Linedor 600 Mg/300 Ml I.v. İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flako Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LINEDOR 600 mg/300 ml I.V. infüzyon için çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Linezolid..........................2 mg/ml

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat...................2,1 mg/ml

Sodyum klorür..................9 mg/ml

Sodyum hidroksit.............0,3 mg/ml

Glikoz monohidrat............50 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için çözelti içeren flakon Açık sarı renkli, berrak, homojen çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LİNEDOR aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. LİNEDOR'un Gram negatif patojenlere karşıklinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı birGram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkiliantibakteriyel tedavi gerekir.

-Vankomisine-dirençliEnterococcus faeciumenfeksiyonları:

Bakteriyeminin eşlik

ettiği vakalar da dahil olmak üzere.

-Nozokomiyal pnömoni:Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae

(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafındanoluşturulan.

1

-Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonları

dahil, osteomiyelitin eşlik etmediği):Staphylococcus aureus

(metisiline duyarlı ve

dirençli suşlar),

Streptococcus pyogenesStreptococcus agalactiae

tarafından oluşturulan. LINEDOR komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında sadece,mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Gram pozitif bakterilere bağlı olduğukanıtlandığı durumlarda endikedir. LİNEDOR Gram negatif patojenlere bağlıenfeksiyonlarda etkin değildir. LİNEDOR, komplike deri ve yumuşak dokuenfeksiyonlarında Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyorveya şüpheleniliyor ise sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumdakullanılmalıdır. Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarakbaşlatılmalıdır.

LİNEDOR dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

-Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar:Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes

tarafından oluşturulan.

-Toplumdan edinilmiş pnömoni:

Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak

üzere

Streptococcus pneumoniaeStaphylococcus aureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir:penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve

trimetoprim/sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, LİNEDOR'un önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. LİNEDOR dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline dirençli

Staphylococcus aureus

enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir LİNEDOR 600 mg ile tedavi edilmelidir.

2

LİNEDOR için dozaj şeması
	Dozaj, uygulama yolu ve sıklığı		Önerilen tedavi süresi(ardışıkgünler)
Enfeksiyon*	Pediyatrik hastalar(0-11 yaş)**	Yetişkinler ve gençler (12 yaş ve üzeri)
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzerevankomisine dirençli Enterococcus faecium enfeksiyonları	8 saatte bir 10 mg/kg İ.V. veyaoral f	12 saatte bir 600 mg İ.V. veya oral f	14-28 gün
Nozokomial pnömoni	8 saatte bir 10 mg/kg İ.V. veyaoral f	12 saatte bir 600 mg İ.V. veyaoral f	10-14 gün
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzeretoplumdan edinilmiş pnömoni
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayanenfeksiyonlar	< 5 yaş: 8 saatte bir 10 mg/kg İ.V. veyaoral f 5-11 yaş: 12 saatte bir 10 mg/kg İ.V.veya oral f	Yetişkinlerde: 12 saatte bir 400 mg İ.V. veyaoral fGençlerde: 12 saatte bir 600 mg İ.V. veya oral f	10-14 gün
* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (Bkz. Bölüm 4.1)
f Linezolid film kaplı tablet ile oral kullanım
** 7 günden küçük prematüre (gebelik süresi < 34 hafta) yeni doğanlarda tedaviye 12 saatte bir 10 mg/kg ile başlanmalıdır. Klinik cevap yetersizliğinde 8 saatte bir 10 mg/kg dozuna çıkılmasıdeğerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda, doğumun 7. gününden itibaren doz 8 saatte bir 10

3

mg/kg olmalıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 -28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir.LİNEDOR İ.V. infüzyon çözeltisi ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğuzaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak linezolid film kaplı tablet'e geçebilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir. LİNEDOR İ.V. infüzyon çözeltisi 30-120 dakika içinde intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber,LİNEDOR'un iki primer metabolitine maruz kalma miktarının (10 katına kadar) artmasınedeniyle LİNEDOR, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeysedikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde LİNEDOR dozunun yaklaşık %30'u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda LİNEDOR, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır.LİNEDOR'un primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri dereceböbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazmakonsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliğiolan hastalara oranla çok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, LİNEDOR sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda LİNEDOR kullanımına dair bir bilgi yoktur.

4

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse LİNEDOR kullanılması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve5.2).

