etki (arteritik olmayan anterioriskemik optik nöropati) riski artmaktadır. Herhangi bir ani görüş bozukluğu durumunda tedavihemen durdurulmalı ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.3

4

Kontrendikasyonlar).

Sildenafilin bosentan ile kullanılması

Halihazırda bosentan tedavisi alan hastalarda sildenafilin etkililiği kesin olarak gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanılması

PAH hastalarında sildenafilin, Viagra'nın da dahil olduğu diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanımında etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır ve birlikte kullanım önerilmemektedir(Bkz. Bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDiğer ilaçların sildenafil üzerine etkileri

In vitro

çalışmalar

Sildenafilin metabolizmasına esas olarak sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 3A4 (ana metabolik yol) ve 2C9 (minör metabolik yol) aracılık eder. Bu nedenle adı geçen izoenzimleriinhibe eden ilaçlar, sildenafilin klerensini azaltabilir ve bu izoenzimleri indükleyen ilaçlarsildenafil klerensini artırabilir. Doz önerileri için bölüm 4.2 ve 4.3'e bakınız.

In vivo

çalışmalar

Oral sildenafilin intravenöz epoprostenol ile birlikte kullanımı değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon için kullanılan diğer tedavilerle (örn. ambrisentan, iloprost) birlikte sildenafil uygulanmasının etkililik ve güvenliliği kontrollü klinik çalışmalardadeğerlendirilmemiştir. Bu nedenle, birlikte uygulama durumunda dikkat edilmesi gerekir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında sildenafilin diğer PDE5 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının etkililik ve güvenliliği çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon klinik çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizi ile sildenafil, CYP3A4 substratlarıyla ve CYP3A4 substratı ile beta blokörü kombinasyonuylabirlikte kullanıldığında sildenafilin klerensinde azalma ve/veya oral biyoyararlanımında artışgörülmüştür. Bu faktörler, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında sildenafilinfarmakokinetiği üzerinde istatistiksel açıdan önemli etki yapan faktörlerdir. CYP3A4substratıyla ve CYP3A4 substratı ile beta adrenerjik reseptör blokörü kombinasyonuylasildenafil birlikte kullanıldığında, bu ilaçları kullanmayanlara kıyasla sildenafile maruziyet,sırası ile %43 ve %66 daha yüksek olmuştur. Günde 3 kez 80 mg, günde 3 kez 20 mg ilekarşılaştırıldığında sildenafile maruziyeti 5 kat arttırmıştır. Bu konsantrasyon aralığı, özelolarak CYP3A4 inhibitörleri için tasarlanmış ilaç etkileşim çalışmalarındaki sildenafilmaruziyetindeki artışı kapsar (Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir gibi en potent CYP3A4inhibitörleri hariç).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında, CYP3A4 indükleyicilerinin sildenafilin farmakokinetiğine önemli ölçüde etkisi olduğu görülmüş ve bu durum CYP3A4 indükleyicisiolan bosentan ile yapılan

in vivo

etkileşim çalışmasında doğrulanmıştır.

5

Sağlıklı gönüllülerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (orta kuvvette CYP3A4, CYP2C9 ve muhtemel CYP2C19 indükleyici) ile günde 3 kez 80 mg sildenafilin (kararlıdurumda) eş zamanlı kullanımı sildenafil eğri altı alan (EAA) değerinde %63 azalmaya sebepolmuştur.

Bosentanın stabil bir dozuna (günde iki kez 62.5 mg - 125 mg) eklendiğinde günde üç kez 20 mg oral sildenafil uygulamasının etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için yapılan 12haftalık bir çalışmayı da içeren klinik çalışmalarda yetişkin PAH hastalarından elde edilensildenafil verilerinin değerlendirildiği bir popülasyon farmakokinetik analizi, sağlıklıgönüllülerde gözlenenlere benzer şekilde bosentan ile birlikte uygulamada sildenafilmaruziyetinde bir azalma olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, St. John's wort (sarı kantaron), rifampisin gibi potent CYP3A4 indükleyicileri ile sildenafili eş zamanlı olarak kullanan hastalarda sildenafilinetkililiği yakından takip edilmelidir.

Çok güçlü bir sitokrom P450 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü ritonavirin kararlı durum seviyelerinde (500 mg, günde iki kez) sildenafil (100 mg, tek doz) ile birlikte kullanımı,sildenafil Cmaks değerinde %300 (4 kat) ve sildenafil plazma EAA değerinde %1000 (11 kat)artışa yol açmıştır. 24 saat sonra, sildenafilin tek başına uygulanmasıyla yaklaşık 5 ng/ml olanplazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Budurum ritonavirin sitokrom P450 substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirginetkileri ile uyumludur. Bu farmakokinetik sonuçlara dayanarak, pulmoner arteriyelhipertansiyon hastalarında sildenafil ile ritonavirin birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Bir HIV proteaz inhibitörü ve CYP3A4 inhibitörü olan sakinavirin kararlı durumda (1200 mg, günde 3 kez), 100 mg'lık tek doz sildenafil ile birlikte kullanımı, sildenafilin Cmaks değerinde%140 ve EAA değerinde %210 oranında artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavirfarmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur. Doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız.

