Risedronat sodyum

Risedronat sodyum doz aşımı tedavisine ilişkin spesifik bilgi bulunmamaktadır.

10

Doz aşımında serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi beklenebilir. Bu hastaların bazılarında aynı zamanda hipokalsemi belirti ve semptomları ortaya çıkabilir.

Risedronatı bağlamak ve risedronat sodyumun emilimini azaltmak için süt veya magnezyum, kalsiyum veya alüminyum içeren antiasitler veya süt verilmelidir. Önemli miktardaki dozaşımı olgularında emilmemiş risedronat sodyumun uzaklaştırılması için mide lavajı yapılmasıdüşünülebilir.

Kalsiyum ve Vitamin D3

Ağır veya uzun süreli doz aşımı, hipervitaminoz D veya hiperkalsemi ve bu hastalıkların yol açtığı patolojik değişimlere neden olabilir.

Belirtiler: Hafif hiperkalsemi asemptomatiktir. Plazma kalsiyum seviyesi >12 mg/dL'ye (>3 mmol/L) kadar çıkınca duygusallıkta artış, konfüzyon, deliryum, psikoz ve koma görülebilir.Şiddetli hiperkalsemide EKG'de QTc aralığının kısalmış olduğu görülür ve kardiyak aritmimeydana gelebilir. 18 mg/dL'ye (4,5 mmol/L) kadar ulaşan hiperkalsemik şok, renalyetmezlik ve ölüme sebep olabilir. Kalıcı olarak yüksek kalsiyum seviyeleri, geri dönüşümsüzböbrek hasarına ve yumuşak doku kalsifikasyonuna yol açabilir.

Tedavi: Hafif ve asemptomatik hiperkalsemide ilacın bırakılması yeterlidir; orta şiddetli ve şiddetli hiperkalsemik durumlarda İ.V izotonik sodyum klorür ve furosemid, kortikosteroidlerveya İ.V fosfat uygulanır. Tiyazid diüretikler, lityum, A vitamini, D vitamini ve kardiyakglikozitlerle tedavi de kesilmelidir. Serum elektrolitleri, renal fonksiyonlar ve diürezizlenmelidir.

D vitamini hipervitaminozu, ilacın kesilmesi ile düzelme gösterir.

Hiperkalsemi inatçı ise prednizolon başlanabilir.

Kardiyak aritmiler, kardiyak monitorizasyon eşliğinde düşük dozlarda potasyum verilerek tedavi edilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar (Risedronat Sodyum) ve Mineral Destekleri ATC kodu: M05BB04

Risedronat sodyum:

Etki mekanizması:

Risedronat sodyum kemikte hidroksiapatite bağlanan bir piridinil bifosfonattır ve osteoklastın neden olduğu kemik rezorbsiyonunu baskılamaktadır. Kemik döngüsü azalırken osteoblastaktivitesi ve kemik mineralizasyonu korunmaktadır.

11

Farmakodinamik etkiler:

Klinik öncesi çalışmalarda risedronat sodyumun güçlü antiosteoklast ve antirezorptif aktivitesi ve doza bağlı olarak kemik kütlesini ve biyomekanik iskelet gücünü artırdığıgösterilmiştir. Risedronat sodyumun aktivitesi farmakodinamik ve klinik çalışmalarda kemikdöngüsünün biyokimyasal göstergelerinin ölçülmesi ile doğrulanmıştır. Postmenopozalkadınlarda yapılan çalışmalarda, 1 ayda kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerininazaldığı ve 3-6 ayda en üst düzeye ulaştığı gözlenmiştir. 12 ayda günde risedronat sodyum 5mg ve haftada risedronat sodyum 35 mg ile kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerindeazalma benzer olmuştur.

Osteoporozlu erkeklerle bir çalışmada kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerinde azalmalar 3 aydan daha kısa sürede gözlenmiştir ve 24 ay gözlendiğinde devam etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Postmenopozal Osteoporoz Tedavisi:

Düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, önceki kırıkların varlığı, erken menopoz, sigara içme öyküsü, alkol tüketimi ve ailede osteoporoz öyküsü dahil olmak üzerepostmenopozal osteoporozla bağlantılı olan birçok risk faktörü bulunmaktadır. Osteoporozunklinik sonucu kırıklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısıyla artmaktadır.

