Siron 50 Mcg Burun Spreyi, Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SİRON 50 mcg burun spreyi, süspansiyon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Siklesonid 50 mcg/püskürtme

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Burun spreyi

Beyaz - beyazımsı, homojen görünümlü kolloidal süspansiyon

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SİRON burun spreyi;

Mevsimsel alerjik rinit:

Erişkinlerde mevsimsel alerjik rinit tedavisinde,

Perennial alerjik rinit:

Erişkinlerde perennial alerjik rinit tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji /uygulama sıklığı ve süresiMevsimsel alerjik rinit:

Erişkinler:

SİRON'un önerilen dozu, her burun deliğine günde bir defa 2 püskürtme ile uygulanan 200 mcg/gün'dür. Maksimum toplam günlük doz her burun deliğine 2 püskürtmeyi aşmamalıdır(200 mcg/gün).

Perennial alerjik rinit:

Erişkinler:

SİRON'un önerilen dozu, her burun deliğine günde bir defa 2 püskürtme ile uygulanan 200 mcg/gün'dür. Maksimum toplam günlük doz her burun deliğine 2 püskürtmeyi aşmamalıdır(200 mcg/gün).

Pozolojide dikkate alınması gerekenler

Dekonjestanların aksine, kortikosteroidlerin terapötik etkileri derhal ortaya çıkmamaktadır. SİRON'un etkisi düzenli kullanıma bağlı olduğundan, diğer nazal spreylerin aksine, hastalarınnazal inhalasyonu gerekli gördükleri takdirde değil düzenli aralıklarla kullanmaları istenmelidir.

1/11

Bir doz unutulduğunda, vakti geldiğinde diğer doz alınmalıdır ve hastalar reçetelendirilen günlük dozu aşmamalıdır.

Uygulama şekli:

İlk kullanım öncesinde, SİRON hafifçe çalkalanmalı ve sprey pompası 8 defa çalıştırılarak başlatılmalıdır. Arka, arkaya 4 veya daha fazla gün kullanılmadığında, hafifçe çalkalanmalı ve1 püskürtme ile veya ince sprey oluşana kadar tekrar çalıştırılmalıdır. Aplikatörün ucunungünlük kullanım sonrasında temiz bir mendil ile silinmesi önerilmektedir. Uygulama sırasındakullanıcıların kafalarını hafifçe öne eğmeleri ve şişeyi dik konumda tutarak pompaya sıkıcave hızlıca basmaları ve püskürtme esnasında burundan nefes çekmeleri önerilmektedir.

SİRON göze püskürtülmemelidir.

SİRON her püskürtme ile 50 mcg siklesonid ulaşmaktadır. Her SİRON şişesinde, ilk başlatmadan sonra 120 ölçülü püskürtme bulunmaktadır. Püskürtme sonrasında püskürtmebaşına ulaşan siklesonid miktarı etikette belirtilen dozdan çok daha az olabileceğinden, şişe, ilkbaşlatmayı takip eden 120 püskürtme sonrasında atılmalıdır. Şişenin folyo torbasındançıkartılmasının üzerinden 4 aydan fazla süre geçtiği takdirde şişe atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekli değildir. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, karaciğer yetmezliği olan hastalardaki sistemik maruziyet (Cmaks ve AUC),oral inhalasyon ile aktüatör sonrasında 1280 mcg siklesonid alan hastalarda 1,4 ila 2,7 katartmaktadır. Des-siklesonidin böbreklerden atılımı minör bir eliminasyon yolu olduğundan(<%20) böbrek yetmezliği hastalarında çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

6 yaş ve üzerindeki çocuklarda SİRON'un alerjik rinit semptomlarının tedavisindeki etkinliği, 12 yaş ve üzerindeki mevsimsel veya perennial alerjik rinitli adolesanlar ve erişkinler ileyürütülen uygun ve iyi kontrol edilen dört adet çalışmadan ve yaşları 6 ila 11 arasındadeğişen mevsimsel alerjik rinitli hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmadan elde edilen bulgularile desteklenmektedir.

SİRON'un 5 yaşın altındaki çocuklarda etkinliği kanıtlanmamıştır

.

SİRON'un yaşları 2 ila 11 arasında değişen çocuklar üzerindeki güvenliliği, 2 ila 12 hafta süreli dört adet kontrollü klinik çalışma ile değerlendirilmiştir.