100 mg'lık tek doz sildenafil, orta düzeyde bir CYP3A4 inhibitörü olan eritromisin (500 mg, günde 2 kez, 5 gün) ile birlikte kullanıldığında, sildenafilin sistemik maruziyet düzeyinde(EAA) %182 oranında artış olmuştur. Doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız. Sağlıklı erkekgönüllülerde uygulanan azitromisinin (günde 500 mg, 3 gün), sildenafil veya dolaşımdakibaşlıca metabolitinin EAA, Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarılanma ömrüüzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Doz ayarlaması gerekli değildir.Sitokrom P450 inhibitörü ve non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan simetidin (800 mg),sildenafil (50 mg) ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında plazma sildenafilkonsantrasyonunda %56 oranında bir artışa sebep olmuştur. Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ketokonazol ve itrakonazol gibi en potent CYP3A4 inhibitörlerinin, ritonavir gibi etkisi olması beklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin, telitromisin ve nefazodon gibiCYP3A4 inhibitörlerinin, ritonavir ile orta kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri (örn.Sakinavir/eritromisin) arasında bir etki göstermesi beklenmektedir, maruziyette 7 kat artışvarsayılmaktadır. Bu nedenle CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımında doz ayarlaması tavsiyeedilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, beta blokörleri ile CYP3A4 substratlarının kombine kullanımının, sadece CYP3A4 substratı

6

kullanımı ile karşılaştırıldığında, sildenafil maruziyetinde ilave artışa yol açtığı görülmüştür.

Greyfurt suyu, barsak çeperindeki CYP3A4 metabolizması üzerinde zayıf inhibisyona yol açtığı için, plazma sildenafil düzeylerinde orta düzeyde artışlara neden olabilir. Dozayarlamasına gerek yoktur fakat sildenafil ile greyfurt suyunun birlikte kullanılmasıönerilmemektedir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit/aluminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Oral kontraseptiflerle (etinilestradiol 30 mikrogram ve levonorgestrel 150 mikrogram) birlikte kullanım sildenafilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Nikorandil, bir potasyum kanal aktivatörü ve nitratın hibrididir. Nitrat bileşeninden ötürü, sildenafil ile ciddi etkileşime girme potansiyeline sahiptir.

SUdenafilin diğer ilaçlar üzerine etkisi

In vitro

çalışmalar

Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4 (IC50>150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür.

Sildenafilin, teofilin ya da dipridamol gibi spesifik olmayan PDE inhibitörleri ile etkileşimi ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

In vivo

çalışmalar

CYP2C9 tarafından metabolize edilen varfarin (40 mg) ve tolbutamid (250 mg) ile sildenafil (50 mg) birlikte kullanıldığında önemli bir etkileşim göstermemiştir.

Sildenafilin atorvastatin maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur (EAA'da %11 artış), bu da sildenafilin CYP3A4'ün üzerinde klinik bağlamda bir etkisi olmadığı izlenimini verir.

Sildenafil (100 mg tek doz) ile asenokumarol arasında herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir.

Sildenafil (50 mg) asetilsalisilik asidin (150 mg) neden olduğu kanama zamanındaki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

Sildenafil (50 mg), kanda 80 mg/dL'lik ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, kararlı durumdaki sildenafil kullanımı (80 mg, günde üç kez) bosentanın (125 mg, günde iki kez) EAA değerinde %50 ve bosentanın Cmaksdeğerinde %42 oranında artışa yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.2). Bosentan tedavisi alan (gündeiki kez 62.5 mg - 125 mg) yetişkin PAH hastalarında yapılan bir çalışmada elde edilenverilerin değerlendirildiği bir popülasyon farmakokinetik analizinde, birlikte kararlı durumaulaşacak sildenafil uygulamasının (günde üç kez 20 mg) bosentan EEA'sında bir artışa (%20(%95 GA: 9.8 ila 30.8)) neden olduğunu göstermiştir. Bu artış sağlıklı gönüllülerde günde üçkez 80 mg sildenafil ile birlikte uygulandığında gözlenene göre daha düşük değerdedir (Bkz.

7

Bölüm 4.4 ve 5.1).

Spesifik bir etkileşim çalışmasında hipertansif hastalarda sildenafil (100 mg) ve amlodipin birlikte kullanıldığında, yatar durumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg'lik, diastolik kanbasıncında 7 mmHg'lik ek azalma olmuştur. Kan basıncındaki bu ilave azalmalar, sağlıklıgönüllülere sadece sildenafil verildiğinde görülen büyüklüğe benzer olmuştur (Bkz. Bölüm5.1).

Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa adrenerjik reseptör blokörüdoksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Buçalışma popülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilenhastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa,semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bubildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır.Alfa adrenerjik reseptör blokörü tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafiluygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir (Bkz.Bölüm 4.4).

