Genvoya 150mg/150mg/200mg/10mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız: Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GENVOYA® 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir film kaplı tablet 150 mg elvitegravir, 150 mg kobisistat, 200 mg emtrisitabin ve 10 mg tenofovir alafenamide eşdeğer 11 mg tenofovir alafenamid fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz (monohidrat olarak): 60,8 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde "GSI", diğer yüzünde ise "510" yazan, 19 mm x 8,5 mm boyutunda, yeşil renkte, kapsül şekilli, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GENVOYA, integraz inhibitörü sınıfına, emtrisitabine veya tenofovire karşı bilinen dirençle ilişkili mutasyonu bulunmayan insan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) enfeksiyonununtedavisinde aşağıdaki popülasyonlar için endikedir:

• yetişkinler ve vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12 yaş ve üzeri adolesanlarda

• vücut ağırlığı en az 25 kg olan ve toksisiteler nedeniyle alternatif rejimlerin uygunolmadığı 6 yaş ve üzeri çocuklarda.

(bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve vücut ağırlığı en az 25 kg olan 6yaş ve üzeri çocuk hastalar.

1

Günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınan bir tablettir.

Hasta, bir GENVOYA dozunu almayı unutmuş ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 18 saat içinde hatırlamışsa, unuttuğu bu GENVOYA dozunu olabildiğince kısa sürede gıdaylabirlikte almalı ve normal dozlama planı ile devam etmelidir. Hastanın GENVOYA dozunuunutmasından hatırladığı ana kadar 18 saatten fazla zaman geçmişse hasta unutulan dozualmamalı ve normal dozlama planıyla tedavisine devam etmelidir.

Eğer hasta GENVOYA'yı aldıktan 1 saat sonra kusarsa, başka bir tablet daha alınmalıdır.

Uygulama şekli

GENVOYA, günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Film kaplı tablet çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği

Tahmini kreatinin klerensi (CrCl) ^ 30ml/dak. olan erişkin hastalarda veya adolesanlarda (vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12 yaş ve üzeri) GENVOYA'nın dozunun ayarlanmasıgerekmez.

Böbrek bozukluğu olan 12 yaşından küçük çocuklarda doz önerisinde bulunabilmek için herhangi bir veri mevcut değildir.

GENVOYA kullanımına ilişkin limitli veri olduğundan, tahmini CrCl'si 30 ml/dak. altına düşmüş hastalarda GENVOYA başlanmamalıdır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Tedavi sırasındaki tahmini kreatinin klerensi 30 ml/dak. altına düşmüş hastalarda GENVOYA tedavisi durdurulmalıdır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda GENVOYA için doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir. GENVOYA, şiddetlikaraciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır; bu nedenleGENVOYA'nın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz.bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

6 yaşından küçük veya vücut ağırlığı 25 kg'dan az olan çocuklarda GENVOYA'nın güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bu konuda veri mevcut değildir.

Gebelik

Gebelik esnasında kobisistat ve elvitegravir tedavisinin sonucunda elvitegravire maruziyet azalır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Dolayısıyla, GENVOYA tedavisi gebelik esnasındabaşlatılmamalı ve GENVOYA tedavisi görürken gebe kalan kadınlar alternatif bir rejimegeçirilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda GENVOYA dozunun ayarlanmasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

2

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Klerens için CYP3A'ya yüksek düzeyde bağımlı olan ve yüksek plazma konsantrasyonları ciddi veya yaşamı tehdit eden advers reaksiyon riski ile ilişkilendirilen aşağıdaki tıbbiürünlerle birlikte uygulama kontrendikedir. Bu nedenle, GENVOYA bunlarla sınırlıolmamakla birlikte aşağıdakileri kapsayan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz.bölüm 4.4 ve 4.5):