Kortikosteroidler pediyatrik hastalara uygulandığında, büyüme hızında yavaşlamaya sebep olabilir.

SİRON da dahil olmak üzere, intranazal kortikosteroid kullanmakta olan pediyatrik hastaların büyümesi rutin olarak izlenmelidir (stadiometri ile). Uzun süreli tedavinin olası büyüme etkilerielde edilen klinik yararlar ve kortikosteroid içermeyen güvenli ve etkin tedavi alternatiflerikarşısında değerlendirilmelidir. İntranazal kortikosteroidlerin sistemik etkilerinin en azaindirilmesi için her hasta, semptomlarının etkin şekilde kontrol edildiği en düşük doza titreedilmelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Siklesonid'ten elde edilen mevcut veriler ışığında, geriyatrik hastalarda SİRON için doz

2/11

ayarlaması yapılması gerekli değildir. Bu popülasyonda belirtilen advers reaksiyonlar, daha genç hastalarda bildirilenlere tür ve insidans bakımından benzerdi, ancak bazı yaşlı kişilerin dahayüksek hassasiyete sahip olduğu göz ardı edilememektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

SİRON, siklesonid'e veya içeriğindeki bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz.bölüm. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri.)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriImmün sistem

Intranasal kortikosteroidlerin uygulanmasından sonra nadiren, ani aşırı duyarlılık reaksiyonları veya kontakt dermatit görülebilir. Siklesonid de dahil olmak üzere, diğer kortikosteroidler ileçapraz reaktivite gerçekleşebileceğinden dolayı, diğer kortikosteroid preparatlarına karşı aşırıhassasiyet reaksiyonu gösterdiği bilinen hastalar, SİRON'u dikkatle kullanmalıdır.

İmmün sistemi baskılayan ilaçlar kullanan hastalar, sağlıklı bireylere kıyasla enfeksiyonlara karşı daha hassastır. Örneğin, suçiçeği ve kızamık, kortikosteroid kullanan çocuklarda veyaerişkinlerde ciddi ve hatta ölümcül seyredebilir. Bu hastalıkları geçirmemiş veya tam bağışıklığıolmayan çocuklarda veya erişkinlerde maruziyetin önlenmesi için özel çaba sarfedilmelidir.Kortikosteroid alım dozu, yolu ve süresinin dissemine enfeksiyon görülme riskini nasıletkilediği bilinmemektedir. Altta yatan hastalığın ve/veya önceki kortikosteroid tedavisininriske katkısı da bilinmemektedir. Suçiçeğine maruz kalındığında, varisella zoster immünglobulin (VZIG) ile profilaksi endike olabilir. Kızamığa maruz kalındığında, birleştirilmişintramüsküler immünoglobulin (IG) ile profilaksi endike olabilir. Suçiçeği görüldüğünde,antiviral ajanlar ile tedavi düşünülebilir.

Aktif veya semptomsuz akciğer tüberkülozu olan veya tedavi edilmemiş lokal veya sistemik fungal veya bakteriyel enfeksiyon, sistemik viral veya parazitik enfeksiyon veya oküler herpessimpleksi olan hastalarda, kullanılması gerektiği takdirde, kortikosteridlerin bu hastalıklarıkötüleştirme potensiyeli olduğundan dikkatle kullanılmalıdırlar.

Enfeksiyon

İntranazal olarak uygulanan siklesonid ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, burun ve gırtlakta Candida albicans dahil lokalize enfeksiyon oluştuğu nadiren bildirilmiştir.

Bu tip bir enfeksiyon görüldüğünde, uygun lokal tedavi uygulanması ve SİRON tedavisinin bırakılması gerekebilir. Bu sebeple, birkaç ay veya daha uzun süre boyunca SİRON kullananhastaların lokal enfeksiyon bulgusu veya nazal mukozadaki diğer advers etki belirtileribakımından periyodik olarak muayene edilmesi gerekmektedir.

Lokal nasal etkiler

Kortikosteroidlerin yaraların iyileşmesini önleme etkisi olduğundan, yakın zamanda nasal septal ülser, burun ameliyatı veya burun travması geçiren hastalar iyileşme olana kadar nasalkortikosteroidleri kullanmamalıdırlar.