Sildenafil (100 mg'lık tek doz); HIV proteaz inhibitörü sakinavirin (bir CYP3A4 substratı ve inhibitörüdür), kararlı durumdaki farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Nitrik oksit/cGMP yolu üzerinde bilinen etkilerine uygun olarak (Bkz. Bölüm 5.1), sildenafil nitratların hipotansif etkilerini arttırmıştır. Bu sebeple nitrik oksit salıveren bileşiklerin veyanitratların sildenafil ile beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Riosiguat: Preklinik çalışmalar PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birlikle kullanılmasının sistemik kan basıncı düşürücü etkisine ilave etkisi olduğunu göstermiştir. Klinik çalışmalarda,riosiguatın PDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Çalışılanpopülasyonlarda bu kombinasyonun faydalı bir klinik etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıtbulunamamıştır. Sildenafil de dahil olmak üzere, PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birliktekullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Sildenafil oral kontraseptiflerin plazma düzeyleri üzerine önemli bir klinik etkisi yoktur (etinil estradiol 30 mikrogram ve levonorgestrel 150 mikrogram).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

8

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sildenafil için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyelibulunan kadınlarda ayrıca uygun bir kontrasepsiyon uygulanmıyorsa; RETOMİN kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Sildenafilin gebe kadınlarda kullanımı konusunda yeterli veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve embriyonal/fetal gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, doğum sonrası gelişim bakımından toksisitegöstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda kullanımı konusunda yeterli veri olmadığından, kesinlikle gerekli olmadıkça gebe kadınlar RETOMİN kullanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren kadınlarda iyi ve yeterli kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Bir emziren kadından elde edilen veriler, sildenafil ve onun aktif metaboliti N-desmetilsildanafilin çok düşükseviyelerde anne sütüne atıldığını göstermektedir. Emzirilen bebeklerde görülen yan etki ileilgili herhangi bir klinik veri mevcut değildir, ancak alınan miktarların herhangi bir yan etkiyeneden olması beklenmemektedir. Reçeteleyen hekimler annenin sildenafil için klinikihtiyacını ve anne sütü ile beslenen çocukta olabilecek herhangi bir olumsuz etkiyi dikkatledeğerlendirmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik dışı veriler; fertilite üzerine konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir risk göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RETOMİN'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta derecede etkisi vardır.

Klinik çalışmalarında sersemlik ve görmede değişiklik bildirildiği için araç ya da makine kullanımından önce hastalar RETOMİN'in olası etkileri konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde sildenafilin plasebo kontrollü pivotal çalışmasında, toplam 207 hasta günde üç kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg günlük dozlarla tedaviedilmiş, 70 hastaya ise plasebo uygulanmıştır. Tedavi süresi 12 hafta sürmüştür. Pivotalçalışmayı tamamlayan 259 birey uzun süreli uzatma çalışmasına dahil edilmiştir. Günde üçkez 80 mg'a kadar dozlar (günde üç kez 20 mg olarak önerilen dozun 4 katı) çalışılmıştır(N=149 hasta en az 1 yıl, 101 hasta günde üç kez 80 mg). Sildenafil ile tedavi edilenhastalarda günde üç kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg önerilen dozda tedavinin genel olarakkesilme sıklığı plasebo (%2.9) ile karşılaştırıldığında sırasıyla %2.9, %3 ve %8.5 olmuştur.Pivotal çalışmada tedavi edilen 277 hastadan 259'u uzun süreli uzatma çalışmasına

9

katılmıştır. Günde 3 kez 80 mg'a kadar dozlar çalışıldı ve 3 yıl sonunda tedavideki 183 hastanın %87'si günde 3 kez sildenafil 80 mg alıyordu.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonda intravenöz epoprostenole yardımcı olarak kullanılan sildenafilin plasebo kontrollü pivotal çalışmasında, toplam 134 hasta sildenafil (günde üç kez20 mg ile başlayıp, 40 mg'a ve sonra 80 mg'a kadar sabit titrasyon) ve epoprostenol ile, 131hasta plasebo ve epoprostenol ile tedavi edilmiştir. Tedavi süresi 16 hafta sürmüştür.Sildenafil/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda advers etkilere bağlı olarak tedavinin genelolarak kesilme sıklığı %5.2, plasebo/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda %10.7 oranındaolmuştur. Son zamanlarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları, plasebo/epoprostenol grubundadaha sık gözlenmiş olup, gözlerde kızarıklık, bulanık görme, burun tıkanıklığı, gece terlemesi,sırt ağrısı ve ağız kuruluğudur. Sildenafil/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda baş ağrısı,yüz kızarması, ekstremite ağrısı ve ödem gibi bilinen advers etkiler plasebo/epoprostenol iletedavi edilen hastalara oranla daha sık bildirilmiştir. 242 hasta başlangıç çalışmasınıtamamlayıp uzun süreli uzatma çalışmasına katılmıştır. Günde 3 kez 80 mg'a kadar dozlaruygulanmış ve 3 yıl sonunda tedavideki 133 hastanın %68'i günde 3 kez sildenafil 80 mgkullanıyordu.