• alfa-1 adrenoreseptör antagonistleri: alfuzosin

• antiaritmikler: amiodaron, kinidin

• ergot türevleri: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin

• Gastrointestinal motilite ajanları: sisaprid

• hMG Co-A redüktaz inhibitörleri: lovastatin, simvastatin

• nöroleptikler/antipsikotikler: pimozid, lurasidon

• PDE-5 inhibitörleri: pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde kullanımındasildenafil

• sedatifler/hipnotikler: oral yoldan uygulanan midazolam, triazolam

Virolojik yanıtın kaybedilmesi potansiyeli ve GENVOYA'ya karşı olası direnç riski nedeniyle güçlü CYP3A indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle birlikte uygulama kontrendikedir. Bunedenle, GENVOYA bunlarla sınırlı olmamakla birlikte aşağıdakileri kapsayan tıbbi ürünlerlebirlikte uygulanmamalıdır (bakınız bölümler 4.4 ve 4.5):

• antikonvülzanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

• antimikobakteriyeller: rifampisin

• bitkisel ürünler: sarı kantaron (St. John's wort;

Hypericum perforatum)

Bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olan dabigatran eteksilat ile birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavilerle yapılan etkin viral supresyonun cinsel temasla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmasına rağmen, rezidüel bir risk göz ardı edilemez.HIV'in bulaşmasını önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmaya devamedilmelidir.

HIV ve hepatit B veya C virüsü ko-enfeksiyonu olan hastalar

Kronik hepatit B veya C'li hastalarda antiretroviral tedavi şiddetli ve ölümcül olabilen hepatik advers reaksiyon riskini arttırır.

HIV-1 ve hepatit C virüsü (HCV) ile koenfekte hastalarda GENVOYA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

3

Tenofovir alafenamid hepatit B virüsüne (HBV) karşı etkindir. HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olan hastalarda GENVOYA tedavisinin sonlandırılması, şiddetli akut hepatit alevlenmelerine neden olabilir. HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olan hastalarınGENVOYA tedavisi kesildikten sonra en azından birkaç ay süreyle hem klinik, hem delaboratuvar sonuçlarıyla yakından izlemi gereklidir.

Karaciğer hastalığı

Önemli bir karaciğer hastalığı olan hastalarda GENVOYA'nın güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Kronik aktif hepatit dahil, karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda kombine antiretroviral tedavi (kART) ile karaciğer işlevlerinde anormallik görülme sıklığında bir artış olabilir ve buhastaların standart uygulamalarla izlenmeleri gerekir. Eğer bu tür hastalarda, karaciğerhastalığında kötüleşmeye işaret eden bir durum var ise tedaviye ara verilmesi ya da kesilmesidüşünülmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ve kan şekeri düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçiminebağlı olabilir. Lipitlerdeki artışı tedavi ile ilişkilendiren bazı kanıtlar vardır ama kilo artışınıtedavi ile ilişkilendiren güçlü kanıt bulunmamaktadır. Kan lipidleri ve glikozun izlenmesindebelirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarakuygun şekilde tedavi edilmelidir.

İn uteromaruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon

Nükleoz(t)id analoglar bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir.

İn uteroin utero

maruz kalan ve etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgular, özellikle nörolojik bulgularıolan çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebekadınlarda antiretroviral tedavi kullanımıyla ilişkili geçerli ulusal öneri kılavuzlarınıetkilemez.

İmmün reaktivasyon sendromu

Şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kART'ın uygulamaya koyulması sırasında, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyongelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipikolarak, bu tip reaksiyonlar, kART başlandıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içindegözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal

4

mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis jirovecii

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

İmmün sistemin reaktivasyonu durumunda (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) otoimmün hastalıkların oluşabildiği de bildirilmiştir; ancak otoimmün hastalıkların oluşmazamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra ortaya çıkabilmektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

GENVOYA veya herhangi bir antiretroviral tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle bu hastalarHIV ile ilgili hastalığı olan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yakınklinik gözetim altında tutulmalıdır.