Pediyatrik popülasyon:

LİNEDOR dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (Bkz. Bölüm 4.2)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

LİNEDOR, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri:

LİNEDOR, halen monoamin oksidaz A veya B'yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobenmid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmışolan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek kan basıncı oluşturabilen potansiyel etkileşimler:

Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalarda LİNEDORkullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar (ör: adrenerjikbronkodilatörler, psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör: epinefrin,norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (Bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel serotonerjik etkileşimler:

Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda LİNEDOR kullanımı serotonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklikantidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron

5

doğrudan ya da dolaylı sempatomimetik etkili ajanlar (adrenerjik bronkodilatörler, psödoefedrin ve fenilpropanolamin dahil), vazopressör ajanlar (epinefrin, norepinefrin gibi);dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) ve petidin (Bkz. Bölüm 4.5) gibi ilaçlarkullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya serotonin sendromunun belirti vebulgularının yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında LINEDOR tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafındandeğerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan hastalarda LİNEDOR kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden LİNEDOR kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosüpresyon

Linezolid alan hastalarda geri dönüşümlü miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojikparametreler, linezolid tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Buetkilerin riskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, linezolid alanhastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha öncedenmiyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronikenfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir.Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalarda linezolid tedavisinin kesilmesidüşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağırböbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle,aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi,granülositopeni veya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımınıazaltması veya trombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olasıilaçları eş zamanlı kullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alanhastalar. Linezolid bu tip hastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının vetrombosit sayısının yakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

6

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımıdikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ilefarklılaşmış lökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Buhastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolidtedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonugerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastalarınbüyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidinsonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

Klinik bir çalışmada kateter ilişkili Gram pozitif kan dolaşımı enfeksiyonu olan hastalarda ölüm oranı dengesizliği

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, linezolid iletedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [78/363 (%21,5)'e oranla 58/363(%16)]. Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif enfeksiyondurumudur. Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oranı 0,96; % 95güven aralığı: 0,58-1,59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur, ancakbaşlangıçta Gram pozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç patojen saptanmamışolan (Odds oranı 2,48; % 95 güven aralığı: 1,38-4,46) linezolid tedavi grubundaki hastalardabelirgin ölçüde (p=0,0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyük dengesizlik tedavi sırasında veilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerinedinilmesi ve Gram negatif patojenler ve polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm,linezolid grubundaki hastalarda daha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri veyumuşak doku enfeksiyonlarında, linezolid Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonlarıneşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin

7

olmadığı durumda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.1). Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

LİNEDOR'un Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya daşüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (Bkz. Bölüm 4.1).

Antibakteriyel ajanların (linezolid dahil) hemen hepsiyle, ciddiyeti hafiften, yaşamı tehdit eden dereceye kadar değişebilen psödomembranöz kolit rapor edilmiştir. Bu nedenle,herhangi bir antibakteriyel ajanın uygulamasını takiben diyare ortaya çıkan hastalarda, bu tanıgöz önünde bulundurulmalıdır.

Clostridium difficileC. Dificile'nin

aşırı çoğalmasını sağlayacakşekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

Antibiyotik ilişkili ishal ve kolit

C.difficile,C.difficile

''in aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiyerefrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımısonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.CDAD'nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği içinmedikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD'nin hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olanvakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve

Clostridium difficile'ye

karşı klinikolarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır. Bağırsak peristaltizmini inhibeeden ilaçlar bu durumda kontrendikedir.

8

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen enuzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Görme kaybınaneden olan optik nöropati durumunda, hastalar önerilen maksimum tedavi süresinden dahauzun periyodlarla tedavi edilmiştir. Özellikle 28 günden uzun süre LINEDOR kullananhastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir. Periferik ya da optik nöropatigeliştiği durumlarda, potansiyel riskler göz önünde bulundurularak linezolid kullanımınadevam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik incelemeyapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) linezolid alan tüm hastalarda velinezolid tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri rapor edilentüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

Laktik asidoz

Linezolid kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. Linezolid alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirtive semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşmasıdurumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararları, potansiyel risklere karşıdeğerlendirilmelidir.

Konvulsiyonlar

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda nadiren konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir.

9

Monoaminoksidaz inhibitörleri

Linezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir anti-depresif etkigöstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaçetkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişininyakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımıönerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatikhipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanandiyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemiarasında ilişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyelhipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülinveya oral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veyalinezolid tedavisinin durdurulması gerekebilir.

Serotonin sendromu

Selektif serotonin geri alım inhitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzdençok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir.LINEDOR ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda,hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğugibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu vebelirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesidüşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtilerigözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmaks değerinde %21 azalma ve EAA degerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinikönemi bilinmemektedir.