İki plasebo kontrollü çalışmada advers etkiler genellikle hafif - orta şiddette olmuştur. Plaseboya kıyasla sildenafilde en yaygın (>%10) görülen yan etkiler baş ağrısı, yüz kızarması,dispepsi, diyare ve ekstremite ağrısıdır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisini değerlendiren sildenafilin pivotal çalışmasında ya da sildenafilin kombine kullanıldığı her iki plasebo kontrollü çalışmada sildenafil kullanan(günde üç kez 20, 40 ya da 80 mg) hastaların >%1'inde görülen ve sildenafil kullanımındadaha sık (fark>%1) karşılaşılan advers reaksiyonlar, sınıf ve sıklık gruplandırmasına (çokyaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) göre aşağıda listelenmiştir. Her sıklık gruplamasında, yan etkilerinciddiyeti azalan sırayla gösterilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimden gelen raporlar italik gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sellülit, influenza, bronşit, sinuzit, rinit, gastroenterit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : Sıvı retansiyonu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Uykusuzluk, anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın : Migren, tremor, parestezi, yanma hissi, hipoestezi

Göz hastalıkları

10

Yaygın : Retinal hemoraji, görme bozukluğu, bulanık görme, fotofobi,

kromatopsi, siyanopsi, göz iritasyonu, gözde kızarıklık Yaygın olmayan: Görme keskinliğinde azalma, diplopi, gözde anormal

hassasiyet

Bilinmiyor : Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)*,

retinal vasküler tıkanıklık*, görme alanı kusuru*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın :Vertigo

Bilinmiyor :Ani sağırlık

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın :Yüzde kızarma

Bilinmiyor :Hipotansiyon

Solunum, göğüs kafesi bozuklukları ve ıııediastinal hastalıklar

Yaygın : Burun kanaması, öksürük, burun tıkanması

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Diyare, dispepsi

Yaygın : Gastrit, gastroözofajiyel reflü hastalığı, hemoroid, karın

gerginliği, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Saç dökülmesi, eritem, gece terlemeleri

Bilinmiyor : Döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın :Kol ve bacaklarda ağrı

Yaygın :Miyalji, sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan :Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan :Penil hemoraji, hematospermi, jinekomasti

Bilinmiyor :Priapizm, uzamış ereksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın :Yüksek ateş

*Bu yan etkiler erkek erektil disfonksiyon tedavisi için sildenafil alan hastalarda bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

11

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek doz gönüllü çalışmalarında, 800 mg'a kadar dozların neden olduğu advers reaksiyonlar daha düşük dozlarda görülene benzer olmuş ancak sıklık oranı ve şiddeti artmıştır. 200 mg tekdozda advers reaksiyonların (baş ağrısı, yüzde kızarma, baş dönmesi, dispepsi, buruntıkanıklığı, görme bozukluğu) sıklık oranı artmıştır.

Doz aşımı durumunda, standard destekleyici tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için, renaldiyalizin sildenafil klerensini hızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar ATC kodu: G04BE03

Etki mekanizması

Sildenafil, dokuda siklik guanozin monofosfat (cGMP) yıkımından sorumlu cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin güçlü ve selektif inhibitörüdür. Bu enzim penistekikorpus kavernozumunun yanı sıra pulmoner damar yatağında da bulmaktadır. Böyleliklesildenafil vasküler düz kas hücrelerindeki cGMP'yi arttırarak, damar çeperinde gevşemeyeneden olur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafil kullanımı pulmonervasküler yatakta ve daha az oranda sistemik dolaşımda vazodilatasyona yol açabilir.

Farmakodinamik etkiler

Yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafilin PDE5 için seçici olduğunu göstermiştir. Sildenafilin PDE5 üzerindeki etkisi diğer bilinen tüm fosfodiesterazlara olan etkisinden daha fazladır.Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDE6'ya oranla 10 kez selektiftir. PDE1'e karşı80 kez ve PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9,10 ve 11'e karşı 700 kez daha selektiftir. Özellikle, PDE5'ekarşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan cAMP-spesifik fosfodiesterazizoformu olan PDE3'den 4.000 kez daha selektiftir.

Sistemik hipertansiyonlu hastalarda günde üç kez 80 mg sildenafil ile gerçekleştirilen kronik tedavi sonrasında, sistolik ve diyastolik kan basıncında başlangıç değerinden ortalamadeğişim sırasıyla 9.4 mmHg ve 9.1 mmHg düşüş olmuştur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonluhastalarda günde üç kez 80 mg sildenafil ile gerçekleştirilen kronik tedavi sonrasında, kanbasıncında daha az azalma gözlenmiştir (hem sistolik hem diastolik kan basıncında 2mmHg'lik azalma). Önerilen günde üç kez 20 mg dozunda sistolik ve diyastolik basınçtaazalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar sildenafilin tek oral dozlarının, EKG üzerinde klinik olarak anlam ifade eden bir etkisi olmamıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalaragünde üç kez 80 mg sildenafil ile gerçekleştirilen kronik dozlama sonrasında, EKG üzerindeklinik olarak anlamlı bir etki bildirilmemiştir.

