Baravir 1 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BARAVİR 1 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 1 mg entekavir'e eşdeğer 1,065 mg entekavir monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat: 242,00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe renkli üçgen şeklinde bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BARAVİR,

• Aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fıbroz kanıtı olan kompanse karaciğerhastalığı

• Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü(HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naif hastalar:Lamivudine yanıt vermeyen hastalar

için (örn; lamivudin tedavisi sırasında hepatit B viremihikayesi olanlarda veya bilinen lamivudin direnç [LVD dirençli, genellikle YMDD olarakbilinen] mutasyonları bulunanlarda) önerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya

1

da 2 saat sonra) günde bir defa 1 mg'dır

(bkz. bölüm 4.4.).

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). Lamivudine dirençlihepatit B hastaları için bölüm 4.4.'e bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

- HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı, HBVDNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde antiHBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir(bkz. bölüm 4.4.).

- HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına kadarsürdürülmelidir. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiş tedavininhasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yeniden değerlendirmeyapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Uygulama şekli:

BARAVİR oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg' dır. BARAVİR, lamivudine-dirençli HBV veya dekompanse karaciğerhastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır (bkz. bölüm 5.2.). Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuarperitoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, <50 ml/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, dozayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, entekaviriçeren oral solüsyon kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oralsolüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibi

2

ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle,virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen BARAVİR dozları

Kreatinin klerensi (ml/dk) BARAVİR dozajı* Daha önce nükleosit kullanmamış hastalar Lamivudine dayanıklı hastalar veyadekompanse karaciğer >50 Günde bir kere 0,5 mg Günde bir kere 1 mg 30-49 Günde bir kere* 0,25 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 Günde bir kere 0,5 mg 10- 29 Günde bir kere* 0,15 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg Günde bir kere* 0,3 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg <10 Hemodiyaliz veya CAPD** Günde bir kere* 0,05 mg VEYA 5-7 günde bir 0,5 mg Günde bir kere* 0,1 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg

*0,5 mg'dan daha düşük dozlar için entekavir içeren oral solüsyonun kullanılması tavsiye edilir. ** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır. CAPD=sürekli arnbulatuar periton diyaliz

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda BARAVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda entekavirin güvenliliği ve etkinliği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

BARAVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk:

Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali:

Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle

şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik

3

asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için riski dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri,ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığındakesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidozgelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit,karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ilebirliktedir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer riskfaktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerkendikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronikhepatit B'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan eminolmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri

: Hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT'da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNAdüzeyleri düşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir (bkz. bölüm 4.8.). Entekavir ile tedaviedilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır.Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT' deki bu artışlara genellikle serumbilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatit dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemişkaraciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatitdekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasındayakından izlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2.). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetlialevlenmeler bildirilmiştir.

Entekavirle tedavi edilmiş nükleosid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatifhastalarda bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8.). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadarklinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer

4

uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:(bkz. bölüm 4.8. ve 5.1.).

Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takipeden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan dahayüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatifgenotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile %6, %15, %36, %47 ve %51 olmuştur.Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeli ve uygun direnç testleriyapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olanhastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir

(bkz. bölüm 4.5. ve 5.1.).

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinikkomplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudinedirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavirile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerine düşünülmelidir.

HIV ile koenfeksiyon

: Entekavir, insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda araştırılmamıştır. Sınırlı klinik deneyim, tedavi edilmemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit Benfeksiyonunun tedavisinde entekavir kullanıldığında, HIV'e direnç gelişimi potansiyeli

5

olduğunu göstermektedir (bkz. bölüm 5.1.). Bu nedenle, aynı zamanda yüksek aktiviteli antiretroviral tedavisi (HAART) görmeyen HIV/HBV ko-enfekte hastalarda BARAVİRtedavisi önerilememektedir

(bkz. bölüm 4.8. ve 5.3.).