Sistemik etkiler

SİRON'un önerilenden fazla dozlarda alınmasından kaçınılmalıdır. Fazla dozlarda kullanıldığında, hiperkortisizm (çok nadir olmak üzere adet düzensizlikleri, akneiform

3/11

lezyonları ve Cushingoid özellikleri içeren) ve adrenal süpresyon, çocuk ve genç ergenlerde büyüme geriliği, kemik mineral yoğunluğunda azalma, katarakt ve glokom gibi sistemikkortikosteroid etkileri görülebilir. Bu tip değişiklikler görüldüğünde, SİRON dozu, oralkortikosteroid tedavisinin bırakılmasına yönelik kabul edilen prosedürlere uygun olarak yavaşçabırakılmalıdır

.

Siklesonid de dahil olmak üzere, diğer kortikosteroidler ile çapraz reaktivite gerçekleşebileceğinden dolayı, diğer kortikosteroid preparatlarına karşı aşırı hassasiyetreaksiyonu gösterdiği bilinen hastalar, SİRON'u dikkatlice kullanmalıdır.

Glokom riski, 52 hafta boyunca intraoküler basıncın izlenmesi ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, Siklesonid ve plasebo hastaları arasında intraoküler basınç değişimi bakımındananlamlı bir farklılık olmadığı tespit edilmiştir. Buna ek olarak, yarık lamba ile gerçekleştirilenmuayeneler ile katarakt oluşumunun değerlendirilmesi de dahil olmak üzere, 52 hafta boyuncaadolesan ve erişkinlerle yürütülen kapsamlı oftalmolojik değerlendirmelerin gerçekleştirildiğiSiklesonid 200 mcg ve plasebo verilen hastalar arasında anlamlı bir farklılık görülmemiştir.Görme yetisinde ani değişiklik olan intraoküler basınç yüksekliği öyküsü ve glokom ve/veyakatarakt öyküsü bulunan hastaların yakın takibi gerekmektedir.

Sistemik bir kortikosteroidin topikal bir kortikosteroid ile değiştirilmesi

Sistemik bir kortikosteroidin topikal bir kortikosteroid ile değiştirilmesine adrenal yetmezlik belirtileri eşlik edebilir. Buna ek olarak, bazı hastalarda eklem ve/veya kas ağrıları, halsizlik vedepresyon gibi kortikosteroid kesilmesine ilişkin semptomlar görülebilir. Daha önce uzun süreliperiyotlarda sistemik kortikosteroidler ile tedavi edilmiş olan ve topikal kortikosteroidlere geçişyapan hastalar stres yanıtı olarak akut adrenal yetmezliği bakımından dikkatlice izlenmelidir.Uzun süreli sistemik kortikosteroid tedavisi uygulanmasını gerektiren astım veya başka birklinik duruma sahip hastalarda, sistemik kortikosteroid dozlarında meydana gelen ani düşüşlersemptomların ciddi şekilde alevlenmesine sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan karaciğer mikrozomları ve hepatositleri üzerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalar ışığında, des-siklesonidin terapötik konsantrasyonlarda CYP izoenzimleri 1A2, 2A6, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4 inhibitörü olmadığı ve siklesonidin CYP1A2, 2C9, 2C19 veya3A4 indükleyicisi olmadığı görülmüştür. Siklesonidin CYP450 izoenzimleri üzerindeki olasıinhibisyon etkisi incelenmemiştir. In vitro çalışmalar des-siklesonidin plazma proteininebağlanmasının warfarin veya salisilik asitten etkilenmediği kanıtlanmıştır; bu da, proteinebağlanma bazlı ilaç etkileşimlerinin pek mümkün olmadığını göstermektedir.

Oral olarak solunan siklesonid ve bir sitokrom P450 3A4 inhibitörü olan oral eritromisin ile birlikte kullanımı ile gerçekleştirilen bir ilaç etkileşim çalışmasında, des-siklesonid veyaeritromisinin farmakokinetiği üzerinde bir etki görülmemiştir. Oral olarak solunan siklesonid vegüçlü bir sitokrom P450 3A4 inhibitörü olan oral ketokonazolün birlikte kullanımı ilegerçekleştirilen başka bir ilaç etkileşim çalışmasında, siklesonid düzeyleri değişmeden kalırken,des-siklesonid maruziyeti (AUC) sabit durumda yaklaşık 3,6 kat artmıştır.