Lomber spinal KMY'deki ortalama değişim üzerindeki etkilerine dayalı olarak bir yılda risedronat sodyum 35 mg (n=485) dozun günlük risedronat sodyum 5 mg dozla (n=480)eşdeğer olduğu, postmenopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan çift kör, çok merkezliçalışma ile gösterilmiştir.

Günde bir defa uygulanan risedronat sodyum için klinik program risedronat sodyumun kalça ve vertebra kırıkları riski üzerindeki etkisini araştırmış olup, bu program kırıkları olan veolmayan erken ve geç postmenopozal kadınları içermektedir. Günlük 2,5 mg ve 5 mg dozlarıaraştırılmış olup, kontrol grupları dahil bütün gruplar kalsiyum ve D vitamini (eğer başlangıçdüzeyleri düşükse) almışlardır. Yeni vertebra ve kalça kırıklarının mutlak ve rölatif riski, ilkolaya kadar geçen zaman analizi kullanılarak hesaplanmıştır.

• İki plasebo kontrollü çalışmaya (n=3661) başlangıçta vertebral kırıkları olan 85 yaşınaltındaki postmenopozal kadınlar alınmıştır. Üç yıl süreyle günde 5 mg dozunda verilenrisedronat sodyum yeni vertebral kırık riskini kontrol grubuna göre azaltmıştır. En az 2veya en az 1 vertebra kırığı bulunan kadınlarda rölatif risk azalması sırasıyla %49 ve %41olmuştur (yeni vertebral kırıkların insidansı risedronat sodyum ile sırasıyla %18,1 ve%11,3 ve plasebo ile sırasıyla %29 ve %16,3 olmuştur). Tedavinin etkisi ilk yılın sonundagörülmeye başlamıştır. Başlangıçta çok sayıda kırığı olan kadınlarda da yararlargösterilmiştir. Günde 5 mg risedronat sodyum, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yıllıkboy kısalmasını da azaltmıştır.

• İki ilave plasebo kontrollü çalışmaya 70 yaş üstündeki, başlangıçta vertebral kırıkları olanve olmayan kadınlar dahil edilmiştir.

12

Yaşı 70-79 arasında olan, femur boynu KMY T-skoru < -3 SS olan (üreticinin aralığı, yani NHANES III kullanılarak -2,5 SS) ve en az bir ilave risk faktörü bulunan kadınlarçalışmaya dahil edilmiştir. Kalça kırığı için en az bir iskelet dışı risk faktörü bulunan veyafemur boynunda kemik mineral yoğunluğu düşük olan >80 yaşındaki kadınlar çalışmayaalınabilmişlerdir. Risedronat sodyumun plaseboya kıyasla etkililiği, iki tedavi grubu (2,5mg ve 5 mg) verileri ile havuz oluşturulduğunda anlamlı farka ulaşmıştır. Aşağıdakisonuçlar yalnızca, osteoporozun güncel tanımlarına ve klinik uygulamalarla tanımlanan altgrupların

a-posteriori

- Femur boynu KMY T-skoru <-2,5 SS (NHANES III) olan ve başlangıçta en az bir vertebral kırığı bulunan hastaların alt grubunda, 3 yıl süreyle verilmiş olan risedronatsodyum kontrol grubuna göre kalça kırıklarının riskini %46 azaltmıştır (kombinerisedronat sodyum 2,5 ve 5 mg gruplarında kalça kırıklarının insidansı %3,8, plasebo%7,4);

- Veriler, çok yaşlı hastalarda (> 80 yaş) bundan daha sınırlı olan bir korunma gözlemlenebileceğini düşündürmektedir. Bu, artan yaşla birlikte kalça kırığı için iskeletdışı faktörlerin öneminin artmasına bağlı olabilir.

Bu çalışmalarda sekonder sonlanım noktası olarak analiz edilen veriler vertebral kırığı olmayan, düşük femur boynu KMY'si bulunan hastalarda ve vertebral kırığı olan ve olmayandüşük femur boyun KMY'si bulunan hastalarda yeni vertebral kırıkların riskinin azaldığınıgöstermiştir.

• Üç yıl boyunca günde 5 mg verilen risedronat sodyum kontrol grubuna kıyasla lumbaromurga, femur boynu, trokanter ve bilekte kemik mineral yoğunluğunu artırmış ve radiusortasında kemik yoğunluğunu korumuştur.