Sildenafilin tek oral 100 mg dozunun hemodinamik etkisi hakkında ciddi koroner arter hastalığı olan (en az bir koroner arterin >%70 daralması) 14 hastada yapılan bir çalışmada,ortalama dinlenme sistolik ve diyastolik kan basıncı, başlangıç değerine göre sırasıyla %7 ve%6 oranlarında azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı %9 azalmıştır. Yapılan bu

12

çalışmada sildenafilin kardiyak debi üzerine etkisi olmadığı ve daralmış koroner arterlerde kan akımını azaltmadığı görülmüştür.

Sildenafilin 100 mg dozunu takip eden 1. saatte Farnsworth-Munsell 100 renk testi ile bazı deneklerde renk ayırımında (mavi/yeşil) hafif ve geçici değişiklikler tespit edilmiş, dozutakiben 2. saatte bu etkiye rastlanmamıştır. Renk ayırımındaki değişikliğin PDE6inhibisyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. PDE6, retinadaki fototransdüksiyonkaskadına katılan bir enzimdir. Sildenafil görme keskinliği ya da kontrast duyarlılığı,elektroretinogram, intraoküler basınç, pupillometri üzerinde etkiye sahip değildir.Belgelenmiş erken yaşa-bağlı maküler dejenerasyonu olan hastalarda küçük ölçekli (n=9),plasebo kontrollü bir çalışmada, sildenafil (tek doz, 100 mg), yapılan görme testlerinde(görme keskinliği, Amsler grid testi, trafik ışığı ile simule edilmiş renk ayrımı, Humphreyperimetresi ve fotostres) anlamlı bir değişikliğe sebep olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu erişkin hastalardaki etkililik

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, primer pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH), bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH ve konjenital kalp lezyonlarının ameliyatladüzeltilmesini takiben oluşmuş PAH'lı 278 hastada yapılmıştır. Hastalar şu dört tedavigrubundan birine rastgele dahil edilmiştir: plasebo, günde üç kez sildenafil 20 mg, sildenafil40 mg ya da sildenafil 80 mg. 278 hastadan 277'si en az bir doz çalışma ilacı almıştır.Çalışma popülasyonu 68'i (%25) erkek ve 209'u (%75) kadın ortalama yaş 49 (aralık:18-81)idi ve başlangıçta 100 metre ile 450 metre (ort: 344 metre) arasında 6 dakikalık yürüyüş testiuygulanmıştır. Dahil edilen 175 hastaya (%63) primer pulmoner hipertansiyon, 84'üne (%30)bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH ve 18 (%7) hastaya konjenital kalp lezyonlarınınameliyatla düzeltilmesini takiben oluşmuş PAH teşhisi konmuştur. Çoğu hasta başlangıçtaWHO fonksiyonel sınıf II (107/277, %39) veya III (160/277, %58) olarak; birkaç hasta sınıf I(1/277, %0.4) veya IV (9/277, %3) olarak tanımlanmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu<%45 veya sol ventrikül kasılma fraksiyonu <0.2 olan hastalar dahil edilmemiştir.

Antikoagülan, digoksin, kalsiyum kanal blokörü, diüretik ya da oksijen kombinasyonlarını da içerebilen tedaviye ek olarak hastalara sildenafil ya da plasebo verilmiştir. Prostasiklin,prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımına veya arginintakviyesine izin verilmemiştir. Daha önce bosentan tedavisinde başarılı olmayan hastalarçalışmadan çıkarılmıştır.

Primer etkililik sonlanım noktası 12. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlangıca oranla değişim idi. Sildenafilin tüm dozlarında 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboyakıyasla istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir. Plasebo etkisi düzeltilmiş yürümemesafesindeki artış sildenafil 20 mg, 40 mg ve 80 mg için sırasıyla 45 metre (p<0.0001), 46metre (p<0.0001) ve 50 metre (p<0.0001) olmuştur. Sildenafil dozları arasında etkililikaçısından belirgin fark olmamıştır. Başlangıç 6 dakikalık yürüme mesafesi <325 metre olanhastalar için yüksek dozlarda artmış etkililik gözlenmiştir (plasebo etkisi düzeltilmişgelişmeler günde 3 kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg dozlar için sırasıyla 58 metre, 65 metre ve87 metre olmuştur).

WHO fonksiyonel sınıf grupları açısından analiz edildiğinde, 20 mg doz grubunda 6 dakikalık yürüme mesafesinde istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir. WHO fonksiyonel sınıfII'de ve III'te plasebo etkisi düzeltilmiş yürüme mesafesindeki artış sırasıyla 49 metre

13

(p=0.0007) ve 45 metre (p=0.0031) olmuştur.