Siklesonid nazal spreyin uygulanmasını takiben, siklesonid ve des-siklesonidin serum

4/11

düzeyleri ihmal edilebilir seviyede kalmıştır. Bu sebeple, klinik olarak anlamlı ilaç - ilaç etkileşimi görülme ihtimali çok düşüktür. Ancak, des-siklesonidin sistemik ilaç düzeylerindeartış olabileceğinden dolayı, çok güçlü sitokrom CYP 3A4 inhibitörleri (örn. HIVenfeksiyonlarının tedavisine yönelik proteaz inhibitörleri) ile birlikte uygulanmasıkonusunda dikkatli olunmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kadınlarda Siklesonid ile gerçekleştirilmiş yeterli ve iyi kontrol edilen çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Diğer kortikosteroidlerde olduğu üzere, siklesonid yalnızca, anneye sağlanan yarar anneye, fetüse veya bebeğe yönelik olası riskten daha fazla ise gebelik sırasında kullanılmalıdır. Gebeliksırasında kortikosteroid almış olan annelerin bebekleri hipoadrenalizm bakımından dikkatliceincelenmelidir

.Laktasyon dönemi

Siklesonidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Diğer kortikosteroidlerde olduğu üzere, SİRON yalnızca, anneye sağlanan yarar anneye ve/veya bebeğe yönelik olası riskten dahafazla ise emziren kadınlarda kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

900 mcg/kg/gün dozlarına kadar (50 kg'lık bir erişkinde mcg/m² vücut yüzeyi alanına dayanılarak, erişkinlere yönelik maksimum günlük intranazal dozun yaklaşık 41 katı) oral olaraksiklesonid verilen erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yürütülen üreme çalışmalarında, fertilitebozukluğu bulgusuna rastlanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilecek düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda, Siklesonid ile tedavi edilen hastalardaki genel advers olay insidansının, plasebo ile tedavi edilen hastalara benzer olduğu görülmüştür. Klinik çalışmalardaSiklesonid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %2'si advers olaylar sebebiyle çalışmayıbırakmıştır; bu oran plasebo ile tedavi edilen hastalara benzerdir. Yüksek insidans ile raporedilen ve Siklesonid ile klinik çalışmalarda rapor edilen advers reaksiyonlar aşağıdakigibidir;

Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 - <1/10); Yaygın olmayan (>1/1,000 - <1/100); Seyrek (>1/10,000 - <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000), Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak ağrısı

5/11Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Kandidiyaz, rinit

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Disguzi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, nazal ve oral rahatsızlık

Yaygın olmayan: Nazal kuruluk, faringolaringeal ağrı, rinore , nazal septum bozukluğu, boğaz tahrişi

plasebodan düşük veya eşit oranlarda görülmüştür.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, dispepsi

Araştırmalar

Başka şekilde açıklanamayan laboratuvar testlerinde anormallik, beyaz kan hücresi sayısında artma.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Siklesonid'in akut veya kronik doz aşımı etkilerine ilişkin veri bulunmamaktadır. Düşük sistemik biyoyararlanımından dolayı, akut doz aşımının gözlem dışında bir tedavi gerektirmesipek olası değildir. Sağlıklı gönüllülerde 10 mcg'a kadar siklesonid içeren tek bir oral doz iyitolare edilmiştir ve plasebo tedavisine kıyasla serum kortizol düzeyleri hemen hemen hiçdeğişmemiştir. Herhangi bir korkitosteroid ile kronik doz aşımı hiperkortisizm belirtilerineveya semptomlarına yol açabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Dekonjestanlar ve nasal yoldan kullanılan diğer topikal ilaçlar,

glukokortikoidler

ATC Sınıfı: R01AD13

Etki mekanizması

Siklesonid, düşük glukokortikoid reseptör afinitesine sahip, farmakolojik olarak inaktif olan bir ön ilaçtır. İntranazal uygulamayı takiben, siklesonid, nazal mukozada enzimatik olarak esterazlarvasıtasıyla farmakolojik olarak aktif metaboliti 21 des-metilpropionil-siklesonide (des-CIC, M1)dönüştürülmektedir. M1, ana bileşikten yaklaşık 120 kat ve deksametazondan 12 kat yüksekglukokortikoid reseptör afinitesi barındıran, güçlü bir anti-enflamatuvar aktiviteye sahiptir.