• Günde 5 mg dozda 3 yıllık risedronat sodyum tedavisinden sonra 1 yıllık izlemede kemikdöngüsü hızında risedronat sodyumun baskılayıcı etkisi hızla geri dönmüştür.

• İki-üç yıl boyunca günde 5 mg dozda risedronat sodyum tedavisi gören postmenopozalkadınlardan alınan kemik biyopsi örnekleri beklendiği gibi kemik döngüsünde ortaderecede azalmayı göstermiştir. Risedronat sodyum tedavisi sırasında oluşan kemik,normal lamellar yapıda ve mineralizasyonunda olmuştur. Bu veriler osteoporozlukadınlarda vertebral bölgede osteoporoz ile ilişkili kırık insidansının azalmasıyla birliktekemik kalitesi üzerine olumsuz etkileri olmadığını göstermektedir.

• Hem risedronat sodyum kullanan grup hem de kontrol grubundan orta derecede ve ciddigastrointestinal yakınmaları olan birkaç hastada elde edilen endoskopi bulguları tedavi ileilişkili gastrik, duodenal veya özofagus ülseri kanıtı göstermemiştir; buna rağmenrisedronat sodyum grubunda seyrek olarak duodenit görülmüştür.

13

Pediyatrik popülasyon:

Hafif ila orta derecede osteojenez imperfektası bulunan yaşları 4 ila 16 yaşından küçük pediyatrik hastalarda risedronat sodyumun etkililiği ve güvenliliği (2 yıllık açık-etiketli tedavisonrası bir yıl süreli bir randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, çok-merkezli, paralel grupçalışması) üç yıl değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 10-30 kg ağırlığındakiler günde bir defa2,5 mg risedronat, 30 kg üzerindekiler günde bir defa 5 mg risedronat almışlardır.

Bu bir yıllık randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü faz çalışmasının tamamlanmasından sonra, plasebo grubuna kıyasla risedronat grubunda bel omurgası KMY'sinde istatistikselolarak anlamlı bir artış görülmüştür; ancak plaseboya kıyasla risedronat grubunda en az 1 yenimorfometrik (X-ışını ile tanımlanmış) vertebral fraktür bulunmuştur. Bir yıllık çift körperiyod süresince klinik fraktür bildiren hastaların yüzdesi risedronat grubunda %30,9,plasebo grubunda %49 olmuştur. Açık etiketli periyot süresince tüm hastalar risedronataldığında (ay 12 ila ay 36) başlangıçta plasebo grubuna randomize olarak atanan hastaların%65,3'ünde başlangıçta risedronat grubuna randomize olarak atanan hastaların %52,9'undaklinik fraktürler bildirilmiştir. Genel olarak sonuçlar hafif ila orta derecede osteogenezimperfektası bulunan pediyatrik hastalarda risedronat sodyumun kullanımını desteklemekteyeterli değildir.

Kalsiyum:

Kalsiyum, insan vücudunda en fazla bulunan mineral olup kemik, diş, sinir, kas, kalp kası fonksiyonlarında ve kanda pıhtılaşma mekanizması üzerinde önemli rol oynamaktadır.Kalsiyum vücutta elektrolit dengesinin sağlanması ve çeşitli düzenleyici mekanizmalarınfonksiyonlarının düzenli işlevi için gerekli bir esansiyel mineraldir. Plazmada kalsiyum 8,5 -10,4 mg/dL arasında bulunmaktadır. Albumin başta olmak üzere, serumdaki konsantrasyonun%45'i plazma proteinlerine bağlanır. Serumdaki konsantrasyonun %10'u ise sitrat ve fosfatgibi anyonik tamponlarla kompleks oluşturur. Oral yoldan kalsiyum alınması, kalsiyumeksikliğinde iskeletin yeniden mineralizasyonunu sağlar.