Entekavir HIV enfeksiyonununtedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği(bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer transplantı alıcıları:

Entekavirin karaciğer transplanlı alıcılarında güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Siklosporin veya takrolimus gibi, böbrek fonksiyonunuetkileyebilecek bir immunosupresan alan karaciğer transplanlı alıcılarında, BARAVİRtedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir (bkz.bölüm 4.2. ve 5.2.).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon

: Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden

(bkz. bölüm 5.2.),

BARAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbiürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. BARAVİR bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yan etkileryönünden yakından izlenmelidir.

6

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesibeklenmez.

Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi %18-20 azaltır

(bkz. bölüm 4.2.).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır. Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişimüzerindeki etkiler bakımından yetersizdir

(bkz. bölüm 5.3.).

İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

BARAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.BARAVİR emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

7

Üreme yeteneği/Fertilite:

Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün' de insanlardakinin >165katı dozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94defa 1 mg/gün)

(bkz. bölüm 5.3.).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Entekavirin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez. Ancak sersemlik,halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanma yeteneğinietkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler baş ağrısı (%9),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir

(bkz. bölüm 4.4. ve c. Seçilmişadvers reaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi alan1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedaviedilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde

1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen 183l amivudine dirençli hasta) ve lamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>l/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

8

tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoit reaksiyon

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıkları

Yaygın: Transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.).

48 haftadan sonraki tedavi: Ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımı

Laboratuvar test anormallikleri

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların %5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, %1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesiile NÜS (Normal Üst Sınır)'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin

9

değerleri oluşmuştur. Bu hastaların %1'inden azında albümin değeri < 2,5 mg/di, %2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %1'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katındanfazla olmuştur. %1'inden azında platelet sayısı 50.000/mm³ 'ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudin cevapsız hastaların %4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, %1 'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS 'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların %2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18'indelipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, %1'inden azında platelet sayısı50.000/mm³ 'ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde NÜS'ün>10 katı, başlangıcın ise >2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençlihastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların %2'sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların %11'inde NÜS'ün >10 katı ve başlangıcın >2 katı ALTyükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederkenmedyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadankaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşenviral yükteki >2 log10/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğerfonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B'de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (

bkz. bölüm 4.4.).

Nükleosid-naiv hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'sında velamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmelerinormalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedaviedilen nükleosid-naiv hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 23 - 24haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı (24/28) HBeAg negatifhastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalardasadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedaviedilen hastaların %11'inde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastalarınhiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.

10

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özelpopülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:

Hastaların 1 mg/gün entekavir (n = 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olanhastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyuncaentekavir tedavisi gören hastalarda b. Advers reaksiyonların tablolu listesi'ne ilave olarak biradvers reaksiyon gözlenmiştir (kanda bikarbonat düşüşü (%2). Çalışmanın kümülatif ölümoranı %23 bulunmuş (23/102), ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğerebağlı olmuştur. Çalışmadaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12 (12/102)'dir.Ciddi yan etkiler genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69'du. BaşlangıçCTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers etki geliştirme riskleri daha fazlaydı

(bkz.bölüm 4.4.).

Laboratuvar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS 'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALTyükselmesi görülmemiştir ve hastaların % Tinin ALT'leri başlangıç değerinin 2 katından fazlayükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS'ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir.Hastaların %30'unun albümin düzeyleri 2,5g/dl'dan daha az, %10'unun lipaz düzeyleribaşlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri 50,000/ mm³ 'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim

:

Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/H BV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBVhastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4.).

Cinsiyet/ yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~%25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

11

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkilerortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altındatutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup:ATC kodu:Etki mekanizması:

Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif Irifosfat (TP) formuna fosforillenir.İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidir vebaşlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini deinhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA'danters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz iç inentekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 |iM'dir. Entekavir-KP a, P ve 5 selüler polimerazlann zayıfbir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 |iM'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerininHepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya y polimeraz üzerinde herhangibir yan etkisi yoktur (Ki> 160 |iM).

