Dorifen 800 Mg / 8 Ml I.v. İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DORİFEN 800mg/8 ml İ.V. infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon;

800 mg ibuprofen içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit..................y.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti Berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DORİFEN;

• Hafif ve orta dereceli ağrı tedavisinde,

• Opioid analjeziklerle beraber orta ve ileri dereceli ağrı tedavisinde,

• Ateş tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DORİFEN, en kısa sürede en düşük etkili dozda kullanılmalıdır. Başlangıç tedavisine cevap alındıktan sonra, doz ve sıklık hastanın bireysel ihtiyaçlarına göre ayarlanmalıdır.

Toplam günlük doz 3200 mg'ı geçmemelidir.

Böbreklerdeki yan etki riskini azaltmak için, DORİFEN uygulamadan önce hastaların yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

1

Ağrı tedavisinde:

Gereksinime göre, 6 saatte bir 400 mg ila 800 mg arasındaki dozlarda uygulanmalıdır. İnfüzyon süresi minimum 30 dakika olmalıdır.

Ateş tedavisinde:

400 mg'lık uygulamayı takiben, gereksinime göre her 4-6 saatte bir 400 mg veya her 4 saatte bir 100-200 mg uygulanmalıdır. İnfüzyon süresi minimum 30 dakika olmalıdır.

İstenmeyen etkiler, semptomları kontrol altına almak için gerekli olan en düşük etkin dozun en kısa sürede kullanılması ile en aza indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

DORİFEN, ancak uygun bir çözelti ile seyreltildikten sonra intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için DORİFEN sadece,

%

0,9 sodyumklorür çözeltisi, %5 glukoz çözeltisi veya ringer laktat çözeltisi ile seyreltilmelidir (Bkz.Bölüm 6.2).

Seyreltilen çözelti 4 mg/mL veya daha düşük nihai konsantrasyonda olmalıdır. DORİFEN'in her 8 mL'si 200 ml'den az olmayan çözeltide seyreltilmelidir.

İnfüzyon süresi minimum 30 dakika olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

17 yaşın altındaki pediyatrik popülasyonda etkililik ve güvenliliğine dair yeterli veri bulunmadığından, bu yaş grubunda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Olası yan etkilerden dolayı (Bkz. Bölüm 4.4) yaşlı hastalarda kullanımı sırasında dikkat edilmelidir. Genelde tedaviye en düşük doz ile başlanmalı, hastanın karaciğer, böbrek ve kalpfonksiyonları izlenmeli ve eşlik eden hastalık veya başka ilaç tedavisi olmamalıdır. Yaşlıhastalarda ciddi gastrointestinal advers olay riski artmıştır.

2

4.3. Kontrendikasyonlar

DORİFEN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• İbuprofen, diğer non steroid antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçlara veya DORİFEN içeriğindekibileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda,

• Asetil salisilik asit veya diğer NSAİ ilaç kullanımı sonrası astım, ürtiker veya alerjik tipreaksiyon öyküsü olanlarda (Bu tür hastalarda NSAİİ'lara karşı ciddi, nadiren ölümcülolabilen anafilaktik benzeri reaksiyonlar rapor edilmiştir),

• Koroner arter by-pass graft cerrahisi peri-operatif ağrı tedavisinde,

• Gebeliğin son trimesteri

• Şiddetli kalp yetmezliği (NYHA sınıf IV) durumunda,

• Şiddetli karaciğer yetmezliği durumunda,

• Şiddetli böbrek yetmezliği durumunda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKardiyovasküler risk:

• NSAİİ'lar ölümcül olabilecek kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard infarktüsü veinme riskinde artışa neden olabilir. Bu risk kullanım süresine bağlı olarak artabilir.Kardiyovasküler hastalığı olan veya kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini taşıyanhastalarda risk daha yüksek olabilir.

• DORİFEN koroner arter by-pass graft cerrahisi perioperatif ağrı tedavisindekontrendikedir.

Gastrointestinal (GI) risk:

NSAİİ'lar kanama, ülserasyon, mide veya bağırsak perforasyonu gibi ölümcül olabilecek ciddi GI advers etkilere yol açarlar. Bu advers olaylar herhangi bir zamanda, önceden uyarıcıbir semptom vererek veya vermeksizin ortaya çıkabilirler. Yaşlı hastalar ciddi GI etkilerbakımından daha yüksek risk taşımaktadırlar.

Kardiyovasküler trombotik olaylar:

Klinik çalışmalar, özellikle yüksek dozda (2400 mg/gün) ibuprofen kullanımının arteriyel trombotik olayların (örn. miyokard enfarktüsü ya da inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkiliolabileceğini göstermektedir. Bütünüyle ele alındığında epidemiyolojik çalışmalar, düşük dozibuprofenin (örn.<1200 mg/gün), miyokard enfarktüsü riskinde artış ile ilişkili olabileceğinidüşündürmemektedir.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3kOSHY3SHY3S3kOZ!AxZmxXYnUy

3

Kontrol altına alınmayan hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği (NYHA II-III), mevcut iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serobrovasküler hastalığı olan hastalar,sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında ve yüksek dozlardan (2400 mg/gün) kaçınarakibuprofen ile tedavi edilmelidirler.