Osteonekroz

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün supresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya uzun süreli KART maruziyeti bulunan hastalardaosteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Hastalara eklemlerinde sızı ve ağrı, sertlik veya hareketgüçlüğü yaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir.

Nefrotoksisite

Tenofovir alafenamid ile dozlama nedeniyle düşük düzeylerde tenofovire kronik maruziyet sonucu potansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.3)

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

Bazı ilaçlar GENVOYA ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

GENVOYA diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

GENVOYA, tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil, lamivudine ya da HBV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan adefovir dipivoksil içeren ilaçlarla ile birlikteuygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Kontrasepsiyon gereklilikleri

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar en az 30 gg etinilestradiol ile progestogen olarak drospirenon ya da norgestimat içeren bir hormonal kontrasepsiyon yöntemiyle ya da güveniliralternatif bir doğum kontrol yöntemiyle korunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve4.6).GENVOYA'nın, diğer progestogen içeren hormonal kontrasepsiyon yöntemleriylebirlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). GENVOYA ile birlikte uygulandıktansonra drospirenon plazma konsantrasyonlarının yükselmesi beklenir ve hiperkalemipotansiyeli nedeniyle klinik izleme önerilir (bakınız bölüm 4.5).

Laktik asidoz

GENVOYA'nın bir bileşeni olan emtrisitabin ve tenofovir'in başka bir ön ilacı olan tenofovir DF dahil olmak üzere nükleosit analogların tek başına ya da diğer antiretroviral ajanlarlakombinasyon halinde kullanımıyla ölümcül vakalar da dahil, laktik asidoz ve steatozla birlikte

5

şiddetli hepatomegali bildirilmiştir. Laktik asidoz veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgin transaminaz yükselmeleri olmadığında bile hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündürenklinik veya laboratuvar bulguları geliştiren bütün hastalarda GENVOYA ile tedaviye araverilmesi gerekir.

Pediyatrik popülasyon

GENVOYA'nın ortalama yaşı 10 (aralık 8 - 11 yaş) olan HIV 1 ile enfekte 23 pediyatrik hastaya uygulandığı bir klinik çalışmada (GS-US-292-0106), elvitegravir, kobisistat,emtrisitabin, tenofovir ve tenofovir alafenamid ortalama maruziyetleri yetişkinlerde eldeedilen ortalama maruziyetlerden daha yüksektir (%20 - %80) (bkz. bölümler 4.1 ve 5.2).

Gebelik

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde kobisistat ve elvitegravir tedavisinin elvitegravir maruziyetinin azalmasına yol açtığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.2). Kobisistat seviyeleridüşer ve yeterli destek sağlayamayabilir. Elvitegravir maruziyetindeki bu önemli azalmanınsonucunda virolojik başarısızlık ve HIV enfeksiyonunun anneden çocuğa geçme riskinde artışmeydana gelebilir. Dolayısıyla, GENVOYA tedavisi gebelik esnasında başlatılmamalı veGENVOYA tedavisi görürken gebe kalan kadınlar alternatif bir rejime geçirilmelidir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.6).

Yardımcı maddeler:

GENVOYA 60,8 mg laktoz monohidrat içerir. Bu nedenle nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GENVOYA diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu nedenle diğer antiretroviral ürünlerle (proteaz inhibitörleri [PI'ler] ve nükleozid olmayan revers transkriptazinhibitörleri [NNRTI'ler] dahil) ilaç-ilaç etkileşimleri hakkında bilgi sunulmamıştır (bkz.bölüm 4.4). Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

GENVOYA, HBV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil, lamivudin ve HBV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan adefovir dipivoksil içerenilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır.