Vitamin D3:

Kaynakları bakımından farklı, fakat yapı ve oluşumları yönünden birbirine benzeyen iki türlü D vitamini vardır. Bunlardan biri kalsiferoldür (D2 vitamini). Bu madde bir ön vitamin olanbitkisel kaynaklı ergosterol şeklinde besinler içinde alınır ve ciltte toplanır. Cildin ultraviyoleışınlarına maruz kalması sonucu ergosterol, kalsiferole (ergokalsiferol) dönüşür. Bu maddekaraciğerde ve böbreklerde hidroksillenerek etkin (hormon) şekli olan 1,25 (OH)2D2vitaminine dönüşür. Vitamin D'nin ikinci türü olan kolekalsiferoldür (D3 vitamini). Bu maddedışarıdan alınamaz, vücutta sentezlenir. Bu nedenle gerçekte bir vitamin değil, bir hormonanaloğunun prekürsörüdür. Kolekalsiferol, vücutta cildin stratum granulosum tabakasındasentez edilip depolanan ve 5a-kolestandan türeyen 7-dehidrokolesterolün cildin güneşışığındaki ultraviyole ışınlarına maruz kalması sonucu oluşur. Kısmen, hayvansal kaynaklıbesinler içinde alınır. Karaciğer ve böbreklerde biyotransformasyona uğrayarak etkin şekliolan 1,25-dihidroksikolekalsiferole [1,25-(OH)2D3 vitamini] dönüşür. İlaç endüstrisinde,ultraviyole ışınlar kullanılarak ergosterolden üretilir. Normal kimselerde kan dolaşımında1,25-(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) düzeyi 20-50 pg/mL kadardır; vitamin D'den

14

oluşan esas kalsiyotropik hormon olarak kabul edilen bu madde, bağırsaktan kalsiyum emilimini artıran etkisi bakımından 25-hidroksikolekalsiferolden gravimetrik olarak yaklaşık100 kez daha güçlüdür; fakat daha fazla sentez edilen ve eliminasyon yarılanma ömrü dahauzun olan 25-hidroksikolekalsiferol, kanda 1000 kez daha yüksek konsantrasyondabulunduğundan, bu metabolit D vitamini metabolitlerinin toplam kalsiyotropik etkililiğindeönemli bir paya sahiptir. Biyoanaliz için yapılan deneylerde, 25-dihidroksikolekalsiferolverildiğinde kalsiyum metabolizması üzerindeki etkisinin iki saatte başladığı ve yaklaşık sekizsaatte en yüksek düzeye ulaştığı tespit edilmiştir. 25-hidroksi türevi verildiğinde ise etki 6-8saatten önce başlamaz ve etkinin en yüksek düzeye ulaşması için 1,5-2 gün geçmesi gerekir.

Vitamin D'nin iki temel görevinden biri vücutta kalsiyum ve fosfat tutulmasını sağlayıp bunların kan düzeyini yükseltmek; ikincisi de tutulan bu iki iyonun kandan kemik matrisinegeçmesini sağlamaktır. Böylece kemik mineralizasyonu mümkün olur. D vitamini, kalsiyumve fosfor metabolizmasını düzenler; kalsiyum, fosfor ve magnezyumun rezorpsiyonunu vekullanımını kolaylaştırır. Kemiklerin sitrik asit içeriğini artırır ve raşitizmi önler. Yine D3vitamininin önemi, kandaki fizyolojik kalsiyum seviyesinin sürdürülmesi ve normalkemikleşmenin sağlanmasında görülür. D3 vitamini, olası patolojik bir eksitabiliteye engelolur. Eksikliği halinde raşitizm, konvülsiyonlara eğilim, iritabilite, uykusuzluk, halsizlik vekas kuvvetsizliği, iştahsızlık gibi belirtiler ortaya çıkar. Gelişmede duraklama, diş çıkarmazorlukları, kemik yumuşamaları, spontan fraktürler ve diş çürümeleri, çoğunlukla D3 vitaminieksikliğinden ileri gelebilmektedir. Bu vitamin, diğerleri arasında kalsiyum metabolizması ileyakından ilgili olması bakımından ayrı bir yere sahiptir.

Sağlıklı bireylerin 'günlük ihtiyacı karşılamak üzere gereksinim duydukları minimum miktarlar' ve 'günlük maksimum müsaade edilebilecek toplam miktarlar (üst limit)' aşağıdakigibidir:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Risedronat sodyum

Emilim:

Oral yoldan alımı takiben absorpsiyon nispeten hızlıdır (tmaks ~1 saat) ve incelenen doz aralığı içinde dozdan bağımsızdır (tek doz çalışması, 2,5-30 mg; çoklu doz çalışmaları günde2,5-5 mg ve ayda art arda iki gün alınan 75 mg doza kadar).