Özellikle yüksek dozlarda ibuprofen (2400 mg/gün) kullanımı gerektiğinde, kardiyovasküler olaylara yönelik risk faktörleri olan (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, sigara)hastalarda uzun süreli bir tedavi başlatılmadan önce de dikkatli değerlendirme yapılmalıdır.

Hipertansiyon:

İbuprofen dahil NSAİİ'lar, yeni hipertansiyon gelişimine veya var olan hipertansiyonun kötüleşmesine yol açabilirler. Her iki durumda da kardiyovasküler olayların oluşma sıklığınınartmasına katkıda bulunabilir. İbuprofen dahil NSAİİ'lar hipertansiyonlu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. NSAİİ tedavisinin başlangıcında ve tedavi süresince kan basıncı yakındantakip edilmelidir.

NSAİİ alımına bağlı olarak ADE inhibitörleri, tiyazid ya da kıvrım diüretikleri alan hastalarda, bu tedavilere yetersiz yanıt gelişebilir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

NSAİİ kullanan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem gözlenmiştir. DORİFEN sıvı retansiyonu ya da kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Gastrointestinal (Gİ) etkiler, ülserasyon, kanama ve perforasyon riski:

İbuprofen dahil NSAİİ'lar; mide, ince bağırsak veya kalın bağırsak inflamasyonu, kanaması, ülserasyonu ve perforasyonu gibi ölümcül olabilen ciddi gastrointestinal advers olaylara yolaçabilirler. Bu ciddi advers olaylar NSAİİ'lar ile tedavi edilen hastalarda herhangi birzamanda, önceden uyarıcı bir semptom vererek ya da herhangi bir semptom vermeksizinortaya çıkabilir. NSAİİ tedavisinde ciddi üst gastrointestinal advers etki gelişen beş hastadansadece biri semptomatiktir. NSAİİ'ların neden olduğu üst gastrointestinal ülser, büyükkanama ya da perforasyon, 3-6 ay süreyle tedavi gören hastaların yaklaşık %1'inde, bir yılsüreyle tedavi gören hastaların ise %2-4'ünde ortaya çıkmaktadır. Daha uzun sürelikullanımda bu eğilim devam ederken, tedavi süresince herhangi bir zamanda ciddigastrointestinal advers olay gelişme olasılığı artar. Ancak kısa süreli tedavi bile risksizdeğildir.

4

Önceden ülser hastalığı ya da gastrointestinal kanama hikayesi olan hastalara ibuprofen dahil NSAİİ'lar önerilirken çok dikkatli olunmalıdır. Önceden peptik ülser hastalığı ve/veyagastrointestinal kanama hikayesi olan NSAİİ kullanan hastalarda gastrointestinal kanamagörülme riski, bu risk faktörlerinden hiçbirine sahip olmayan hastalara göre 10 kattan dahafazladır. NSAİİ'lar ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal kanama riskini arttıran diğerfaktörler; beraberinde oral kortikosteroid ya da antikoagülan kullanımı, daha uzun süreliNSAİİ tedavisi, sigara içimi, alkol kullanımı, ileri yaş, genel sağlık durumunun zayıfolmasıdır. Ani ölümcül gastrointestinal olaylar en çok yaşlı veya bakıma ihtiyaç duyanhastalarda görüldüğünden, bu hasta popülasyonunun tedavisinde özellikle dikkatliolunmalıdır.

NSAİİ ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda olası bir gastrointestinal advers olay riskini en aza indirmek için, en düşük etkin doz olası en kısa sürede kullanılmalıdır. Hastalar ve doktorlarNSAİİ tedavisi boyunca, gastrointestinal ülserasyon ve kanama belirti ve semptomlarına karşıhazırlıklı olmalı ve herhangi bir gastrointestinal advers olay şüphesi durumunda derhaldeğerlendirme ve tedaviyi başlatmalıdırlar. Ciddi gastrointestinal advers olay olasılığı ortadankalkana kadar, NSAİİ tedavisinin sonlandırılması da alınacak tedbirler arasındadır. Yüksekriskli hastalarda NSAİİ içermeyen alternatif tedaviler düşünülmelidir.

Asetil salisilik asit ve diğer NSAİİ'ların birlikte kullanımı ciddi gastrointestinal advers olay riskini artırmaktadır. Gastrointestinal hastalık öyküsü olan hastalar, özelliklede yaşlı olanhastalar, tedavinin başlangıç dönemlerinde, olağandışı herhangi bir abdominal semptomu(özellikle gastrointestinal kanama) bildirmelidir.

İbuprofen alan hastalarda gastrointestinal kanama veya ülserasyon gelişirse tedavi kesilmelidir.

Yaşlı hastalarda NSAİİ ilaçlara karşı artan sıklıkta advers reaksiyon (özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon) mevcuttur.

Ciddi deri reaksiyonları:

İbuprofen dahil NSAİİ'lar, eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonlarına neden olabilir. Bu

70 sayılı, Elektronik İmza«Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman httns://-jwww.tuKkİYe. goy.tr/saglik-titck-ebys ii^o^n:MfeM

afı

5

ciddi belirtilerin işaret ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli, deri döküntüsü veya başka bir aşırı duyarlılık belirtisi görüldüğü anda, DORİFEN tedavisi sonlandırılmalıdır.