Elvitegravir

Elvitegravir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir ve CYP3A aktivitesini indükleyen veya inhibe eden ilaçlar elvitegravirin maruziyetini etkileyebilir. CYP3A'yıindükleyen ilaçlarla birlikte uygulanması elvitegravirin plazma konsantrasyonlarında düşüşeyol açarak GENVOYA'nın terapötik etkisinin kaybına neden olabilir (bkz. bölüm 4.3 vebölüm 4.5- Birlikte kullanımın kontrendike olduğu ilaçlar). Elvitegravirin, CYP2C9 ve/veyaindüklenebilir uridin difosfat glukoronozil transferaz (UGT) enzimlerini indüklemepotansiyeli olabilir ve böylece bu enzimlerin substratlarının plazma konsantrasyonunudüşürebilir.

Kobisistat

6

Kobisistat, CYP3A'nın güçlü bir mekanizmaya dayalı inhibitörü ve aynı zamanda bir CYP3A substratıdır. Kobisistat ayrıca zayıf bir CYP2D6 inhibitörü olup, düşük bir düzeyde, CYP2D6tarafından metabolize edilir. CYP3A'yı inhibe eden ilaçlar, kobisistat klerensini azaltarakkobisistat plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

CYP3A metabolizmasına çok bağlı ve ilk geçiş metabolizması yüksek olan tıbbi ürünler, kobisistatla birlikte uygulandıklarında maruziyette büyük artışlara en yatkın olan ürünlerdir(bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.5: Birlikte kullanımın kontrendike olduğu ilaçlar).

Kobisistat şu taşıyıcıların inhibitörüdür: P-gp, meme kanseri direnç proteini (BCRP), organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1 ve OATP1B3. Kobisistatın P-gp, BCRP, OATP1B1 veOATP1B3'un substratı olan ilaçların birlikte uygulanması, bu ürünlerin plazmakonsantrasyonlarının artışıyla sonuçlanabilir.

Emtrisitabin

In vitro

ve klinik farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları, emtrisitabinin diğer ilaçlarla CYP aracılı etkileşim potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Aktif tübüler sekresyonyoluyla elimine edilen diğer ilaçlarla birlikte uygulanması emtrisitabinin ve/veya eş zamanlıkullanılan ilaçların konsantrasyonlarını arttırabilir. Renal işlevleri azaltan ilaçlar,emtrisitabinin konsantrasyonunu arttırabilir.

Tenofovir alafenamid

Tenofovir alafenamid, P-gp ve BCRP tarafından taşınır. P-gp etkinliğini güçlü bir şekilde etkileyen ilaçlar tenofovir alafenamidin emiliminde değişikliklere neden olabilir. AncakGENVOYA'nın bileşimindeki diğer etkin maddelerden kobisistat ile birlikte kullanıldığında,kobisistat tarafından P-gp'nin neredeyse maksimuma yakın bir şekilde inhibe edilmesisayesinde tek başına, 25 mg dozunda uygulanan tenofovir alafenamid düzeyleriylekarşılaştırılabilir düzeyler sağlanır. Başka bir P-gp ve/veya BCRP inhibitörüyle (örneğin:ketakonazol) kombine kullanımda, GENVOYA uygulanması sonrası elde edilen tenofoviralafenamid düzeylerinde olan artışlardan daha fazla artış beklenmez. Bir

in vitroin vivoIn vitroin vivoin vitro

OATP substratıdır.OATP ve BCRP inhibitörleri arasında siklosporin bulunur.

Birlikte kullanımın kontrendike olduğu ilaçlar

GENVOYA ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bazı ilaçların birlikte uygulanması, bu ürünlerin yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olabilir. Bu durum,ciddi veya yaşamı tehdit eden advers reaksiyonlara yani periferik vazospazm ya da iskemiye(örn., dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin) veya rabdomiyoliz dahil miyopatiye (örn.,simvastatin, lovastatin) veya sedasyon ya da respiratuvar depresyonun uzamasına/artmasına(örn., oral yoldan uygulanan midazolam veya triazolam) neden olabilir. GENVOYA ile

7

primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen amiodaron, kinidin, sisaprid, pimozid, lurasidon, alfuzosin ve pulmoner arteriyel hipertansiyon için sildenafil gibi ilaçların birliktekullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

GENVOYA ile sarı kantaron (St. John's wort;

Hypericum perforatum),

rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi CYP3A'yı indükleyen bazı tıbbi ürünlerin birarada kullanımı kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarında önemli derecelerdeazalmalara neden olabilir; bu da terapötik etkinliğin azalması ve direnç gelişimi ilesonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.3).