6/11

Alerjik rinitteki primer kortikosteroid etki mekanizmasının anti-enflamasyondan kaynaklandığı düşünülmektedir. Kortikosteroidlerin, alerjik enflamasyonda rol oynayan çeşitli hücre tipleri (örn.mast hücreler, eozinofiller, nötrofiller, makrofajlar ve lenfositler) ve aracı ürünler (örn. histamin,eikozanoidler, lökotrienler ve sitokinler) üzerinde geniş bir yelpazede etki gösterdiğikanıtlanmıştır. Siklesonid ve M1'in anti-enflamatuvar özellikleri, aralarında alerjik rinitin kobaymodelinin ve primer insan nazal epitelyal hücreler, bronşial epitelyal ve düz kas hücrelerikullanılarak yürütülen çalışmaların da bulunduğu çeşitli in vitro ve in vivo incelemelerdekanıtlanmıştır.

Farmakodinamik etkileri

Siklesonid, sistemik olarak minimal aktiviteye sahip dozlarda, lokal anti-enflamatuvar özelliklere sahip özel bir hipotonik süspansiyon olarak dağıtılan topikal birglukokortikosteroiddir. Siklesonid nazal spreyin HPA (hipotalamik - hipofiz - adrenal) ekseniüzerindeki etkileri, bir yıla kadar süren çeşitli Faz III klinik çalışmalarda incelenmiş veintranazal olarak uygulanan siklesonidin serum ve idrardaki kortizol düzeyleri üzerinde belirginbir etkisi olmadığı tespit edilmiştir. Bu farmakodinamik bulgu, İntranazal uygulama sonrasındasiklesonidin ihmal edilebilir sistemik biyoyararlanıma sahip olması ile tutarlıdır.

Klinik etkinlikMevsimsel Alerjik Rinit ve Perennial Alerjik Rinit 12 Yaş ve Üzeri Adolesan ve Erişkin Hastalar

Siklesonid'in etkinliği ve güvenliliği, alerjik rinitli erişkinlerde ve adolesanlarda, süreleri 2 hafta ila 1 yıl arasında değişen 4 adet randomize, çift-kör, paralel gruplu, çok merkezli,plasebo kontrollü klinik çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların üçü 2-6 hafta arasındasürmüştür ve temel olarak etkinliğin değerlendirilmesi için tasarlanmıştır. Bu çalışmalardanbiri, 1 yıl süre ile gerçekleştirilmiştir ve temel olarak güvenliliğin değerlendirilmesi içintasarlanmıştır. İki ila altı hafta arasında süren üç çalışmaya yaşları 12 ila 17 arasında değişen,79'u adolesan olan toplam 1524 hasta (495 erkek ve 1029 kadın) katılmıştır. 1524 hastanın546'sı günde bir defa 200 mcg Siklesonid almıştır. Çalışmalara katılan hastaların yaşları 12 ila86 arasında değişmiştir. Hastalar mevsimsel veya perennial alerjik rinit öyküsüne, ilgilialerjenlerden en az birine karşı pozitif cilt testi sonucuna ve çalışma başlangıcında aktif alerjikrinit semptomlarına sahipti. Bu çalışmalardaki etkinlik değerlendirmesi, hastaların dört nazalsemptomu (burun akıntısı, burun kaşıntısı, hapşırma ve burun tıkanıklığı) 0-3 arasındakikategorisel şiddet skalasında (0=yok, 1=hafif, 2=orta, 3=şiddetli) yansıtıcı veya anlık skorolarak, kaydetmesine dayanmaktadır. Yansıtıcı skorlama, hastanın semptomun 12 saatiçerisindeki şiddetini kaydetmesini gerektirmektedir. Anlık skorlama, hastanın semptomunkayıt anındaki şiddetini kaydetmesini gerektirmektedir. Bu çalışmaların sonunda, günde birdefa 200 mcg Siklesonid ile tedavi edilen hastaların toplam nazal semptom skorlarındaplasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı olan daha büyükazalmalar görülmüştür. İkincil etkinlik ölçütleri de genelde destekleyici olmuştur.