Astımlı hastalar:

Astımlı hastalarda asetil salisilik aside duyarlı astım olabilir. Asetil salisilik asit duyarlı astımı olan hastalarda asetil salisilik asit kullanımı, ölümcül olabilen ciddi bronkospazmlailişkilendirilmiştir. Bu tür asetil salisilik asit-duyarlı hastalarda asetil salisilik asit veNSAİİ'lar arasında bronkospazm dahil çapraz reaksiyonlar rapor edildiğinden, DORİFENasetil salisilik asit duyarlı hastalarda kontrendikedir.

İbuprofenin bu tip hastalarda bronkospazma neden olduğu rapor edildiğinden, bronşiyal astımlı ya da bronşiyal astım hikayesi olan hastalara ibuprofen uygularken dikkatliolunmalıdır.

Oftalmolojik etkiler:

Çalışmalarda, ibuprofen uygulamasına dayandırılabilecek oküler değişiklikler gösterilmemiştir. Nadir olgularda, papillit, retrobulbar optik nörit ve papillödem gibiistenmeyen oküler bozukluklar, ibuprofen dahil olmak üzere NSAİ ilaç kullananlar tarafındanbildirilmiştir. Ancak nedensel ve etki ilişkisi saptanmamıştır; dolayısıyla ibuprofen tedavisisırasında görme bozukluğu gelişen hastalara oftalmolojik muayene yapılmalıdır.

Karaciğer üzerindeki etkiler:

İbuprofen dahil NSAİİ'ları kullanan hastaların

%

15'inde, bir veya daha fazla karaciğer testinde sınırda yükselmeler görülebilir. Bu laboratuvar anormallikleri, devam eden tedavi ileilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya geçici olabilir. Hastalarda NSAİİ'larla yapılan klinikçalışmaların yaklaşık % 1'inde, kayda değer ALT, AST yükselmeleri (normal üst değerlerinyaklaşık 3 veya daha fazla katı) rapor edilmiştir. Ek olarak sarılık, fulminant hepatit, karaciğernekrozu, karaciğer yetmezlik gibi, bazıları ölümle sonuçlanan nadir ciddi karaciğerreaksiyonları bildirilmiştir. İbuprofen tedavisindeyken, hastada karaciğer fonksiyonununbozulduğuna dair belirti ve/veya semptomlar oluşmuşsa veya karaciğer testleri anormalse,daha ciddi karaciğer reaksiyonlarının gelişimine yönelik değerlendirme yapılmalıdır. Eğerkaraciğer hastalığı gelişimi ile uyumlu klinik belirti ve semptomlar veya sistemik belirtiler(eozinofili, deri döküntüsü vb.) ortaya çıkarsa, ibuprofen tedavisi kesilmelidir.

6

Böbrekler üzerindeki etkiler:

Dehidrate olmuş hastalarda DORİFEN ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır.

NSAİİ'ların uzun süre kullanımı papiller nekroz ve diğer böbrek hasarları ile sonuçlanmaktadır. Böbrek toksisitesi, böbrek perfüzyonunun sağlanmasındaprostaglandinlerin telafi edici etkililiği olan hastalarda görülmüştür. Bu hastalarda NSAİİuygulaması prostaglandin oluşumunda doza bağlı bir azalmaya ve ikincil olarak böbrekyetmezliğini hızlandırabilen böbrek kan akımında azalmaya neden olabilir. Böbrekfonksiyonları bozukluğu, kalp yetmezliği ve karaciğer bozukluğu olanlar, diüretik ve ADEinhibitörleri alanlar ve yaşlılarda, bu reaksiyonun gelişme riski daha fazladır.

NSAİİ tedavisinin kesilmesi ile genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.

İleri böbrek yetmezliği:

Kontrollü klinik çalışmalardan ibuprofenin ilerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına dair herhangi bir bilgi mevcut değildir. Dolayısı ile ileri böbrek yetmezliği olanhastalarda DORİFEN kullanılması önerilmez. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaDORİFEN ile tedavi gerekmekteyse, hastanın böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir.

Aseptik menenjit:

Oral ibuprofen tedavisi gören hastalarda ateş ve koma ile seyreden aseptik menenjit gözlenmiştir. Bu durum daha çok sistemik lupus eritematozis ve ilgili bağ dokusu hastalıklarıolan hastalarda görülse de, altta yatan kronik hastalığı olmayan hastalarda da rapor edilmiştir.İbuprofen kullanan bir hastada menenjit belirti ve semptomları gelişirse, bu belirti vesemptomların ibuprofen tedavisi ile ilişkili olup olmadığı değerlendirilmelidir.

Hematolojik etkiler

:

DORİFEN kullanım öncesinde seyreltilmelidir. DORİFEN'in seyreltilmeden infüze edilmesi hemolize neden olabilir. (Bkz. Bölüm 4.2)

İbuprofen dahil NSAİİ alan hastalarda anemi gelişebilir. Bu durum; sıvı tutulması, gizli veya aşikar gastrointestinal kan kaybı veya eritropoez üzerinde tam tanımlanmamış bir etkidenkaynaklanabilir. İbuprofen dahil NSAİİ'larla uzun süreli tedavideki hastalarda, anemi veyakan kaybı belirtisi veya semptomu varsa, hemoglobin veya hematokrit değerleri kontroledilmelidir.