Dört haftalık tedavinin ardından yürüme mesafesinde farkedilebilir iyileşme olmuştur ve 8 ve 12. haftalarda bu etkinin korunduğu görülmüştür. Başlangıç yürüme mesafesi, etiyoloji(primer ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon), WHOfonksiyonel sınıf, cinsiyet, ırk, bölge, ortalama pulmoner arteriyel basınç ve pulmonervasküler dirence göre oluşturulan altgruplarda sonuçlar genelde tutarlıydı.

Plasebo ile karşılaştırıldığında tüm sildenafil dozları ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) ve pulmoner vasküler dirençte (PVR) istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlamıştır.Plasebo etkisi düzeltilmiş tedavi günde 3 kez sildenafil 20 mg, 40 mg ve 80 mg için sırasıyla -2.7 mmHg (p=0.04), -3.0 mmHg (p=0.01) ve -5.1 mmHg (p<0.0001) olmuştur. PVR ileplasebo etkisi düzeltilmiş tedavi etkileri; günde 3 kez sildenafil 20 mg, 40 mg ve 80 mgsildenafil için sırasıyla -178 din.saniye/cm⁵ (p=0.0051), -195 din.saniye/cm⁵ (p=0.0017) ve -320 din.saniye/cm⁵ (p<0.0001) olmuştur. Günde 3 kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg sildenafil için12 haftada pulmoner vasküler dirençteki azalma yüzdesi (%11.2, %12.9, %23.3), sistemikvasküler dirençteki azalma yüzdesinden (%7.2, %5.9, %14.4) oran olarak fazladır.Sildenafilin mortalite üzerine etkisi bilinmemektedir.

12 haftada plasebo (%7) ile karşılaştırıldığında, günde 3 kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg'lık her bir sildenafil dozunu alan hastalar yüzde olarak daha yüksek oranda (sırasıyla %28, %36 ve%42'si) en az bir WHO fonksiyonel sınıfında iyileşme göstermiştir. Sırasıyla olasılık oranları2.92 (p=0.0087), 4.32 (p=0.0004) ve 5.75 (p<0.0001) olmuştur.

Uzun Süreli Sağkalım Verisi

Pivotal çalışmada yeralan hastalar uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına girmeye uygun bulundu. Pivotal çalışmada toplam 207 hasta sildenafil ile tedavi edildi ve hastaların uzunsüreli sağkalım durumları minimum 3 yıl boyunca değerlendirildi. Bu toplulukta; 1, 2 ve 3yıllık sağkalımlar için Kaplan-Meier tahminleri sırası ile %96, %91 ve %82 idi. 1., 2. ve 3.yıllarda sağkalımlar başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf II hastalarında sırasıyla %99, %91 ve%84; WHO fonksiyonel sınıf III hastalarında sırasıyla %94, %90 ve %81 idi.

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonlu (PAH) erişkin hastalardaki etkililik (epoprostenol ile birlikte kullanıldığında)

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, intravenöz epoprostenol ile stabilize edilmiş PAH'lı 267 hastada yapılmıştır. PAH hastaları primer pulmoner hipertansiyon(212/267, %79) ve bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH (55/267, %21) hastalarındanoluşmaktadır. Çoğu hasta başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf II (68/267, %26) veya III(175/267, %66); daha az sayıda hasta ise sınıf I (3/267, %1) veya IV (16/267, %6)'de; birkaçhastanın (5/267, %2) ise WHO fonksiyonel sınıfı bilinmiyordu. Hastalar intravenözepoprostenol ile kombine kullanımdayken rastgele olarak plasebo veya sildenafil (günde üçkez, 20 mg'dan başlayıp 40 mg ve sonra 80 mg ile sabit titrasyon) grubuna alınmıştır.

Primer etkililik sonlanım noktası 16. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlangıca oranla değişim idi. 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboya kıyasla sildenafilin istatistikselolarak anlamlı faydası olmuştur. Sildenafil lehine 26.0 metrelik plasebo etkisi düzeltilmişortalama bir artış (%95 güven aralığı: 10.8, 41.2) (p=0.0009) gözlenmiştir. Başlangıç yürümemesafeleri > 325 metre olan hastalar için, tedavi etkisi sildenafil lehine 38.4 metre; başlangıçyürüme mesafesi < 325 metre olan hastalar için tedavi etkisi plasebo lehine 2.3 metreolmuştur. Primer PAH'u olan hastalar için, tedavi etkisi 31.1 olurken; bağ dokusu hastalıkları

14

ile ilişkili PAH hastalarında 7.7 olmuştur. Bu randomizasyon alt gruplarının sonuçları arasındaki fark, örneklem büyüklüğü nedeniyle şans eseri yükselmiş olabilir.

Sildenafil kullanmakta olan hastalarda ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) plasebo grubundakilere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlanmıştır. Plasebo etkisidüzeltilmiş ortalama tedavi etkisi - 3.9 mmHg olarak sildenafil lehine (%95 güven aralığı: -5.7, - 2.1) (p=0.00003) gözlenmiştir.