Antiviral aktivite:

Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 |iM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavir'in LVDdirençli HBV'ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0,026 ^M'dir (0,010- 0,059|iM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip 1'e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivite

12

görülmemiştir (EC50 değeri >10 |iM). rtN236T veya rtA181V'de adefovir'e dirençli mutasyonlan kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0,026 ila >10^Marasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlardaM 184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M 184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlıolmuştur (bkz. bölüm 4.4.).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti- HBVaktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, Cmaks değerinin 4katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılıkgösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtTI84, rtS202 ve/veya rtM250'nindahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenensübstitüsyonlar (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veyaV) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 vertM250'rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıklasadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1.000'den fazla hastada, lamivudindirenci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptazabağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmişreplikasyon kapasitesini gösterir.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavisonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolajik yanıtiara dayalı olarak yararı

13

gösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ileko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda >2 puanlıkdüşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar içinyanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tüm hastalarkompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıçKnodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir.Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri nonnal üst sınırın2 katı ve başlangıç HBV DNA <9.0 log 10 kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıtoranları ile birliktedir (48. hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerinebakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif (çalışma 022)		HBeAg Negatif (çalışma 027)
	Günde bir kere ETV0,5 mg	Günde bir kere LVD100 mg	Günde bir kere ETV0,5 mg	Günde bir kere LVD100 mg
n	314a	314a	296a	287a
Histolojik iyileşmeb	%72*	%62	%70*	%61
lshak fibröz skorunda iyileşme	%39	%35	%36	%38
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%8	%10	%12	%15
n	354	355	325	313
Viral yük azalması (logi0 kopya/ml)c	-6,86*	-5,39	-5,04	-4,53
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre	%67*	%36	%90	%72

14

ALT nornalizasyonu (<1 kat NÜS) %68* %60 %78* %71 HBeAg Serokanversiyonu %21 %18

* lamuvidin <0,05 a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru>2 olan hastalar) b primer bitiş noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ O 300 kopya/mL)

Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif laınivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcındalamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=l41) günde bir kere entekavir1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).

48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

Lamivudine dayanıklı hastalar HBeAg Pozitif (çalışma 026) Günde bir kere ETV 1,0 mg Günde bir kere LVD 100 mg n 124 a 116a Histolojik iyileşme b %55* %28 Ishak fibröz skorunda iyileşme %34* %16 Ishak fibröz skorunda kötüleşme %11 %26 n 141 145 Viral yük azalması (log 10/kopyaları/ml)c -5. 11* -0,48 Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre< 300kopya/ml)c %19* %1 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) %61* %15 HBe.A.K Serakonversiyonu %8 %3

* lamuvidin <0,05 a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru >2 olan hastalar) b primer bitiş noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ O 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında

15

tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV viralojik baskılama (bDNA'ya göre HBV DNA< 0,7 MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1,25 x NÜS 'tür (HBeAgnegatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir.Viralojik kriterleri karşılayan fakat seralojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayan hastalarkör tedaviye devam etmişlerdir. Viralojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleozil-naiv çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n= 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serakonversiyonuiçin %31 ve HBsAg serakonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıtoranları ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n= 355), kümülatifyanıt oranları PCR'ye göre HBVDNA< 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serakonversiyonu için%26 ve HBsAg serakonversiyonu için %2 'dir (HBsAg kaybı için %3). Dozlamanın sonundatedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir iletedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39'u PCR'yegöre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin%79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALT normalizasyonu (<1 kat NÜS) ortayaçıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA< 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonu için%89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA <300kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedaviedilen hastaların %96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanın sonundaPCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilenhastaların %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALT normalizasyonu(<1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir'e yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma027'de ise entekavir'e yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin %31'inde(79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

16

Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemdekaraciğer histolojisi sonuçları değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde0,5 mg (ortalama ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaçalma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin dealmıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57 (96%)'si önceden tanımlanan şekildehistolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)'inin Ishak fibroz skorları >1 puan düşmüştür.Başlangıç Ishak fibroz skorları >2 olan hastaların 25/43 (58%)'ünde >2 puan düşüşgörülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6)hastaların tümü (10/10) >1 puan düşüş elde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş 1.5 puandı).Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda <300 kopya/ml HBV DNA, 49/57 (86%) hastadaNÜS'ün 51 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine-refrakter çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi ( n=141) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAgserokanversiyonu için %17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda %40PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (<1 kat NÜS) sonuçları eldeedilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~%25 'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: 048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatitdekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mgadefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya datedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç).Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8,59'du ve %26 hasta Child-Pugh Class C idi. SonEvre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16,23'tü. PCR ileortalama serum HBV DNA 7,83 log10 kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; %54