Diğer etkileşimler:

Kobisistat ve tenofovir alafenamid

in vitro

insan UGT1A1 inhibitörleri değildir. Kobisistat, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidin diğer UGT enzimlerinin inhibitörü olup olmadığıbilinmemektedir.

GENVOYA bileşenleri ile birlikte uygulanması olası diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış i ile, düşüş “

\”Tablo 1: GENVOYA bileşenleri ile diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler

8

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks? Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
ANTİ-İNFEKTİFLER
Antifungaller
Ketokonazol (günde iki kez 200 mg) / Elvitegravir (gündebir kez 150 mg)2	Elvitegravir: EAA: 1 %48 Cmin: 1 %67 Cmaks: Ketokonazol ve/veya kobisistat konsantrasyonları GENVOYAile birlikte uygulamadaartabilir.	GENVOYA ile birlikte uygulandığında,maksimum günlükketokonazol dozu 200mg/gün değeriniaşmamalıdır. Kullanımdadikkatli olunması vebirlikte kullanımdurumlarında klinik izlemönerilmektedir.
İtrakonazol3 Vorikonazol3 Posakonazol3 Flukonazol	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. Kobisistat ile birlikte uygulamada itrakonazol,flukonazol ve posakonazolkonsantrasyonları artabilir. GENVOYA ile birlikte uygulamada vorikonazolkonsantrasyonları artabilir yada azalabilir.	GENVOYA ile birlikte uygulandığında klinikizlem gerekir. GENVOYAile birlikte uygulandığındamaksimum günlükitrakonazol dozu 200mg/gün değeriniaşmamalıdır. GENVOYA ile birlikte vorikonazol kullanabilmekiçin yarar/risk oranınındeğerlendirilmesi gerekir.

9

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks? Cmin değerlerindeki ortalama değişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
Antimikrobakteriyeller
Rifabutin (150 mg iki günde bir) / Elvitegravir (150 mggünde bir kez) / Kobisistat(günde bir kez 150 mg)	Güçlü bir CYP3A indüktörü olan rifabutinin birlikteuygulanması, kobisistat veelvitegravirin plazmakonsantrasyonlarını anlamlıderecelerde azaltabilir; bu daterapötik etkinlikte azalma vedirenç oluşumuylasonuçlanabilir. Rifabutin: EAA: ~ Cmin: Cmaks: 25-O-desasetil-rifabutin EAA: t % 525Cmin: t %394Cmaks: t % 384 Elvitegravir: EAA: i % 21 Cmin: i 67Cmaks: Kobisistat: EAA: ~ Cmin: i % 66 Cmaks:	GENVOYA ile rifabutinin birlikte uygulanmasıönerilmez. Birlikte kullanımları gerekiyorsa, rifabutininhaftada 3 defa (örn., Pzt.Çarşamba - Cuma) 150mg dozunda kullanılmasıönerilir. Desasetil-rifabutin maruziyetindeartış beklendiğinden,rifabutin- ile ilişkili adversreaksiyonlar (nötropeni veuveit dahil) açısından dahayakın izlem gerekir.Rifabutinin dozunun dahafazla azaltılmasıçalışılmamıştır. Haftada iki defa uygulanan 150 mg'lıkdozun optimum rifabutinkonsantrasyonunusağlamayabileceği veböylece rifamisin direncive tedavi başarısızlığınayol açabileceği akıldatutulmalıdır.
Anti-hepatit C virüsü ilaçları
Ledipasvir (90 mg günde bir kez) / Sofosbuvir (400 mggünde bir kez) / Elvitegravir(150 mg günde bir kez) /Kobisistat (150 mg günde birkez)/ Emtrisitabin (200 mggünde bir kez) / Tenofoviralafenamid (10 mg günde birkez)5	Ledipasvir: EAA: t % 79 Cmin: t %93Cmaks: t %65 Sofosbuvir: EAA: t %47 Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: t % 28 Sofosbuvirin GS-566500 metaboliti:	Ledipasvir/sofosbuvir ve GENVOYA'nın birliktekullanımında dozayarlamasıgerekmemektedir.