Klinik kötüleşmeye kadar olan zaman, randomizasyonun yapıldığı andan klinik tabloda bir kötüleşme olayının (ölüm, karaciğer nakli, bosentan tedavisine başlanması veya epoprostenoltedavisinde bir değişiklik gerektiren klinik gerileme) gerçekleştiği zamana kadar geçen süreolarak tanımlanmıştır. Sildenafil ile tedavi, PAH'ın klinik kötüleşmesine kadar olan zamanınıplasebo ile karşılaştırıldığında belirgin olarak geciktirmiştir (p=0.0074). Sildenafil grubundaki8 hastaya kıyasla (%6.0) plasebo grubunda 23 hasta (%17.6) klinik kötüleşme göstermiştir.

Eposprostenol tedavi zemininde sildenafilin uzun dönemli sağkalım verisi Epoprostenol ekleme tedavisi çalışmasına alınan hastalar; bir uzun dönem açık etiketli uzatma çalışmasınakatılmak için uygun bulunanlardan oluşmaktaydı. 3 yılda hastaların %68'i günde 3 kez 80mg kullanıyorlardı. İlk çalışmada toplam 134 hasta sildenafil ile tedavi edilmişti ve buhastaların uzun dönem sağkalım durumu en az 3 yıl değerlendirildi. Bu popülasyonda 1, 2 ve3 yıllık beklenen Kaplan-Meier sağkalımları sırasıyla %92, %81 ve %74 olmuştur.

PAH'lı hastalarda etkililik ve güvenlilik (bosentan ile birlikte kullanıldığında)

En az üç aylık bir periyot boyunca bosentan tedavisi almış klinik olarak stabil olan PAH'lı (WHO Fonksiyonel Sınıf II ve III) 103 hastada randomize, çift-kör, plasebo kontrollü birçalışma yapılmıştır. Çalışmadaki PAH hastaları, primer PAH ve bağ dokusu hastalıkları ileilişkili PAH hastalarını içermiştir. Hastalar bosentan (günde iki kez 62.5 mg - 125 mg) ilebirlikte plasebo veya sildenafile (günde üç kez 20 mg) randomize edilmiştir. Primer etkililiksonlanım noktası 6 dakikalık yürüme mesafesinde 12. haftada başlangıca göre olandeğişimdir. Sonuçlar, sildenafil (günde üç kez 20 mg) ve plasebo ile gözlenen ortalamadeğişimlerde belirgin bir fark olmadığını (sırasıyla 13.62 m (%95 GA: -3.89 ila 31.12) ve14.08 m ((%95 GA: -1.78 ila 29.95)) göstermiştir.

Primer PAH ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH olan hastalarda 6 dakikalık yürüme mesafesinde farklılıklar gözlenmiştir. Primer PAH olan hastalarda (67 hasta) sildenafil veplasebo grupları için başlangıca göre ortalama değişimler sırasıyla 26.39 m (%95 GA: 10.70ila 42.08) ve 11.84 m (%95 GA: -8.83 ila 32.52) olmuştur. Bağ dokusu hastalıkları ile ilişkiliPAH olan hastalarda (36 hasta) ise sildenafil ve plasebo grupları için başlangıca göre ortalamadeğişimler sırasıyla -18.32 m (%95 GA: -65.66 ila 29.02) ve 17.50 m (%95 GA: -9.41 ila44.41) olmuştur.

Toplamda, gözlenen yan etkiler iki tedavi grubu (sildenafil ile bosentana kıyasla tek başına bosentan) arasında genel olarak benzer olmuştur ve sildenafilin tek başına kullanımındakibilinen güvenlilik profili ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sildenafil gastrointestinal sistemden hızla emilir. Açlık durumunda maksimum plazma konsantrasyonları oral alımı takiben 30-120 dakika sonra gözlenir (tmaks ortalama 60 dakika).

15

Mutlak oral biyoyararlanımı %41'dir (aralık: %25-63). Sildenafil 20-40 mg arasındaki dozlarda günde üç kez kullanıldığında, EAA ve Cmaks değerleri, dozla orantılı olarak artar.Ancak günde üç kez 80 mg kullanıldığında, sildenafil plazma seviyesinde gözlenen artış dozlaorantılı artıştan daha fazladır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında, sildenafilin oralbiyoyararlanımı günde üç kez 80 mg kullanıldıktan sonra düşük dozlara göre ortalama %43(%90 güven aralığı : %27-%60) daha yüksektir.

Sildenafil yemeklerle birlikte alındığında absorpsiyon hızı, tmaks'da ortalama 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks'da ise ortalama %29'luk bir azalma ile düşer. Ancak absorpsiyon oranıanlamlı olarak etkilenmez (EAA'da %11 düşme).