15

Tabletin ortalama oral biyoyararlanımı %0,63'tür ve yiyeceklerle birlikte alındığında azalmaktadır. Biyoyararlanımı kadın ve erkeklerde farklılık göstermemektedir.

Dağılım:

İnsanlarda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 6,3 L/kg'dır. Plazma proteinine bağlanma oranı yaklaşık %24'tür.

Biyotransformasyon:

Risedronat sodyumun sistemik metabolizmasına ilişkin kanıtlar yoktur

Eliminasyon:

Emilen dozun yaklaşık yarısı 24 saat içinde idrarda atılmış ve bir intravenöz dozun % 85'i 28 gün sonra idrarda elde edilmiştir. Ortalama renal klirens 105 mL/dak. ve ortalama toplamklirens 122 mL/dak. olup, aradaki fark muhtemelen kemiğe adsorpsiyona bağlı klirensleilgilidir. Renal klirens, konsantrasyona bağımlı değildir ve renal klirens ile kreatinin klirensiarasında lineer bir ilişki vardır. Oral uygulamadan sonra konsantrasyon-zaman profili üçeliminasyon fazı göstermekte olup, terminal yarılanma ömrü 480 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik popülasyon

Yaşı 18'den küçük olan hastalarda risedronatın farmakokinetik özellikleri araştırılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Dozajın ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Oral uygulanımı takiben risedronat sodyumun biyoyararlanımı ve farmakokinetiği kadın ve erkeklerde aynıdır.

Etnik Köken Farklılıkları

Japon popülasyonunda 2,5 mg'lık risedronat uygulamasındaki plazma konsantrasyonları 5 mg uygulanan beyaz ırktaki serum konsantrasyonlarına göre hemen hemen karşılaştırılabilirdüzeyde olduğu belirlenmiştir. Farmakokinetiklerdeki etnik farklılıklara bağlı olarak,risedronatın beyaz ırk gönüllülere kıyasla Japonlarda daha etkili emiliyor gibi görünmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Risedronat böbrekler yoluyla, büyük oranda değişmeden atılır. Böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla, kreatinin klirensi yaklaşık 30 mL/dak olan hastalarda; risedronatın renalklirensinin yaklaşık %70 oranında azaldığı saptanmıştır. Yeterli klinik deneyim mevcutolmadığı için ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi yaklaşık <30 mL/dak) mevcut olanhastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir. Kreatinin klirensi >30 mL/dak olanhastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

16

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda risedronatın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için araştırma yapılmamıştır. Sıçan, köpek ve insan karaciğer preparatlarında araştırıldığında,risedronatın metabolize olmadığı saptanmıştır. Sıçanlarda intravenöz yolla verilen dozun çokküçük bir kısmı (<%0,1) safra içine atılmıştır. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olanhastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç duyulması muhtemel görünmemektedir.

Asetil salisilik asit/NSAİİ kullanıcıları:

Düzenli asetil salisilik asit veya NSAİİ kullanıcılarında (haftada 3 veya daha fazla) üst gastrointestinal istenmeyen olayların insidansı, risedronat sodyum ile tedavi edilen hastalardakontrol hastaları ile benzerdir.

Kalsiyum

Emilim:

İyonize kalsiyumun emilimi bağırsak mukozasında gerçekleşir. Uzun süreli ve yüksek dozlarda çözünmüş, iyonize kalsiyum alımıyla intestinal emilimi artar. Asidik ortam kalsiyumçözünürlüğünün artmasına sebep olur. Kalsiyumun emilimi hormon denetimi altındadır.Emilim oranı yaşla birlikte azalır, hipokalsemik durumlarda ise artar. Normal erişkinlerdeemilen (ortalama 360 mg) kalsiyumun yarıdan biraz fazlası (190 mg), bağırsak salgı bezleritarafından dışarı salındığı için net emilim 170 mg kadardır. Bu miktar idrarla atılan miktaraeşittir.