7

NSAİİ'lar trombosit agregasyonunu inhibe ederler ve bazı hastalarda kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Asetil salisilik asitten farklı olarak, trombosit fonksiyonu üzerineetkileri kantitatif olarak daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Koagülasyonbozukluğu olan veya antikoagülan kullanan hastalar gibi, trombosit fonksiyonundakideğişikliklerden olumsuz etkilenebilecek hastalar dikkatlice izlenmelidir.

İnflamasyonun ve ateşin maskelenmesi:

Ateşin ve inflamasyonun düşürülmesinde ibuprofenin farmakolojik aktivitesi, bu belirtilerin nonenfeksiyöz ve ağrılı durumların komplikasyonlarının saptanmasındaki tamlayıcıözelliklerini azaltabilir.

Anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİİ'lar gibi, daha önce ibuprofen kullanımı bilinmeyen hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar oluşabilir. Asetil salisilik asit triadı olan hastalarda DORİFEN kontrendikedir.Bu belirti kompleksi tipik olarak, daha önce nazal polipli veya polipsiz rinit geçirmiş astımhastalarında veya asetil salisilik asit veya diğer NSAİİ'ların alımı sonrası ciddi potansiyelolarak ölümcül bronkospazm gösteren hastalarda oluşabilir. (Bkz. Bölüm 4.3)

Monitörizasyon:

Ciddi gastrointestinal ülserasyonları ve kanamalar belirti ve bulgu olmaksızın da gelişebildiği için doktorlar gastrointestinal kanama belirti ve semptomlarını izlemelidir. Uzun süreli NSAİİtedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve biyokimya testleri periyodik olarak kontroledilmelidir. Klinik belirti ve semptomlar karaciğer ve böbrek hastalığı gelişimi ile uyumlu ise,sistemik belirtiler meydana geldiyse (eozinofili, döküntü gibi) veya anormal karaciğerdeğerleri devam ediyor veya daha da kötüleşiyorsa DORİFEN kullanımı sonlandırılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder. Bu değerde herhangi bir yan etki gözlenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiplatelet ajanlar ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSGAİ): Gastrointestinal kanama riskini arttırırlar.

Aminoglikozitler: NSAİİ'lar aminoglikozitlerin atılımını azaltabilir.

8

Kortikosteroidler: NSAİİ'lar ile kullanıldığında kanama ve gastrointestinal ülserasyon riski artar. Hastalığın şiddetlenmesi veya böbrek yetmezliğinden kaçınmak için, uzayankortikosteroid tedavisindeki hastalar, tedavi programlarına ibuprofen eklendiğinde,kortikosteroid tedavilerini aniden kesmek yerine yavaşça azaltmalıdırlar.

Bitkisel ekstreler: Ginkgo biloba (Japon eriği) NSAİİ'larla kullanıldığında kanama riskini arttırabilir.

Siklosporin: NSAİİ'larla kullanıldığında böbrekteki prostasiklin sentezinin azalmasına bağlı olarak nefrotoksisite riski artar.

Kardiyak glikozitleri: NSAİİ'lar kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir, glomerüler filtrasyon hızını azaltır ve plazma kalp glikozid seviyelerini arttırır. Kalp glikozidleri ile tedavi edilenhastalarda dikkatli olunmalıdır.

Mifepriston: NSAİİ'lar mifepristonun etkilerini azaltabileceğinden, mifepriston

uygulamasından sonraki 8-12 gün boyunca NSAİİ'lar kullanılmamalıdır.

Kinolon türevi antibiyotikler: Hayvan verileri NSAİİ'ların kinolon antibiyotikleriyle ilişkili konvülsiyon riskini artırabileceğine işaret etmektedir. NSAİİ ve kinolonları birlikte alanhastalarda konvülsiyon gelişme riski artabilir. Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerdeyapılmıştır.

COX-2 inhibitörleri ve diğer NSAİİ'lar: Potansiyel aditif etkiler nedeniyle, selektif siklooksijenaz-2 selektif inhibitörleri dahil diğer NSAİİ'lar ile birlikte kullanımındankaçınılmalıdır.

Zidovudin: NSAİİ'lar zidovudin ile birlikte kullanıldığında hematolojik toksisite riski artar. Eş zamanlı zidovudin ile ibuprofen tedavisi alan HIV (+) hemofili hastalarında hematoma vehemartroz riskinde artışa dair belirti bulunmaktadır.

Asetil salisilik asit: Asetilsalisilik asit ve ibuprofenin birlikte uygulanması, artan advers etki potansiyeli nedeniyle önerilmemektedir. Deneysel veriler, eş zamanlı kullanıldıklarında

niştir. Doküman https.^/www.turkiye.gQM.tr/sagUkrtitck-ebYs

üzerindeki etkisini kompetitif

9

olarak inhibe edebileceğini göstermektedir. Bu verilerin klinik olarak ekstrapolasyonu ile ilgili belirsizlikler bulunmasına rağmen, ibuprofenin uzun süreli ve sürekli kullanımının,düşük doz asetilsalisilik asidin kardiyoprotektif etkisini azaltabileceği olasılığı göz ardıedilemez. Ara sıra kullanılan ibuprofen ile klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmesimuhtemelen beklenmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Beta-blokörler: NSAİİ'ler, beta-adrenoseptör bloke edici ilaçların antihipertansif etkilerini azaltır.