Dağılım:

Sildenafilin kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi (Vss) 105 L'dir ve bu dokulara dağılımı gösterir. Günde üç kez 20 mg'lık oral dozların ardından, kararlı durumdakisildenafilin ortalama maksimum total plazma konsantrasyonu yaklaşık 113 ng/mL'dir. Hemsildenafil hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazmaproteinlerine bağlanır. Proteinlere bağlanma toplam ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Sildenafilin klerensinden sorumlu başlıca hepatik mikrozomal enzimler CYP3A4 (ana yol) ve CYP2C9'dur (yan yol). Dolaşımdaki ana metabolit, sildenafilin N-demetilasyonundankaynaklanır. Bu metabolit sildenafilin fosfodiesteraz seçiciliğine benzer bir seçiciliğe sahiptirve PDE5'e gösterdiği

in vitro

etki gücü, sildenafilin gösterdiğinin yaklaşık %50'si kadardır.N-desmetil metaboliti daha sonra yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ilemetabolize olur. N-desmetil metabolitin plazma konsantrasyonları, günde üç kez 20 mgsildenafil dozundan sonrakinin %72'si kadardır (%36 sildenafilin farmakolojik etkilerinekontribüsyon transferi). Etkililik üzerine sonuçtaki etkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Sildenafilin total vücut klerensi 41 L/saattir ve buna bağlı olarak terminal faz yarılanma ömrü 3-5 saattir. Oral ya da intravenöz uygulamadan sonra, sildenafil büyük oranda dışkıyla(uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha düşük ölçüde de idrarla (uygulanan oral dozunyaklaşık %13'ü) metabolit olarak atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sildenafilin günde üç kez oral uygulanması ile, 20-40 mg doz aralığında EAA ve Cmaks dozla orantısal olarak artmıştır. Günde üç kez 80 mg'lık oral dozları takiben, plazma sildenafildeğerlerinde doz orantısallıktan daha fazla bir artış gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (> 65 yaş) sildenafil klerensindeki azalmaya bağlı olarak, plazma sildenafil ve N-desmetil metabolitinin konsantrasyonları, daha genç gönüllülerdeki (18-45yaş) konsantrasyondan yaklaşık %90 oranında daha yüksek bulunmuştur. Plazmaproteinlerine bağlanma yaşa bağlı olarak farklılık gösterdiğinden, sildenafilin serbest plazmakonsantrasyonundaki artış yaklaşık %40 kadardır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (kreatinin klerensi = 30-80 mL/dak)

16

50 mg'lık tek oral dozun ardından sildenafilin farmakokinetik özellikleri değişmemiştir. Ağır böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) sildenafil klerensininazalması, böbrek yetmezliği olmayan aynı yaştaki gönüllülerle karşılaştırıldığında EAA veCmaks değerlerinde sırasıyla %100 ve %88 artışa yol açmıştır. N-desmetil metabolitinin EAAve Cmaks değerleri, ağır böbrek yetmezliği olan bireylerde böbrek fonksiyonu normal olanbireylere kıyasla sırasıyla %200 ve %79 oranında belirgin olarak artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette hepatik sirozu bulunan hastalarda (Child-Pugh sınıf A ve B) sildenafil klerensinin azalmasına bağlı olarak, karaciğer bozukluğu olmayan aynı yaştaki gönüllülerlekarşılaştırıldığında, EAA (%85) ve Cmaks (%47) değerleri artmıştır. N-desmetil metabolitininEAA ve Cmaks değerleri, hepatik sirozu olan bireylerde karaciğer fonksiyonu normal olanbireylere kıyasla sırasıyla %154 ve %87 oranında belirgin olarak artmıştır. Ağır karaciğeryetmezliği (Child-Pugh sınıf C) bulunan hastalarda sildenafilin farmakokinetik özellikleriçalışılmamıştır.

Popülasyon farmakokinetiği analizi:

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda araştırılan günde üç kez 20 mg-80 mg doz aralığında, ortalama kararlı durum konsantrasyonları sağlıklı gönüllülere kıyasla %20 - %50daha fazla olmuştur. Cmin değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla iki misli olmuştur. Her iki bulgu,pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafilin sağlıklı gönüllülere kıyasla dahadüşük klerens ve/veya daha yüksek oral biyoyararlanımı olduğunu öne sürmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ile ilişkili konvansiyonel çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite potansiyeli, fertilite, embriyonal/fetal gelişim ve reprodüktiftoksisite konusunda gerçekleştirilen pre-klinik çalışmalarda, insanlar için tehlikeli özel birdurum görülmemiştir.

Pre- ve postnatal dönemde 60 mg/kg sildenafil ile tedavi edilen sıçan yavrularında, günde üç kez 20 mg ile insanda beklenenin yaklaşık 50 katı maruziyet durumunda, doğan yavrusayısında azalma, birinci günde düşük yavru ağırlığı, 4 gün sağkalımda düşüş gözlenmiştir.Bu etkiler, klinik kullanım ile görülmesi pek muhtemel olmayan, insan maruziyetininmaksimumunu yeterince geçecek kadar değerlendirilen maruziyetlerde gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Dibazik kalsiyum fosfat anhidrat Mikrokristalin selüloz pH 102Kroskarmelloz sodyumKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatFilm Kaplama (Opadry II White):

Polivinilalkol Titanyum dioksitPolietilen glikolTalk

17

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/PVDC- Al blisterlerde, 90 tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

34768 Ümraniye / İSTANBUL Tel: (216) 633 60 00Faks: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2017/603

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.08.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18