Dağılım:

Kalsiyumun büyük bir bölümü (yaklaşık 1000 mg) kemiklere bağlanmış durumdadır. Emilen kalsiyum iyonlarının %99'u kemik ve dişlerde depolanır. Kemikler ana kalsiyum deposunuoluşturur. Kemiklerle, vücut sıvıları arasında sürekli kalsiyum sirkülasyonu söz konusudur;kararlı durumda günlük giriş ve çıkış birbirine eşittir. İyonize kalsiyum gebelik süresindeplasentadan geçer ve emzirme döneminde anne sütüne karışır. Toplam kan-kalsiyumiçeriğinin yaklaşık % 50'si fizyolojik olarak aktif iyonize formdadır ve yaklaşık % 5'i sitrat,fosfat veya başka anyonlara kompleks haline gelir. Geri kalan % 45'lik kısım, esas olarakalbümin olan proteinlere bağlanır.

Biyotransformasyon:

Kalsiyum çözünmeyen tuzlarına dönüştürülerek vücuttan atılır.

Eliminasyon:

İyonize kalsiyumun %80'i feçes ile, geri kalan kısmı da idrarla atılır. Kalsiyumun büyük bir kısmı laktasyon sırasında süte karışır, ayrıca çok az bir miktarı ter ile atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kalsiyum emilimi, Vitamin D miktarı ile doğru orantılı olarak artar.

17

Vitamin D3

Emilim:

D2 ve D3 vitaminleri ince bağırsaktan emilir; bu olay besinsel lipid emiliminde olduğu gibi safra asitlerinin varlığını gerektirir. D3 vitamini daha çabuk ve daha fazla emilir. Karaciğer vesafra hastalıklarında ve steatore durumunda bu vitaminlerin emilimi azalır. Emilen Dvitaminlerinin büyük kısmı şilomikronlara katılır ve lenf içinde kan dolaşımına geçer.1,25(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) bağırsaktan yaklaşık %90 oranında emilir.

Dağılım:

D vitaminleri ve aktif metabolitleri kanda özel bir D vitamini-bağlayan protein tarafından taşınırlar. Yarılanma ömürleri 3-4 hafta kadardır. Kanda en fazla bulunan fraksiyonkaraciğerde oluşan 25-(OH) metabolitidir, bunun yarılanma ömrü 19 gün, 1,25-(OH)2metabolitininki 3-5 gün kadardır. D vitaminleri oldukça lipofilik maddelerdir, karaciğerde veyağ dokusunda birikirler; buradaki vitamin depo görevi yapar. Günlük vitamin alımındakieksiklik veya yokluk; bu depo sayesinde altı aya kadar telafi edilebilir.

Biyotransformasyon:

Kolekalsiferol iki basamaklı bir biyotransformasyona uğrayarak asıl etkin şekli olan 1,25-(OH)2D3'e (kalsitriol) çevrilir. İlk basamak 25-hidroksilasyon basamağıdır. Karaciğer hücrelerinde mikrozomal ve mitokondriyel yerleşim gösteren bir oksidaz tarafından 25-hidroksikolekalsiferole dönüştürülür.

Bu metabolitin oluşumu sıkı kontrol altında değildir ve 1,25-(OH)2D3 sentezinde hız kısıtlayıcı basamağı teşkil etmez. Dolaşımda 25-hidroksikolekalsiferol düzeyi, substratdüzeyine yani vücuda D vitamini girişine ve vücutta oluşumuna bağlıdır. Cildin güneşe fazlamaruz kalması veya ağızdan fazla vitamin D alınması sonucu 25-hidroksilli metabolit düzeyiartar. Fazla miktarda 25-hidroksikolekalsiferol oluşursa, son ürün inhibisyonu sonucu budönüşüm yavaşlar. Bu nedenle fazla D vitamini alındığında kolekalsiferolün ve kalsiferolünmetabolize edilmesi yavaşladığından ciltte ve plazmada birikir. D vitaminlerinin 25-hidroksitürevi D vitamini bağlayan proteine en fazla afinite gösteren türev olması nedeniyle, kanda enfazla bulunan metabolittir. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü 19 gün kadardır. İkincibasamak, 1-hidroksilasyon basamağıdır ve böbreklerde proksimal tubuluslarda olur. Burada25-hidroksikolekalsiferol, mitokondriyel bir sitokrom P450 enzimi olan 1-hidroksilaztarafından en etkin hormon şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferole (1,25-(OH)2D3)dönüştürülür. İnsanda bu son metabolitin konsantrasyonu, 25-OH metabolitinin yaklaşıkbinde biri kadardır. 1-hidroksilaz böbrek dışında plasentada, desiduada, cilt ve granülomatözdokuda ve makrofajlarda bulunur. Bu dönüşüm etkin hormon sentezinde hız kısıtlayıcıbasamağı oluşturur ve çeşitli düzenleyici faktörler tarafından etkilenir. Bu enzim etkililiğininana düzenleyicisi Paratiroid hormon (PTH) ve enzimin substratı olan 1,25-(OH)2D3'dür. Sözkonusu enzim, PTH tarafından eğer hipokalsemi varsa daima uyarılır; hiperkalsemi varsabazen uyarı olmaz. Hipokalsemi 1,25-(OH)2D3 oluşumunu hem doğrudan etkisiyle hem dePTH aracılığıyla artırır. 1,25-(OH)2D3 ise enzimi son ürün inhibisyonu aracılığı ile baskılar.