1 0

Tiramin açısından zengin yiyeceklerle kullanım

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Süperenfeksiyon

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotiklerin kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı miktarda çoğalmasına neden olabilir. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunualan hastaların yaklaşık %3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavisırasında süperenfeksiyon oluşursa, uygun önlemler alınmalıdır.

LINEDOR, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2ve Bölüm 5.2).

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisineneden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileribilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir. Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya gangreniolan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidin kullanımıylailgili deneyimler sınırlıdır.

1 1

Bu tıbbi ürün her flakonda 1262 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün her flakonda 15g glukoz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde LINEDOR, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.LINEDOR'un psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda,sistolik kan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, budeğer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamintek başına kullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeriçalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktifetkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadardikkatle titre edilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler:

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerin serotoninsendromu etkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi)görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstrometorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her ikisinin dekesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olgularıbildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (Bkz. Bölüm 4.3),linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedaviBölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'nde açıklanmaktadır.

1 2

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar:

LINEDOR insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktiviteleriniinhibe etmemektedir. Bu nedenle LINEDOR'un CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimibeklenmemektedir. Eş zamanlı LINEDOR uygulaması, CYP2C9 ile büyük ölçüde metabolizeolan S-varfarinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirmez. CYP2C9substratları olan varfarin ve fenitoin gibi ilaçlar LINEDOR ile birlikte dozaj rejimideğiştirilmeden kullanılabilir.

Antibiyotikler:

Rifampin: Rifampinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2,5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mgrifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin Cmaks değerini ortalama

%

21 (%90 CI,15,27), EAA değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşiminmekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Aztreonam:

LINEDOR ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Gentamisin:

LINEDOR ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu:

LINEDOR monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısındanrisk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalarauygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından eldeedilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibimümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar:

LINEDOR kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopamin

1 3

veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanım:

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir,maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soyafasülyesi ürünlerinin) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Varfarin:

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR'de %10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de %5'lik azalma meydanagelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinikanlamlılığını değerlendirmek için yetersizdir.

LINEDOR ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar. Ilaç-laboratuar testi etkileşimleri:

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

1 4

Gebelik dönemi

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Linezolid, kullanımının sağlayacağı potansiyel fayda teorik riske göre açıkçadaha fazla değilse hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel riskbulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİNEDOR araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. LİNEDOR alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri muhtemel olduğundan, baş dönmesihalinde araç ve makine kullanmamaları gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Temin edilmiş olan bilgiler, 2000'den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen linezolid dozlarını kullanması halinde elde edilen klinik çalışma verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (%8,4), baş ağrısı (% 6,5), bulantı (%6,3) ve kusma (%4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgiliistenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor.

1 5

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları Yaygın olmayan: Vajinit

Seyrek: Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi*+
Yaygın olmayan: Eozinofili, lökopeni*, nötropeni, trombositopeni*
Seyrek: Pansitopeni*

Bilinmiyor: Miyelosupresyon*, sideroblastik anemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiponatremi Bilinmiyor: Laktik asidoz*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik Yaygın olmayan: Konvülsiyon*, hipoestezi, paraesteziBilinmiyor: Serotonin sendromu**, periferal nöropati*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme Seyrek: Görme alanı bozukluğu*

Bilinmiyor: Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*, görüşte renk değişiklikleri*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

1 6

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon,

Yaygın olmayan: Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit, yumuşakgaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğuSeyrek: Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri AST, ALT ve alkalin fosfataz artışı Yaygın olmayan: Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Dermatit, terleme, ürtiker

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar gibi büllöz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: BUN artışı

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, kreatinin artışı, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vulvovajinal bozukluklar

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan: Titreme, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk, lokalize ağrı.

1 7

Araştırmalar

Biyokimya:

Yaygın: AST, ALT, LDH, alkalen fosfataz, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veyabikarbonat artması veya azalması.
Yaygın olmayan: Total bilirubin, kreatinin, sodyum veya kalsiyumda artma.

Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalmasıYaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

*Bkz. Bölüm 4.4.

**Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5.

+28 güne kadar linezolidin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların

%

0,1'inden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğermorbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişimprogramında, 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar%2,5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullanan hastalardabu değer %12,3 (53/430)'dur. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemivakalarının oranı 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28günden fazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53) olmuştur.

LINEDOR ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: Lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak ve hipertansiyon

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500'den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlik profilininolduğunu göstermemektedir.