17

hasta HBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonlan vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA' da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olan primeretkinlik sonlandırma kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24.ve 48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

	24. Hafta		48. Hafta
	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil 10 mggünde bir kez	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil10 mg günde birkez
n	100	91	100	91
HBV DNAa
Saptanamayan HBV DNA oranı (<300kopya/ml)b	49%*	16%	57%*	20%
Başlangıçtan beri Ortalama değişiklik(log10 kopya/ml)	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru bc	66%	71%	61%	67%
MELD skorunda Başlangıçtan itibarenortalama değişiklikd	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
HBsAg kaybıb	%1	%0	%5	%0
Normalleşen:6
ALT(< 1 X NÜS)b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albumin (< 1 X NAS)b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubin (<1X NÜS)b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Protrombin zamanı (< 1 X NÜS)b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/ml). b NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi analiz haftasından önce kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advers olay, tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir. (örn., HBV DNA > 300kopya/ml) c CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmaması demektir. d Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV'de 17,1, adefovir dipivoksilde 15,3'tü.e Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla • p<0,05 NÜS= normal üst sınır, NAS=normal alt sınır.

18

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovirdipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadakikümülatif HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12% (12/102) ve%20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44 'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada <300 kopya/ml olmuş, bu oranlar48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eşlik eden YAART alan HIV/HBV ko-infekte özel hasta popülasyonları: Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastalar lamivudin içerenYAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV'e (HIV RNA <400kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumaratiçermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudintedavisinin 4,8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm³ 'lük medyan CD4 sayısına (CD4sayısı <200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerinedevam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n=17)almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24. haftadaHBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0,11 log10 kopya/ml'likbir artışa karşılık -3,65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için48. haftada HBV DNA'daki azalma -4,20 log10 kopya/ml'ydi, başlangıçta normal olmayanALT'ye sahip hastaların %37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAgserokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:

Aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir değerlendirilmemiştir. YAARTolmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmalarıbildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği YAART tedavilerinin seçimi içinuzantılara sahip olan HIV Ml84V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle, potansiyelHIV direnci gelişimi nedeniyle bu durumda entekavir kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Klinik direnç:

Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid-naif) ya da 1,0 mg (lamivudine refrakter) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra

19

PCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202'de genotipik ETVr sübstitüsyonları saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavir iletedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençlisübstitüsyonları olan durumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).

Nükleosid-Naif Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Geneti] pik Entekavir Direnci Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4a Yıl 5a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb 663 278 149 121 108 Spesifik yılda hasta özellikleri: - genotipik ETVrc 1 1 1 0 0 - genotipik ETVrc ile virolojik ilerlemed 1 0 1 0 0 Kümülatif olasılıklar: - genotipik ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2% - genotipik ETVrc ile virolojik ilerlemed 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%

a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir rollover çalışmada 3.yılda 149 hastadan 130'unun medyanı 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.

^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. Haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar(5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılanhastaları kapsar.

^c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.

^d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde >1 log10artmıştır.

Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10'unun (%5) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedavisi budirenç sübstitüsyonlarını seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabilir. 240. haftada 10 hastanın 3'ü virolojik breakthrough (ilerleme) geliştirmiş (dipnoktadan >1 logrn artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkanentekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

20

Lamivudine Refrakter Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Orta a Çıkan Genatipik Entekavir Direnci Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4a Yıl 5a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb 187 146 80 52 33 Spesifik yılda hasta özellikleri: - genotipik ETVrc 11 12 16 6 2 - genotipik ETVrc ile virolojik ilerlemed 2e 14e 13e 9e 1e Kümülatif olasılıklar: - genotipik ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45% - genotipik ETVrc ile virolojik ilerlemed 1,1% 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e

a Bir rollover çalışmada 3. yılda 80 hastanın 48'ıne medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardındanuzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlandır.