Siklesonid'in etkinliğinin mevsimsel alerjik rinitli hastalarda değerlendirildiği 2 haftalık doz aralığı belirleme çalışmasında, primer etkinlik sonlanma noktası, 2 haftalık tedavi periyoduboyunca, sabah ve akşam yansıtıcı toplam nazal semptom skoru toplamında başlangıca kıyaslaoluşan değişikliğin plasebo ile farkıydı. Bu çalışmada, günde bir defa 200 mcg olarak verilenSiklesonid'in plasebodan istatistiksel düzeyde anlamlı farka sahip olduğu görülmüştür.

Mevsimsel alerjik rinitli hastalarda gerçekleştirilen 4 haftalık tek doz düzeyi çalışmasında ve

7/11

perennial alerjik rinitli hastalarda gerçekleştirilen 6 haftalık tek doz düzeyi çalışmasında, primer etkinlik sonlanma noktası, sırasıyla ilk 2 haftalık tedavi ve 6 haftalık tedavi boyunca,sabah ve akşam yansıtıcı toplam nazal semptom skoru ortalamasında başlangıca kıyasla oluşandeğişikliğin plasebo ile farkıydı. Bu çalışmalarda, günde bir defa 200 mcg olarak verilenSiklesonid'in plasebodan istatistiksel düzeyde anlamlı farka sahip olduğu görülmüştür. Sabahdoz öncesi anlık toplam nazal semptom skorundaki istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar,etkinin 24 saatlik dozlam aralığının tamamında korunduğunu göstermektedir.

Bu çalışmalardaki primer etkinlik sonlanma noktaları Tablo 1'de sunulmaktadır.

Tablo 1. Mevsimsel ve perennial alerjik rinit çalışmalarındaki yansıtıcı ve anlık toplam nazal semptom skorlarında (TNSS) görülen ortalama değişiklikler

Siklesonid'in uzun süreli etkinliği 52 haftalık güvenlilik çalışmasında kanıtlanmıştır. Çalışmanın tamamı boyunca (2 - 365 gün), başlangıca göre toplam nazal semptomskorundaki ortalama düşüş (24 saati yansıtan), taşiflaksi bulgusuna rastlanmadan, tedavigrubunda plasebo grubuna kıyasla daha fazlaydı (p<0,001).

200 mcg'lık tek Siklesonid dozunun uygulandığı iki çevresel maruziyet birimi çalışmasında etki başlangıcı değerlendirilmiştir. Bu iki çalışmadan elde edilen sonuçlar, değerlendirmeperiyodunda tekrarlı etki başlangıcı sergilememiştir. Etki başlangıcı aynı zamanda, ilkdozdan sonra anlık semptom skoru sıkça kaydedilerek, 4 haftalık mevsimsel alerjik rinit ve 6haftalık perennial alerjik rinit çalışmalarında da değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, etkibaşlangıcı 24 ila 48 saat içerisinde görülmüş ve mevsimsel alerjik rinit için 1 ila 2 hafta

8/11

boyunca, perennial alerjik rinit için ise 5 hafta boyunca semptomatik düzelme sağlanmıştır.

Yaşları 6 ila 11 Arasında Değişen Pediyatrik Hastalar

Siklesonid etkinliği, yaşları 6 ila 11 arasında değişen, mevsimsel alerjik rinitli 618 çocuk üzerinde gerçekleştirilen randomize, çift kör, paralel gruplu, çok merkezli, plasebo kontrollüklinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Hastalar üzerinde gerçekleştirilen 2 haftalıkçalışmada günde bir defa uygulanan siklesonid 200 mcg ve 100 mcg nazal spreyin etkinliğikarşılaştırılmıştır. Primer etkinlik sonlanma noktası, 2 haftalık tedavi boyunca ortalamasıalınan, sabah ve akşam yansıtıcı toplam nazal semptom skoru ortalamasındaki başlangıcagöre değişimin plasebodan farkıydı. Bu çalışmada günde bir defa uygulanan 200 mcg'lıksiklesonid plasebodan istatistiksel olarak anlamlı farka sahipken, günde bir defa uygulanan100 mcg'lık dozun istatistiksel olarak anlamlı bir farka sahip olmadığı görülmüştür.Mevsimsel alerjik rinit çalışmalarına yönelik etkinlik sonuçları Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2. Yaşları 6 ila 11 arasında değişen mevsimsel ve perennial alerjik rinitli çocuklar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalardaki yansıtıcı ve anlık toplam nazalsemptom skorlarında (TNSS) görülen ortalama değişiklikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Siklesonid ve des-siklesonid, düşük gastrointestinal emilim ve yüksek ilk geçiş metabolizmasından dolayı, ihmal edilebilir oral biyoyararlanıma (her ikisi de < %1) sahiptir.Siklesonidin önerilen dozlarda intranazal olarak uygulanması, siklesonidin ve aktifmetabolitinin (des-siklesonid) ihmal edilebilir serum konsantrasyonlarına sahip olduğu,siklesonid ve des-siklesonid için sırasıyla 25 pg/ml ve 10 pg/ml'lik nicelik alt sınırındabulunduğu, kullanılan hassas biyoanalitik metot ile tayin edilmiştir.