1 8

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada,linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidindozunun yaklaşık %30'u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veyahemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2 ana metaboliti de birdereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/ kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/ kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı(tremor) olarak deneyimlenmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır.Linezolidin

in vitro

aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolidbakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıylainhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz dirençbeklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S alt ünitesinin 23S alt biriminebağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

1 9

Linezolidin

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStreptococcuspneumoniaein vivo

PAE sırasıyla 3,6 ve 3,9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtarfarmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyonkonsantasyonunu (MİK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Kesme noktaları

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından oluşturulan minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) kesme noktaları stafilokoklar ve enterokoklar içinduyarlı <4mg /L ve dirençli >4 mg/L'dir. MİK kesme noktaları streptokoklar için

(S.pneumoniae

dahil) duyarlı < 2 mg/L ve dirençli > 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan MİK kesmenoktaları duyarlı 2 mg/L ve dirençli > 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan kesme noktaları temelolarak PK/ PD verilerine dayanılarak belirlenmiştir ve belirli türlerin MİK dağılımlarındanbağımsızdır. Sadece belirli bir kesme noktası verilmemiş organizmalar için kullanılırlar veduyarlılık testinin önerilmediği türler için kullanılmazlar.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşlarınçoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur. Linezolid aşağıdaki mikroorganizmalarınçoğuna karşı hem

in vitroDuyarlı aerobik gram-pozitif bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus pneumoniae

*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı anaerobik gram pozitif bakteriler:

20

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcusDirençli bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseriaEnterobactericeaePseudomonas

suşları

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid

Legionella, Chlamydia pneumoniaeMycoplasma pneumoniae'yain vitroDirenç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafilakok, vankomisin-dirençli enterokok ve penisillin- ve eritromisin-dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çokdiğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.Linezolid direnci 23S rRNA'de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok,

Staphylococcus aureus

ve koagülaz negatif stafilakok'de rapor edilmiştir. Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağıbilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için

2 1

yeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) ve vankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarakdeğerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin içinsırasıyla % 89,3 (134/150) ve % 84,5 (60/71)'dir (% 95 CI: -4,9, 14,6).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

LINEDOR temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim:

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1 -2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık%100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yollaverilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim filmtablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cmaks ve Cmin değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/l ve 3,68 [2,68]mg/l olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben Cmaks ve Cmin değerleri sırasıyla 21,2 [5,8] mg/l ve 6,15 [2,94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı durumdozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçensüre 1,5 saatten 2,2 saate uzar ve Cmaks yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da totalmaruz kalma ölçütü olan EAA0-(®) benzerdir.

Dağılım:

Insan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir. Linezolid'in plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık%31'dir ve konsantrasyondan bağımsızdır. Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazmadüzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir.

2 2

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göresırasıyla 1,2:1,0 ve 0,55:1,0'dır. Kararlı durum C

maksmaks

değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:1,0'dır.

Biyotransformasyon:

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asitmetaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisinmetaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğunainanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minörinaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasyon:

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65'ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşükolmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüneyansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30'u linezolid, %40'ı PNU-142586 metaboliti, %10'u PNU-142300 metaboliti olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür(ortalama 40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolidbulunmazken, dozun yaklaşık %6'sı PNU-142586 metaboliti ve %3'ü PNU-142300metaboliti şeklinde dışkıda bulunur.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin dahadüşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür veeliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

2 3

Yetişkinlerde linezolidin farmakokinetik parametrelerinin ortalaması (Standart Deviasyon)

Linezolid Cmaks Cmin tmaks EAA* t1/2 CL dozları mcg/ml mcg/ml saat mcg.saat/ml saat ml/dk 600 mg tablet 12,7 1,28 91,4 4,26 127 Tek doz — (3,96) (0,66) (39,3) (1,65) (48) 21,2 6,15 1,03 138 5.40 80 12 saatte bir (5,78) (2,94) (0,62) (42,1) (2,06) (29) 600 mg IV İnfüzyon Solüsyonu i 12.90 0.50 80.20 4,4 138 Tek doz — (160) (0.10) (33.30) (2,40) (39) 15,1 3,68 0,51 89,7 4,8 123 12 saatte bir (2,52) (2,36) (0,03) (31) (1,7) (40) 600 mg oral süspansiyon 11 0,97 80,8 4,6 141 Tek doz — (2,76) (0,88) (35,1) (1,71) (45)

* Tek doz için EAA=EAAo- S™); çoklu doz için = EAAo-|tar|,

i Veri dozu 625 mg'a göre normalize edilmiştir, IV doz 0.5 saat'lik infüzyonla verilmiştir.