Ayrıca, 1,25-(OH)2D3 paratiroid hücrelerinde kendine özgü reseptörleri aktive ederek PTH salgılanmasını baskılar ve böylece kendi sentezini düzenler.

18

Diğer bir düzenleyici faktör fosfattır. Hipofosfatemi, 1-hidroksilazı uyarır; hiperfosfatemi ise bu enzimi baskılar. Söz konusu enzim, kalsitonin tarafından etkilenmez veya zayıf şekildebaskılanabilir.

Eliminasyon:

D vitamini metabolitlerinin büyük kısmı safra içinde atılırlar. 25-hidroksikolekalsiferol ve 1,25(OH)2D3 enterohepatik dolaşıma girerler.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Normal bireylerde, vitamin D çok yüksek dozlara kadar lineer bir emilim gösterir. Ancak endojen vitamin D miktarı, emilim bozuklukları, gıda alımı ve genetik durum vitamin Demilimini etkiler.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde yapılan toksikolojik çalışmalarda, esas olarak sıçanlardaki histolojik değişiklikler ile başlıca enzim artışları olmak üzere, risedronat sodyum dozuna bağlı karaciğertoksisitesi görülmüştür. Bu gözlemlerin klinikle ilişkisi bilinmemektedir. İnsanlardakiterapötik dozun fazlası olarak düşünülen miktarlarda, sıçanlarda ve köpeklerde testikülertoksisite ortaya çıkmıştır. Kemirgenlerde sıklıkla doz ile ilişkili üst solunum yolu irritasyonubildirilmiştir. Diğer bifosfonatlarla da benzer etkiler görülmüştür. Klinik anlamı açıkolmamakla birlikte kemirgenlerde uzun süreli çalışmalarda alt solunum yolu üzerinde deetkiler görülmüştür. Klinik kullanıma yakın dozlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında tedaviedilen sıçanların fetüslerinin sternum ve/veya kafatasında kemikleşme değişikliklerigörülmüş; hipokalsemi ve mortalite gebeliği sonlandırmıştır. Tavşanlardaki veri az sayıdatavşana ait olmasına rağmen, sıçanlarda 3,2 mg/kg/gün, tavşanlarda 10 mg/kg/gün dozlardateratojenite kanıtı elde edilememiştir. Anneye ait toksisite daha yüksek dozların denenmesineengel olmuştur. Genotoksisite ve karsinojenite çalışmaları insanlar için özel bir risk ortayaçıkarmamıştır.

Kalsiyum karbonat ve vitamin D, özellikleri iyi bilinen ve yaygın kullanılan maddelerdir. Uzun süredir klinik çalışmalarda ve tedavilerde kullanılmaktadır. Toksisite, genellikle kronikdoz aşımında görülebilen hiperkalsemi sonucunda gelişir

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (İnek sütü kaynaklı)

Malik asit Povidon K-25Polietilen glikol 6000Portakal aromasıSitrik asit anhidrSodyum hidrojen karbonatSodyum siklamatSodyum sakkarin

19

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

Her kullanımdan sonra tüpün kapağını kapatmayı unutmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 (2x14) adet efervesan tabletler, plastik tüp / silikajelli plastik kapak ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Nuvomed İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL

Tel: 0850 201 23 23

Faks: 0212 481 61 11