Baravir 0,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIBARAVİR 0,5 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir tablet 0,5 mg entekavir' e eşdeğer 0,5325 mg entekavir monohidrat içerir. Yardımcı maddeler:Laktoz monohidrat: 121,00 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet Beyaz renkli üçgen şeklinde bikonveks film kaplı tabletler. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarBARAVİR, • Aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fıbroz kanıtı olan kompanse karaciğerhastalığı • Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliDoktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde; Pozoloji:Kompanse karaciğer hastalığıNükleosid-naif hastalar:Lamivudine yanıt vermeyen hastalariçin (örn; lamivudin tedavisi sırasında hepatit B viremihikayesi olanlarda veya bilinen lamivudin direnç [LVD dirençli, genellikle YMDD olarakbilinen] mutasyonları bulunanlarda) önerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce1 ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1 mg'dır (bkz. bölüm 4.4.).Dekompanse karaciğer hastalığıDekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). Lamivudine dirençlihepatit B hastaları için bölüm 4.4.'e bakınız. Uygulama sıklığı ve süresi:Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir: - HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı,HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesindeanti HBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadarsürdürülmelidir (bkz. bölüm 4.4.). - HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybınakadar sürdürülmelidir. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiştedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yenidendeğerlendirme yapılması tavsiye edilir. Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez. Uygulama şekli:BARAVİR oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg' dır. BARAVİR, lamivudine-dirençli HBV veya dekompanse karaciğerhastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra)alınmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır (bkz. bölüm 5.2.). Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuarperitoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, <50 ml/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda,doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi,entekavir içeren oral solüsyon kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif 2 olarak, oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinindeğerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarakdeğerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda BARAVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Pediyatrik popülasyon:16 yaşından küçük hastalarda entekavirin güvenliliği ve etkinliği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir. Geriyatrik popülasyon:BARAVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur. Cinsiyet ve ırk:Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur. 4.3. KontrendikasyonlarEntekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir. 3 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriLaktik asidoz/steatozlu hepatomegali:Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktikasidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu içinriski dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri,ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığındakesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidozgelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit,karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ilebirliktedir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer riskfaktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerkendikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından izlenmelidir.Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronikhepatit B'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan eminolmalıdırlar. Hepatit alevlenmeleri: Hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT'da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNAdüzeyleri düşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir (bkz. bölüm 4.8.). Entekavir ile tedaviedilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT' deki bu artışlara genellikleserum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatit dekompanzasyon eşlik etmez.İlerlemiş karaciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatitdekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasındayakından izlenmelidirler.Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2.). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetlialevlenmeler bildirilmiştir. 4 Entekavirle tedavi edilmiş nükleosid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAgnegatif hastalarda bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8.). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasınakadar klinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir.Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:(bkz. bölüm 4.8. ve 5.1.).Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veyartM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBVhastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyenhastalardan daha yüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedavidensonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile %6, %15, %36, %47ve %51 olmuştur. Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeli veuygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtısuboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5. ve 5.1.).Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompansekaraciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddiklinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı velamivudine dirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudinya da entekavir ile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerinedüşünülmelidir. 5 HIV ile koenfeksiyon(bkz. bölüm 4.8. ve 5.3.).Entekavir HIV enfeksiyonununtedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.Böbrek yetmezliği(bkz. bölüm 4.2).Karaciğer transplantı alıcıları:Entekavirin karaciğer transplanlı alıcılarında güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Siklosporin veya takrolimus gibi, böbrek fonksiyonunuetkileyebilecek bir immunosupresan alan karaciğer transplanlı alıcılarında, BARAVİRtedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir (bkz.bölüm 4.2. ve 5.2.).Hepatit C veya D ile koenfeksiyon: Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.Genel:Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.Laktoz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEntekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz. bölüm 5.2.),BARAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete girentıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal6 yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir. BARAVİR bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yan etkileryönünden yakından izlenmelidir. Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesibeklenmez. Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi %18-20 azaltır (bkz. bölüm 4.2.).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:Gebelik Kategorisi: C. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Gebelik dönemi:Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır. Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişimüzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3.).İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.BARAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. 7 Laktasyon dönemi:Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.BARAVİR emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite:Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün' de insanlardakinin >165katı dozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94defa 1 mg/gün) (bkz. bölüm 5.3.).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerEntekavirin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez.Ancak sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanmayeteneğini etkileyebilir. 