Kaptopril: Araştırmalar, ibuprofenin kaptoprilin sodyum atılımı üzerindeki etkisini azalttığını belirtmektedir.

Varfarin ve antikoagülanlar

Varfarin ve NSAİİ'ların gastrointestinal kanama üzerine etkileri sinerjiktir. Bu ilaçları beraber kullanan hastalarda gastrointestinal kanama riski, bu ilaçları tek başına kullanan hastalaragöre daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.4). NSAİİ'ların varfarin ile birlikte kullanımı ciddi bazenölümcül kanama ile ilişkilendirilmiştir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir ancakNSAİİ kullanımın uyardığı gastrointestinal ülserasyon veya varfarinin antikoagülan etkisi iletrombosit fonksiyonun inhibisyonuna NSAİ ilacın arttırıcı etkisinin bu duruma nedenolabileceği düşünülmektedir.

Antitrombositer ajanlar (Tiklopidin, klopidogrel): NSAİİ'lar, trombosit fonksiyonunun inhibisyonundan dolayı klopidogrel, tiklodipin ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Metotreksat

NSAİİ'ların tavşan böbrek kesitlerinde metotreksat birikmesini yarışmalı olarak inhibe ettiği bildirilmiştir. Bu durum, NSAİİ'ların metotreksat toksisitesini arttırabileceğinigöstermektedir. Metotreksat ve NSAİİ'lar birlikte kullanıldıklarında dikkatli olunmalıdır.

H

2

antagonistleri

İnsan gönüllülerde yapılan çalışmalarda, simetidin veya ranitidinin ibuprofen ile birlikte uygulanımı ibuprofen serum konsantrasyonları üzerine önemli bir etki oluşturmamıştır.

10

ADE inhibitörleri ve diüretikler

Anti-hipertansifler (ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri, beta blokörler, diüretikler ve pulmoner hipertansiyonda kullanılan ilaçlar (endotelin reseptör antagonistleri,bosentan)): NSAİİ'lar, antihipertansif etkiyi azaltabilir. Seçici COX-2 inhibitörleri dahilolmak üzere NSAİİ'lar ile aynı zamanda ADE inhibitörleri ve anjiotensin -II antagonistleriuygulandığında böbrek yetmezliği olan hastalarda (örn. dehidrate yaşlı hastalar) genelliklereversibl olmak üzere akut böbrek yetmezliği için artan bir risk söz konusudur. Bu nedenleözellikle yaşlı hastalar olmak üzere böbrek yetmezliği olan hastalara bu kombinasyon dikkatleuygulanmalıdır. Kombinasyon tedavisi başladıktan sonra ve tedavi sırasında düzenliaralıklarla hastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve böbrek fonksiyonu kontrol edilmelidir.

Diüretikler (tiyazid, tiyazid benzeri diüretikler ve kıvrım diüretikleri) aynen, NSAİİ'ların nefrotoksisite riskini arttırabilir. NSAİİ'lar muhtemelen prostaglandin sentezinininhibisyonundan dolayı furosemid ve bumetanidin diüretik etkisini giderebilmektedir. Ayrıcatiyazidlerin antihipertansif etkisini de azaltabilmektedir.

Lityum:

NSAİİ'lar, plazma lityum seviyesinde yükselme ve böbrek lityum klerensinde azalmaya neden olurlar. Ortalama minimum lityum konsantrasyonu %15 artar ve lityum böbrek klerensi%20 azalır. Bu etki, NSAİİ'ların böbrek prostaglandin sentezini inhibe etmeleri ileilişkilendirilmiştir. Bu sebeple, NSAİİ'lar ve lityum birlikte kullanıldıklarında hastalar lityumtoksisitesi belirtileri için izlenmelidir.

Alkol: Kanama gibi önemli gastrointestinal yan etki riskleri artabileceğinden dolayı ibuprofen ve alkolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Sülfonilüre: NSAİİ'lar sülfonilüre grubu ilaçların etkilerini potansiyalize edebilirler. Sülfonilüre tedavisi görmekte olan hastalarda ibuprofen kullanımı ile çok seyrek hipoglisemirapor edilmiştir.

Selektif seratonin geri-alım inhibitörleri, SSRI (örn: paroksetin, fluoksetin, sertralin): SSRAI'leri ve NSAİİ'ların her ikisi de, örneğin gastrointestinal kanaldan kaynaklanan,kanama riskinde artışa neden olmaktadır. Bu risk kombinasyon tedavi durumunda

11

artmaktadır. Söz konusu mekanizma muhtemelen, seratoninin trombositlerdeki geri alımının azalması ile ilişkilendirilebilir.

Kolestramin: İbuprofen ile kolestraminin eş zamanlı uygulaması, ibuprofen absorbsiyonunu geciktirmekte ve azaltmaktadır (%25 oranında). Bu ilaçlar en az 2 saat arayla alınmalıdır.