C

maksminmaksı/2Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (< 18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkilidozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalaragöre çocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut

24

ağırlığı temelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş ilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kgverilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır.Bununla birlikte, söz konusu zamanda klirensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamınilk haftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.

Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadolesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şantları olan pediatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omuriliksıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötikkonsantrasyonlar BOS'ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır. Bu nedenle,santral sinir sistemi enfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolidkullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlardadaha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununlabirlikte, linezolidin ortalama yarılanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklıolmadığından, kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerinüzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gereklideğildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg'lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlik artışolmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin anametabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normalböbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda

25

gözlemlenen ile karşılaştırıldığında 600 mg'lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bile metabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrekfonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyelerietkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolid PNU-142300 ve PNU-142586'nın farmakokinetiği, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Bununla birlikte linezolidinenzimatik olmayan işlemler ile metabolize olmasından dolayı hepatik yetmezliğinmetabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez. Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir. Linezolidin ciddikaraciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda bu etkiler geridöndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeyse tamamında linezoliduygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir. Erişkin erkek sıçanlarıntestisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücre hipertrofisi ve hiperplazisisaptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarının olgunlaşmasını etkilediğidüşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertilite etkileri üzerinde etkigöstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimal hipertrofigözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimler belirginolmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla 4 katı veya eşit maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir. Aynı linezolidkonsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol açmış ve tüm yavruların ölümü dahilembriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslinde sternalvaryasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenen

26

klinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır. Fetüs vücut ağırlığında azalma, sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında azalma ve hafifmatürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir.Çiftleştiklerinde bu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyonöncesi kayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda,fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAA'lar temelinde insan maruziyetinden 0,06 katdüşük maruziyet düzeylerinde maternal toksisite (klinik bulgular, vücut ağırlığı artışında veyiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Bu türün, antibiyotiğin etkilerineduyarlı olduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatiksinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyindegözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfüzyonlasabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay doz uygulamasıardından 3 erkek sıçanın 2'sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonubelirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan birilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilenspontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur veyaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlaraçısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Kısa süreli doz uygulaması ve genotoksisiteninbulunmaması ışığında, karsinojenisite / onkojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat Sitrik asit anhidrozGlikoz monohidratSodyum klorürSodyum hidroksit

27

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Özellikle aşağıdaki ilaçlar bir Y yolu oluşturularak LINEDOR İ.V. infüzyon çözeltisi ile birlikte verildiğinde, fiziksel geçimsizlikler saptanmıştır: Amfoterisin B, Klorpromazin HCl,Diazepam, Pentamidin isotiyonat, Eritromisin laktobiyonat, Fenitoin sodyum ve Trimetoprimsulfometoksazol. Bunlara ek olarak LİNEDOR İ.V. infüzyon çözeltisi, Seftriakson sodyum ilekombine edildiğinde kimyasal geçimsizlik görülmüştür.

Birbiri ardına verilecek birkaç ilaç için aynı intravenöz yol kullanılacaksa, bu yol LİNEDOR İ.V. infüzyon çözeltisi uygulanmadan önce ve sonra, LİNEDOR ile geçimli bir infüzyonsolüsyonu ile yıkanmalıdır.

LİNEDOR İ.V. infüzyon çözeltisi şu solüsyonlar ile geçimlidir:

%5 Dekstroz enjeksiyonu %0,9 Sodyum klorür enjeksiyonuRinger laktat enjeksiyonu

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Donmaktan koruyunuz. LİNEDOR İ.V. infüzyon çözeltisi zaman içinde sarı bir renk alabilir, ancak potensi olumsuz etkilenmez.

Flakonlar açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

300 ml çözelti içeren, 300 ml kapasiteli, Tip I renksiz cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

28

Parenteral ilaç ürünleri, uygulama öncesinde, içinde partiküllü madde varlığı açısından görsel olarak incelenmelidir ve sadece berrak ve herhangi bir partikül içermeyen solüsyonlarkullanılmalıdır. Kullanılmayan solüsyonlar mutlaka atılmalıdır.

LINEDOR infüzyon çözeltisi 30-120 dakika içinde intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Intravenöz solüsyonunun içerisine katkı maddeleri ilave etmeyiniz. Eğer linezolid ile birlikte başka ilaçlarda verilecekse, her ilaç önerilen dozda ve uygulama yoluna göre ayrı ayrıverilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2014/805

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.11.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

29