4.8. İstenmeyen etkilera. Güvenlilik profilinin özetiKompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler baş ağrısı (%9),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4. ve c. Seçilmişadvers reaksiyonların tanımı).b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesiAdvers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-körtedavisi alan 1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarakdeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin(medyan 53 hafta tedavi edilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) velamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur. 8 En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir. Çok yaygın (>l/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle /tahmin edilemiyor). Bağışıklık sistemi hastalıklarıSeyrek: Anafilaktoit reaksiyon Psikiyatrik hastalıklarıYaygın: Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali Gastrointestinal hastalıklarıYaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi Hepatobilier hastalıklarıYaygın: Transaminaz artış Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın olmayan: Alopesi, döküntü Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarıYaygın: Yorgunluk Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.). 48 haftadan sonraki tedavi: Ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır. 9 c. Seçilmişadvers etkilerin tanımıLaboratuvar test anormallikleri Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların %5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesiile NÜS (Normal Üst Sınır)'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribindeğerleri oluşmuştur. Bu hastaların% 1'inden azında albümin değeri <2,5 mg/dl, %2'sindeamilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %11'inde lipaz değeri başlangıç değerinin3 katından fazla olmuştur. %1'inden azında platelet sayısı 50.000/ mm3 'ün altına düşmüştür.Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudin cevapsız hastaların %4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, %1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS 'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla,%18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % 1'inden azında plateletsayısı 50.000/ mm3 'ün altına düşmüştür. Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde NÜS'ün>10 katı, başlangıcın ise >2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençlihastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların %2'sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların %11 'inde NÜS'ün >10 katı ve başlangıcın >2 katı ALTyükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederkenmedyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadankaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamandagerçekleşen viral yükteki >2 logi0/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasındakaraciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir. Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B'de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.).Nükleosid-naiv hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'sındave lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmelerinormalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedaviedilen nükleosid-naiv hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 2324 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı (24/28) HBeAg negatif10 hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedaviedilen hastaların %11'inde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastalarınhiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir. Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir. d. Diğer özelpopülasyonlarDekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:Hastaların 1 mg/gün entekavir (n= 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olanhastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyuncaentekavir tedavisi gören hastalarda b. Advers reaksiyonların tablolu listesi'ne ilave olarak biradvers reaksiyon gözlenmiştir (kanda bikarbonat düşüşü (%2)]. Çalışmanın kümülatif ölümoranı %23 bulunmuş (23/102), ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğerebağlı olmuştur. Çalışmadaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12(12/102)'dir. Ciddi yan etkiler genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69'du.Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers etki geliştirıne riskleri dahafazlaydı (bkz. bölüm 4.4.).Laboratuvar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS 'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALTyükselmesi görülmemiştir ve hastaların % Linin ALT' leri başlangıç değerinin 2 katındanfazla yükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS 'ün ve başlangıcın 2 katından fazlayükselmiştir. Hastaların %30'unun albümin düzeyleri 2,5g/dl'dan daha az, %10'unun lipazdüzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri 50,000 /mm3 'ün altınadüşmüştür. HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/H BV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekteHBV hastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4.). 11 Cinsiyet/ yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisiHastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen adversetkiler ortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtlan yönünden gözlemaltında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup:ATC koduEtki mekanizması:Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif Irifosfat (TP) formuna fosforillenir.İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidirve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesinide inhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberciRNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNApolimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 |iM'dir. Entekavir-KP a, P ve 5 selülerpolimerazlann zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 |iM'dir. İlaveten, yüksek entekavirmaruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya ypolimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur (Ki> 160 |iM). 12 Antiviral aktivite: Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 |iM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavir'in LVDdirençli HBV'ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0,026 |iM'dir (0,010-0,059^M). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip 1'e karşı klinik olarak ilişkili biraktivite görülmemiştir (EC50 değeri >10 |iM). rtN236T veya rtA181V'de adefovir'e dirençlimutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır. Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0,026 ila >10^Marasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlardaM 184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M 184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlıolmuştur (bkz. bölüm 4.4.). Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti- HBVaktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, Cmaks değerinin 4katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir. Hücre kültüründe direnç: Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılıkgösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtTI84, rtS202 ve/veya rtM250'nindahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenensübstitüsyonlar (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, Lveya V) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741kat azaltmaktadır. rtS202 vertM250'rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıklasadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1.000'den fazla hastada, lamivudindirenci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptazabağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş 13 replikasyon kapasitesini gösterir. Klinik deneyim: Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavisonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolajik yanıtlara dayalı olarak yararıgösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIVile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir. Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda >2 puanlıkdüşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar içinyanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tüm hastalarkompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıçKnodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir.Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri nonnal üst sınırın2 katı ve başlangıç HBV DNA <9,0 log 10 kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıtoranları ile birliktedir (48. hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerinebakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir. Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler: HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.