Takrolimus: NSAİİ'lar takrolimus ile beraber verildiğinde nefrotoksisite riskinde olası bir artış beklenebilir. Prostasiklinin böbrekteki azalan sentezinden dolayı, NSAİİ'lar vetakrolimusun eş zamanlı uygulamasının artan nefrotoksisite riskine neden olduğudüşünülmektedir. Bu nedenle, böbrek fonksiyonu kombinasyon tedavisi durumunda yakınşekilde izlenmelidir.

CYP2C9 inhibitörleri: İbuprofenin, CYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, ibuprofene (CYP2C9 substratı) maruziyeti arttırabilir. Vorikonazol ve flukonazol (CYP2C9 inhibitörleri)ile yapılan bir çalışmada, yaklaşık %80-100 oranında artmış bir S(+) ibuprofen maruziyetigösterilmiştir. Özellikle yüksek dozdaki ibuprofenin vorikonazol veya flukonazol gibi potentCYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda, ibuprofen dozunun düşürülmesidüşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C (3. Trimesterde D'dir)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalmayı düşünen kadınlarda veya gebeliğinin birinci veya ikinci trimesterinde olan kadınlarda ibuprofen kullanılması durumunda, uygulanacak dozun mümkün olduğunca düşükve tedavi süresinin mümkün olduğunca kısa tutulması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi olumsuz etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken dönemindeprostaglandin sentez inhibitörü kullanımından sonra düşük ve kardiyak malformasyongastroşizis riskinde bir artış göstermektedir. Kardiyovasküler malformasyonun mutlak riski

Jektmnik İmza Kanunuiiyarmca elektronik olarak.imzalanmıştır.J^oküman httns://www.tuddye.gev.tr/saglik-titck-ebYSmm

%¹^ay^üksel»4şi}f3 ^Rr ~

12

süresi ile yükseldiğine inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörü uygulanmasının pre ve post-implantasyon kayıplarında artış ve embriyo/fetal ölümlerlesonuçlandığı gösterilmiştir. Ayrıca, organogenez döneminde prostaglandin sentez inhibitörüverilen hayvanlarda kardiyovasküler malformasyonlar da dahil olmak üzere çeşitlimalformasyonların sıklığında artışlar bildirilmiştir. Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde,kesin olarak gerekli olmadıkça ibuprofen verilmemelidir. DORİFEN, gebe kalmaya çalışanveya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde bulunan bir kadına verilirse, doz mümkünolduğu kadar kısa tutulmalıdır.

Üçüncü trimester esnasında bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüsü aşağıdakilere maruz bırakabilir:

• Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmonerhipertansiyon).

• Oligohidramniyoz ile birlikte böbrek yetmezliğine ilerleyebilecek böbrek disfonksiyonu

Anne ve yenidoğanda gebeliğin sonunda aşağıdakilere neden olabilir:

• Kanama zamanında uzama

• Doğumun gecikmesine ve uzun sürmesine neden olan uterus kontraksiyonlarınıninhibisyonu

Sonuç olarak, DORİFEN gebeliğin son trimesterinde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Bu ilacın, anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütüne geçmesi ve DORİFEN'den dolayı emzirilen bebek için olası ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle,ilacın anne için önemi dikkate alınarak emzirmenin ya da ilacın kesilmesine kararverilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Çalışmalar, ibuprofenin üreme veya gelişim üzerine toksisitesi olmadığını göstermektedir. Bununla beraber, tavşanlarda erken gebelik döneminde, vücut ağırlığında azalma ve gastrikülser ile belirlenen, anne için 60 mg/kg/gün toksik dozda, bir kısım olaylar gözlenmiştir(yaşayan fetüs sayısında azalma ve implantasyon ve korpora lutea oranına ilişkin azalma).

13

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DORİFEN; sersemlik, rehavet, yorgunluk ve görme bozuklukları gibi istenmeyen etkilere neden olabilir. Eğer bu istenmeyen etkiler görülürse, hastalar araç ve makine kullanmamalarıkonusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sınıflandırılır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), sıklığı bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Rinit

Seyrek: Aseptik menenjit (özellikle sistemik lupus eritematozus ve karma bağ dokusu hastalığı olan hastalarda) boyun sertliği, baş ağrısı, bulantı, kusma, ateş, yön duygusunuyitirme gibi semptomlarla birlikte

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi; kanama, hemoglobin düşüşü, hipokalemi, hipoproteinemi, nötropeni, kanda üre artışı, hipernatremi, eozinofili, hipoalbüminemi, LDH artışı, trombositemi, yarada kanamaYaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni, agranülositoz, aplastik anemi ve hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, anksiyete

Seyrek: Depresyon, konfüzyonal durum, halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Parestezi, somnolans

Bu bejse 5070ısayık Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Seyrek: Optik nevrit

14

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu Seyrek: Toksik optik nöropati

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Duyma bozukluğu Seyrek: Tinnitus, vertigo

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, bakteriyel pnömoni Yaygın olmayan: Astım, bronkospazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Mide bulantısı, kusma, flatulans, diyare

Yaygın: Dispepsi, konstipasyon, melena, hematemez, gastrointestinal hemoraji

Yaygın olmayan: Gastrit, duodenal ülser, gastrik ülser, oral ülserasyon, gastrointestinal

perforasyon

Çok seyrek: Pankreatit

Bilinmeyen: Kolit ve Chron hastalığı

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatit, sarılık, hepatik fonksiyon bozukluğu