^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar(5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılanhastaları kapsar.

^c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.

^d En düşük degerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde > 1 log10artmıştır.^e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik ilerleme. Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik ilerleme.

Başlangıç HBV DNA'ları <10⁷ logrn kopya/ml olan lamivudine refrakter hastaların %64'ü (9/14) 48. haftada <300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavirdirenç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte % 18,8 kümülatifolasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile <10⁴ logrn kopya/ml HBV DNA elde edenlamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17,6% [n= 50] ve 60,5% [n= 135] olmuştur).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70% olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipi dozlarıtakiben Cmaks ve AUC dozla orantılı olarak yükselmiştir. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra ~2

21

katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cmaks ve kararlı durum Cmin 0,5 mg dozda sırasıyla 4,2 ve 0,3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklıgönüllülerde biyedeler olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saatkarşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), Cmaks 'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'da %18-20'lik birazalmayla sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.2.).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşırı olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir. İnsan serum proteinine

in vitro

bağlanması yaklaşık%13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [¹⁴C] işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetilenmiş metabolitlere ve fazII metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarıömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun %75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler fıltrasyona hem de net tübülersekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0,1-1 mg arasındaki çoklu dozları takiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.

22

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:Çeşitli Derecelerde Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Entekavirin Farmakokinetik Parametreleri

Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (ml/dk) Şiddetli Hemodiyalizile kontroledilen Şiddetli CAPDile kontroledilen Bozulmamış Hafif Orta Şiddetli >80 50<80 30-50 <30 n=6 n=6 n=6 n=6 n=6 n=4 Cmaks (ng/ml) (CV%) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4 (56,4) 16,6 (29,7) AUC (0-T) (ng*hr/ml) (CV) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (11,6) CLR (ml/min) (SD) 383,2(101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) NA NA CLT/FD(ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)

CLR= Renal Klerens CLT/F= Görünür Oral Klerens CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Oiyaliz

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar:

Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlılarla 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde25) gençleri karşılaştırarak değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki ve ağırlıktakifarklılıklar nedeniyle yaşlılarda genç hastalara göre AUC %29 daha yüksekti. Kreatinin klerensive vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençlere göre %12,5 dahayüksek AUC'ye sahiptir. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analiziyaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:

Stabil bir siklosporin A (n=5) veya takrolimus (n=4) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplanlı alıcılarındaki entekavir maruziyeti,normal renal fonksiyonu olan sağlıklı deneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda

23

değişen böbrek fonksiyonu, entekavire maruz kalınmasında artışa neden olmuştur

(bkz. bölüm 4.4.).

Cinsiyet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile AUC kadınlarda erkeklerde olduğundan %14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktansonra, erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyedere karşılık gelen (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) etkisiz dozlarınolduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre >100 kat maruziyetlerde1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar dozçalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlaragöre >26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarındatestiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık birçalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre >21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal taksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler), düşükfetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar, sternebralarve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksekmaruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) ve yüksek 13.kos ta i nsidansı gözlenmiştir. Sıçanlada yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerindehiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozundaverildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem deentekavirin süte geçişigösterilmiştir.

24

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusuyoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir.Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfasitkültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojenesite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0,5 ve 1 mg'a karşı >4 ve >2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir. Tümörgelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömositproliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenen akciğertümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde erkekve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benignvasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları içeren diğertümörlerin yüksek insidansları görülür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenemez.İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz PH 101 Mikrokristalin selüloz PH 102PVP K-30KrospovidonMagnezyum stearatTitanyum dioksitKırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

25

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda Alu- Alu. blister içerisinde 30 tabletlik ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Drogsan İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Oğuzlar Mah. 1370. Sok. No: 7/3 06520 Balgat / ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2019/741

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26