14
Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler: HBeAg pozitif laınivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcındalamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kereentekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).
15
cRoche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ O 300 kopya/mL)48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar: Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV viralojik baskılama (bDNA'ya göre HBV DNA< 0,7MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1,25 x NÜS 'tür (HBeAgnegatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir.Viralojik kriterleri karşılayan fakat seralojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayanhastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Viralojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedaviönerilmiştir. Nükleozil-naiv çalışmalarHBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n= 354) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAgserakonversiyonu için %31 ve HBsAg serakonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5)kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n= 355), kümülatifyanıt oranlarıPCR'ye göre HBV DNA< 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAgserakonversiyonu için %26 ve HBsAg serakonversiyonu için %2 'dir (HBsAg kaybı için%3). Dozlamanın sonunda tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalararasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen164 hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA< 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavirile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALTnormalizasyonu (<1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır. HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA< 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonuiçin %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA <300kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile 16 tedavi edilen hastaların %96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanın sonunda PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedaviedilen hastaların %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALTnormalizasyonu (<1 kat NÜS) görülmüştür. Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir'e yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma027'de ise entekavir'e yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin%31'inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavisonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur. Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemdekaraciğer histolojisi sonuçları değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde0,5 mg (ortalama ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaçalma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudinde almıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57 (96%)'si önceden tanımlananşekilde histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)'inin Ishak fibroz skorları >1 puandüşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları >2 olan hastaların 25/43 (58%)'ünde >2 puandüşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5veya 6) hastaların tümü (10/10) >1 puan düşüş elde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş 1,5puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda <300 kopya/ml HBV DNA, 49/57(86%) hastada NÜS'ün 51 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitifolarak kalmıştır. Lamivudine-refrakter çalışmalarHBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAgserokonversiyonu için %17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda %40PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (<1 kat NÜS) sonuçlarıelde edilmiştir. 17 Yaş/cinsiyet:Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~%25 'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~%5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir. Özel popülasyonlarDekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: 048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatitdekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış,ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarathariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59'du ve %26 hasta Child-Pugh ClassC idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16.23'tü.PCR ile ortalama serum HBV DNA 7,83 log10 kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/lidi; %54 hasta HBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonlarıvardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA' da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklikolan primer etkinlik sonlandırma kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstünolmuştur. 24. ve 48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tablodagösterilmiştir.
18
HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir veadefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş,çalışmadaki kümülatif HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12%(12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur. Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44 'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada <300 kopya/ml olmuş, buoranlar 48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür. Eşlik eden YAART alan HIV/HBV ko-infekte özel hasta popülasyonları: Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastalar lamivudiniçeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV'e (HIV RNA<400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumaratiçermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudintedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm3'lük medyan CD4 sayısına (CD4sayısı <200 hücre/ mm3 olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine 19 devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n=51) ya da plasebo (n=17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24. haftadaHBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0,11 log 10kopya/ml'lik bir artışa karşılık -3,65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atananhastalar için 48. haftada HBV DNA'daki azalma -4,20 log 10 kopya/ml'ydi, başlangıçtanormal olmayan ALT'ye sahip hastaların %37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiriHBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır. Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:Aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir değerlendirilmemiştir. YAARTolmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmalarıbildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği YAART tedavilerinin seçimiiçin uzantılara sahip olan HIV Ml84V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle,potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu durumda entekavir kullanılmalıdır (bkz. bölüm4.4.).Klinik direnç:Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid-naif) ya da 1,0 mg (lamivudine refrakter) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonraPCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.Nükleosid-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202'de genotipik ETVr sübstitüsyonları saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavirile tedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençlisübstitüsyonları olan durumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).