Seyrek: Hepatik hasar

Çok seyrek: Hepatik yetmezlik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Ürtiker, purpura, anjioödem, ışığa duyarlı reaksiyon

Seyrek: Steven-Johnson sendromu dahil büllöz deri iltihabı, toksik epidermal nekroliz ve eritema multiforme

15

Bilinmeyen: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS sendromu)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Üriner retansiyon

Yaygın olmayan: Tubulo interstisyel nefrit, nefrotik sendrom ve renal yetmezlik

Diğer

Yaygın: Abdominal ağrı, periferik ödem, yorgunluk

Klinik çalışmalarda raporlanan en yaygın advers reaksiyonlar, bulantı, gaz, kusma ve baş ağrısıdır. İbuprofen ile yapılan kontrollü denemelerde advers olaylar nedeniyle ilacınkesilmesinde en yaygın neden kaşıntıdır (<%1).

Klinik çalışmalar, özellikle yüksek dozda (2400 mg/gün) ibuprofen kullanımının arteriyel trombotik olayların (örn. miyokard enfarktüsü ya da inme) riskinde küçük bir artış ile ilişkiliolabileceğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yetişkinlerde oral ibuprofene bağlı doz aşımı sonrası oluşan belirti ve semptomlar; karın ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk ve sersemliktir. DORİFEN ile akut doz aşımının tedavisiiçin özel bir önlem bulunmamaktadır. İbuprofenin bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımıdurumunda DORİFEN'in kesilmesi ve bir sağlık merkezine başvurulması gerekir.

Ciddi zehirlenmelerde metabolik asidoz oluşabilir.

16

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiinflamatuvar ve antiromatizmal ürünler (non-steroid)

ATC kodu: M01AE01

Diğer NSAİİ'lar gibi ibuprofenin de etki mekanizması tam olarak anlaşılamamışsa da, prostaglandin sentezi inhibisyonu ile ilişkili olabilir. İbuprofen antiinflamatuar, analjezik veantipiretik etkiye sahiptir.

İbuprofen [-] R ve [+] S izomerlerinin rasemik bir karışımıdır.

in-vivoin-vitro

çalışmalar klinik etkililikten [+] S izomerinin sorumlu olduğunu göstermektedir. Farmakolojik olaraketkisiz olduğu düşünülmekle birlikte, [-] R formu yetişkinlerde yavaşça ve tamamen olmasada (~%60) etkin olan [+] S türüne dönüşmektedir. [-] R izomeri etkin madde seviyesinisürdürmek için depo olarak işe yarar.

Deneysel veriler, eş zamanlı kullanıldıklarında ibuprofenin düşük doz asetilsalisilik asidin platelet agregasyonu üzerindeki etkisini kompetitif olarak inhibe edebileceğinigöstermektedir. Bazı farmakodinamik çalışmalarda, hızlı salımlı asetilsalisilik asit dozundan(81 mg) önceki 8 saat içinde veya dozdan sonraki 30 dakika içinde tek doz 400 mg ibuprofenalındığında asetilsalisilik asidin tromboksan veya trombosit agregasyonunun oluşumundaetkisinin azaldığı gözlenmiştir. Bu verilerin klinik olarak ekstrapolasyonu ile ilgilibelirsizlikler bulunmasına rağmen, ibuprofenin uzun süreli ve sürekli kullanımının, düşük dozasetilsalisilik asidin kardiyoprotektif etkisini azaltabileceği olasılığı göz ardı edilemez.Arasıra kullanılan ibuprofen ile klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmesi muhtemelenbeklenmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İbuprofenin farmakokinetik parametrelerini gösteren gönüllüler ile yapılmış çalışmasına ait veriler aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

İntravenöz ibuprofenin farmakokinetik parametreleri üelge 5070 sayılı Eleklıomk imza Kanunu uyanı 400 mg* İbuprofen Ortalama (% CV) ıca eleklıomk olaıak imzalanmışın. Dokuman lı 800 mg* İbuprofen Ortalama (% CV) llps .//w w w. luı kıye.gov. lı/saglık-lıluk-elıys-

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3kOSHY3SHY3S3kOZ!AxZmxXYnUy

17

Hasta sayısı	12	12
AUC (mcg.sa/mL)	109,3 (26,4)	192,8 (18,5)
Cmaks (mcg/mL)	39,2 (15,5)	72,6 (13,2)
KEL (l/sa)	0,32 (17,9)	0.29 (12,8)
T1/2 (sa)	2,22 (20,1)	2,44 (12,9)

AUC =

Eğri altında kalan alan

Cmaks =

Pik plazma konsantrasyonu

CV =

Varyasyon katsayısı

KEL =

Birinci derece eliminasyon hız sabiti

T1/2 =

Eliminasyon yarı ömrü

*

= 60 dak. İnfüzyon süresi

Emilim:

DORİFEN uygulama yeri nedeniyle (intravenöz) direkt kana karışır.

Dağılım:

Birçok NSAİİ gibi ibuprofen; plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (20 mcg/mL'de > %99 bağlanma). Protein bağlanması doyurulabilirdir ve >20 mcg/mL konsantrasyonlarda bağlanmadoğrusal değildir. Oral dozlama verilerine göre, ibuprofen dağılım hacmi yaşa veya ateşe bağlıolarak değişebilmektedir.