Dağılım:

İV uygulamayı takiben, siklesonid ve aktif metaboliti (des-siklesonid) dağılım hacimleri sırasıyla 2,9 L/kg ve 12.1 L/kg olmuştur. İnsan plazma proteinlerine bağlanan siklesonid veaktif metabolitin (des-siklesonid) yüzdesi her ikisi için de ortalama olarak %99'dan yüksektir.

9/11

Sonraki sistemik farmakodinamik etkiler için yalnızca sistemik dolaşımda bağlı olmayan ilaç (yaklaşık %1) mevcuttur. Aktif metabolite des-siklesonid insan transkortine anlamlı düzeydebağlanmamaktadır.

Biyotransformasyon:

İntranazal siklesonid, temel olarak, nazal mukozadaki esterazlar ile (özellikle karboksilesterazlar ve kolinesterazlar) biyolojik olarak aktif metaboliti des-siklesonid'ehidrolize olmaktadır. Aktif metabolit olan des-siklesonid, karaciğerde ve başta CYP 3A4izozimi ile olmak üzere inaktif metabolitlerine metabolize olmaktadır. Siklesonidin tüm aktifmetabolitleri karakterize edilmemiştir. Buna ek olarak, 24 saat boyunca in vitro olarak insannazal epitelyal hücrelerde aktif metabolit des-siklesonid'in inaktif yağ asiti esterkonjugatlarına rastlanmıştır. Bu da lipazlar ile kademeli hidroliz sebebiyle reversibl bir des-siklesonid deposu oluşturmaktadır.

Eliminasyon:

800 mcg siklosonidin intravenöz olarak uygulanmasını takiben, siklosonidin ve des-siklesonidin klirens değerlerinin yüksek seviyede olduğu tespit edilmiştir (sırasıyla 152 L/saat ve 228 L/saat).

¹⁴C ile işaretlenmiş siklesonid, intravenöz olarak uygulamayı takiben % 66 oranında olmak üzere dışkı yoluyla atılmştır. Bu durum safra yolu ile atılımının temel eliminasyon yoluolduğunu göstermektedir. Aynı çalışmada, siklesonid, yaklaşık

%5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ile karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi gibi geleneksel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler siklesonidkullanımının insan için hiçbir özel tehlikesi olmadığını ortaya koymaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz-karboksimetil selüloz sodyum

Etilendiamintetraasetik asit disodyum tuzu

Hidroksipropil metil selüloz

Potasyum sorbat

Hidroklorik asit

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmiyor

6.3. Raf ömrü

24 ay (folyo torba ambalajında saklandığında)

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Dondurmayınız.

SİRON folyo torba içinde saklanmalı ve sadece ilk kullanımın hemen öncesinde folyo torbadan

10/11

çıkarılmalıdır.

SİRON folyo torbadan çıkarıldıktan 6 ay sonra atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Folyo torbada, beyaz renkli PE/PP sprey pompalı, şeffaf kapaklı, 12.5 g (120 doz) süspansiyon içeren amber renkli cam şişe ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :SANOVEL İLAÇSAN.VE TİC.AŞ.

Adresi :Balabandere Cd.İlaçSanayi Sk. N.14, 34460 İstinye - Sarıyer/İstanbul

Tel :(212) 362 18 00

Faks :(212) 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2019/722

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

27.12.2019

11/11