10

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C) Cdeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi 1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
	EAA: ~ Cmin: Cmaks: Sofosbuvirin GS-331007 metaboliti: EAA: i % 48 Cmin: i % 66 Cmaks: Elvitegravir: EAA: ~ Cmin: i% 46 Cmaks: Kobisistat: EAA: i % 53 Cmin: i %225 Cmaks: Emtrisitabin: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks:
Sofosbuvir (400 mg günde bir	Sofosbuvir:	Sofosbuvir/velpatasvir ve
kez)/	EAA: t %37	GENVOYA'nın birlikte
Velpatasvir (100 mg günde bir	Cmin: Uygulanabilir değildir	kullanımında doz
kez)/	Cmaks:	ayarlaması
Elvitegravir (150 mg günde bir		gerekmemektedir.
kez)/	Sofosbuvir metaboliti GS-
Kobisistat (150 mg günde bir	331007:
kez)/	EAA: t %48
Emtrisitabin (200 mg günde	Cmin: t %58
bir kez)/ Tenofovir alafenamid (10 mg	Cmaks:
günde bir kez)5	Velpatasvir: EAA: t %50 Cmin: t %60 Cmaks: t%30

11

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki CtkİİCrİ. EAA, C) Cdeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi 1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
	Elvitegravir: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Kobisistat: EAA: ~ Cmin: i % 103 Cmaks: Emtrisitabin: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: i %20
Sofosbuvir/Velpatasvir/	Sofosbuvir:	Sofosbuvir/velpatasvir/vo
Voksilaprevir (günde bir kez	EAA: ~	ksilaprevir ve
400 mg/100 mg/100 mg+100	Cmin: Uygulanabilir değildir	GENVOYA'nın birlikte
mg)7/	Cmaks: i%27	kullanımında doz
Elvitegravir (günde bir kez 150		ayarlaması
mg)/ Kobisistat (günde bir kez	Sofosbuvir metabolit GS-	gerekmemektedir.
150 mg)/ Emtrisitabin (günde	331007:
bir kez 200 mg)/ Tenofovir	EAA: i %43
alafenamid (günde bir kez 10	Cmin: Uygulanabilir değildir
mg)5	Cmaks: Velpatasvir: EAA: ~ Cmin: i %46 Cmaks: Voksilaprevir: EAA: i %171Cmin: i%350Cmaks: i %92 Elvitegravir: EAA: ~ Cmin: i %32 Cmaks:

12

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaksj Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
	Kobisistat: EAA: t %50 Cmin! t %250 Cmaks: Emtrisitabin: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks! 1 %21