Biyotransformasyon:

İbuprofenin yaklaşık %90'ı iki asıl metabolite (metabolit A ve metabolit B) metabolize olur. Bu metabolitlerin antiinflamatuvar ve analjezik etkileri bulunmaktadır.

Metabolit A: (+)2,4'-(2-hidroksi-2-metilpropilfenil)-propiyonik asit Metabolit B: (+)2,4'-(2-karboksipropilfenil)-propiyonik asit

Eliminasyon:

İbuprofen atılımında asıl yol böbreklerdir. 500 mg'lık oral doz uygulamasını takiben 24 saat içerisinde ibuprofenin %95'i idrarla atılır: %35'i metabolit A (%15'i serbest, %20 konjugat),%51'i metabolit B (%42 serbest, %9 konjuge), %9 ibuprofen (%1 serbest, %8 konjuge).

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

ian https :/^www.turkiyeıgcw?tr/saglik-titck-ebys
nımı doğrusal değildir.

Bu be! adresin*

70 savıia

mcg/

18

Klinik çalışmalar

•Analjezik (Ağrı)

Akut ağrıda ibuprofenin etkisi iki çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

Abdominal histeroktemi geçirmiş bayanlarla yapılan çalışmada, 319 hasta rastgele seçilmiştir ve her 6 saatte bir uygulanan (operasyon sırasında başlatılan) 800 mg ibuprofen ya da plaseboile tedavi edilmişlerdir, gerektiğinde morfin uygulanmıştır. İbuprofen uygulanan hastalardaplasebo uygulananlara göre (47 mg ve 56 mg, sırasıyla) 24 saatlik uygulama içindeistatistiksel olarak önemli derecede morfin ihtiyacının azaldığı etkililik verisi olarak eldeedilmiştir. Bu bulgunun klinik olarak uygunluğu; ibuprofen ile 24 saatten fazla tedavi edilenhastalardaki ağrı yoğunluğunda azalma olmasıyla desteklenmiştir.

Abdominal ya da ortopedik ameliyat geçirmiş hastalarla yapılan çalışmada, 406 hasta (87 erkek, 319 bayan) randomize edilerek her 6 saatte bir uygulanan ibuprofen 400 mg, ibuprofen800 mg ya da plasebo verilmiştir ve gerektiğinde morfin uygulanmıştır. Bu çalışmada etkintedaviler lehine eğilimler olmasına rağmen, ibuprofen 800 mg veya 400 mg ya da plaseboalan hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterilememiştir.

• Antipiretik (Ateş)

Ateş üzerinde ibuprofenin etkisi iki çok merkezli, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir.

Çok merkezli çalışmada, vücut sıcaklığı 38.3°C (101°F) veya üzerinde olan hastanede yatan 120 hastaya (88 erkek, 32 kadın) randomize olarak ibuprofen 400 mg, 200 mg, 100 mg ya daplasebo, 24 saat içinde 4 saatte bir uygulanmıştır. Her bir ibuprofen dozu, 100 mg, 200 mg, ve400 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında (% 65,

%%%

32 sırasıyla) 4 saat sonundaistatistiksel olarak önemli derecede vücut sıcaklıklarının düştüğü (< 38.3°C) görülmüştür. Dozyanıtları aşağıdaki grafikte gösterilmektedir.

19

Şekil 1 :

Hastanede yatan ateşli hasta tedavi grubundaki sıcaklık düşüşü

Tek merkezli çalışmada; hastanede yatan vücut sıcaklığı >38°C (100,4°F) olan 60 komplikasyonsuz

P. falciparum5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Metabolik aktivasyon uygulanan veya uygulanmayan AMES testinde ibuprofen mutajenik etki göstermemiştir. Sıçan ve farelerde ibuprofen karsinojenik etki göstermemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Arjinin

Sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik araştırmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

20

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için DORİFEN sadece, % 0.9 sodyum klorür çözeltisi, % 5 glukoz çözeltisi veya laktat ringer çözeltisi ile seyreltilmelidir. DORİFEN'in her 8 mL'si200 ml'den az olmayan çözeltide seyreltilmelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

DORİFEN, %5 glukoz, %0,9 sodyum klorür ve ringer laktat çözeltileriyle seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Çözelti hemen kullanılmadığı takdirde, kullanılmadan öncesaklanması sağlık mesleği mensubunun sorumluluğundadır; çözelti 25°C altındaki odasıcaklığında saklanmalıdır.

Seyreltme, saklama ve kullanım sonu arasındaki toplam süre 24 saati geçmemelidir.

Ambalaj açılmadan önce 25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DORİFEN, 8 mL çözelti içeren, 10 mL kapasiteli 1 adet tip I renksiz cam flakon içerisinde pazarlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulamadan önce, görsel olarak üründe partikül madde ve renk değişikliği kontrolü yapılmalıdır. Tek seferde kullanılmalıdır.

Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

Bu belgp^5(g0>savılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresi²⁰¹⁹^!²⁴! edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3kOSHY3SHY3S3kOZlAxZmxXYnUy

21

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.01.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22