20
b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. Haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftayakadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleriyapılan hastaları kapsar.c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde >1 log10artmıştır.Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10'unun (5%) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedavisi budirenç sübstitüsyonlarını seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabilir. 240. haftada 10 hastanın 3'ü virolojik breakthrough (ilerleme) geliştirmiş (dipnoktadan >1 logrn artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkanentekavir direnci tabloda özetlenmiştir.
b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftayakadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleriyapılan hastaları kapsar.21 cHastaların LVD dirençli sübstitüsyonlan da vardır.dEn düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde > 1 logıoartmıştır.eHerhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik ilerleme.Başlangıç HBV DNA'ları <107 logıo kopya/ml olan lamivudine refrakter hastaların %64'ü (9/14) 48. haftada <300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavirdirençoranları genelçalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte %18,8 kümülatifolasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile <104 log1o kopya/ml HBV DNA eldeeden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü(5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17,6% [n= 50] ve 60,5% [n= 135] olmuştur). 5.2. Farmakokinetik özelliklerEmilim:Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur. Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az %70 olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipi dozlarıtakiben Cmaks ve AUC dozla orantılı olarak yükselmiştir. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra~2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cmaks ve kararlı durum Cmin 0,5 mg dozda sırasıyla4,2 ve 0,3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözeltisağlıklı gönüllülerde biyedeler olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir. 0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saatkarşısında beslenmeyle 1-1.5 saat), Cmaks 'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'da %18-20'lik birazalmayla sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.2.). Dağılım:Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşırı olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir. İnsan serum proteinine in vitrobağlanmasıyaklaşık %13'tür.22 Biyotransformasyon:Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [14C] işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetilenmiş metabolitlere vefaz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmamıştır. Eliminasyon:Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarıömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir. Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun %75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler fıltrasyona hem de net tübülersekresyona uğradığını düşündürmektedir.Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:0,1-1 mg arasındaki çoklu dozları takiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek yetmezliği:Çeşitli Derecelerde Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Entekavirin Farmakokinetik Parametreleri
23
Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.Yaşlılar:Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlılarla 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29,erkeklerde 25) gençleri karşılaştırarak değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındakive ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle yaşlılarda genç hastalara göre AUC %29 daha yüksekti.Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençleregöre %12.5 daha yüksek AUC'ye sahiptir. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyonfarmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğinigöstermiştir.Karaciğer transplantı sonrası:(bkz. bölüm4.4.).Cinsiyet:Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile AUC kadınlarda erkeklerde olduğundan %14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktansonra, erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.Irk:Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğerırklardan çok az vaka vardır.24 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKöpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyedere karşılık gelen (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) etkisiz dozlarınolduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre >100 katmaruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrardoz çalışmalarında gözlenmemiştir. Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir.İnsanlara göre >26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikolojiçalışmalarında testiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir.Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur. Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre >21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal taksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler),düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar,sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlardayüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) veyüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlada yapılan bir peri-postnatal çalışmadayavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem deentekavirin süte geçişi gösterilmiştir. Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusuyoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir.Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfasitkültürlerine klastojeniktir. İki yıllık karsinojenesite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0,5 ve 1 mg'a karşı >4 ve >2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir.Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerdepnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenen 25 akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları,dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomlarıiçeren diğer tümörlerin yüksek insidansları görülür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarakbelirlenemez. İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiLaktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Mikrokristalin selüloz 101 Mikrokristalin selüloz 102PVP K-30KrospovidonMagnezyum stearatTitanyum dioksit 6.2. GeçimsizliklerBilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır. 6.3. Raf ömrü36 ay 6.3. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.4. Ambalajın niteliği ve içeriğiKarton kutuda Alu- Alu. blister içerisinde 30 tabletlik ambalajlarda. 6.5. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 26 7. RUHSAT SAHİBİDrogsan İlaçları San. ve Tic. A.Ş. Oğuzlar Mah. 1370. Sok. No: 7/3 06520 Balgat / ANKARA 8. RUHSAT NUMARASI2019/740 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 30.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ27 |
İlaç BilgileriBaravir 0,5 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Entekavir Monohidrat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.