13

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki CtkİİCrİ. EAA, Cmaks) Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
Makrolid grubu antibiyotikler
Klaritromisin	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimiçalışılmamıştır. GENVOYA ile birlikte kullanıldığında klaritromisinve/veya kobisistatkonsantrasyonları değişebilir.	Klaritromisin dozlaması, kobisistatın CrCl ve serumkreatinin düzeylerineetkisi dikkate alınarakhastanın CrCl'sinedayanmalıdır (bkz. bölüm4.8). CrCl'si 60 ml/dak. olan hastalar: klaritromisindozunun ayarlanmasıgerekmez.
		CrCl'si 30 ml/dak. ile 60 ml/dak. arası olan hastalar:klaritromisindozu %50azaltılmalıdır.
Telitromisin	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır.	GENVOYA ile birlikte kullanımda klinik izlemönerilir.
	GENVOYA ile birlikte kullanıldığında telitromisinve/veya kobisistatkonsantrasyonları değişebilir.
ANTIKONVULSANLAR
Karbamazepin (200 mg günde iki kez)/ Elvitegravir (150 mggünde bir kez) / Kobisistat(150 mg günde bir kez)	Potent bir CYP3A indüktörü olan karbamazepin ile birlikteuygulanması kobisistat'ınplazma konsantrasyonununbelirgin bir şekilde azalmasınaneden olabilir. Elvitegravir: EAA: i % 69 Cmin: i % 97Cmaks: i %45 Kobisistat: EAA: i % 84 Cmin: i % 90Cmaks: i %72	Karbamazepin kobisistat'ın veelvitegravir'in plazmakonsantrasyonununazalmasına nedenolmaktadır dolayısıylaterapötik etkininazalmasına ve dirençgelişimine neden olabilir.GENVOYA'nınkarbamazepin ile birlikteuygulanmasıkontrendikedir (bkz.bölüm 4.3).

14

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C maksmin1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
	Karbamazepin: EAA: t %43 Cmin: t %51Cmaks: t %40 karbamazepin-10,11- epoksit: EAA: 1 %35Cmin: J%41Cmaks: i %27

15

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaksj Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
GLUKOKORTİKOİDLER
Kütanöz ürünler dışındaki tüm kortikosteroidler
Primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilenkortikosteroidler(betametazon, budesonid,flutikazon, mometazon,prednizon, triamsinolon).	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. GENVOYA ile birlikte uygulandığında bu ürünlerinplazma konsantrasyonlarıartarak düşük serum kortizolkonsantrasyonlarına nedenolabilir.	GENVOYA ile CYP3A (örn. flutikazon propionatveya diğer inhale ya danazal kortikosteroidler)tarafından metabolizeedilen kortikosteroidlerin(örn.flutikazon propionatveya diğer inhale ya danazal kortikosteroidler)eşzamanlı kullanımı,Cushing sendromu veadrenal süpresyon dahilsistemik kortikosteroidetkilerin gelişme riskiniartırabilir. CYP3A tarafından metabolize edilenkortikosteroidlerle birlikteuygulama önerilmez,ancak hasta için potansiyelfaydası riske ağırbasıyorsa uygulanabilirfakat bu durumda dahastaların sistemikkortikosteroid etkiler içinizlenmesi gerekir. CYP3Ametabolizmasına daha azbağımlı olan alternatifkortikosteroidler örn.intranazal veyainhalasyonla kullanımayönelik beklometazonözellikle uzun sürelikullanım içindüşünülebilir.
ANTASİTLER

16

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki CtkİİCrİ. EAA, Cmaks) Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
Magnezyum/alüminyum içeren anti-asit süspansiyon (20 mltek doz) / Elvitegravir(50 mg tek doz) / Ritonavir(100 mg tek doz)	Elvitegravir (antasit süspansiyon ± 2 saat sonra): EAA: ~ Cmin: Cmaks: Elvitegravir (eş zamanlı uygulama): EAA: \\ %47	Gastrointestinal kanaldaki yerel kompleks oluşumunabağlı olarak (gastrikpH'daki değişikliklerebağlı değil) antasitlerleelvitegravirin plazmakonsantrasyonları dahadüşük olur. GENVOYA ile antasit uygulaması arası en az 4saat süre bırakılmasıönerilir. Diğer asit azaltıcıilaçlar (örn., H2-reseptörantagonistleri ve protonpompası inhibitörleri)hakkında bilgi için bkz.“Diğer ilaçlarlagerçekleştirilençalışmalar”.
GIDA TAKVİYELERİ
Multivitamin suplemanlar	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır.	GENVOYA, multivitamin takviyeleriyle birlikteuygulandığında,elvitegravirin katyonikkompleksleşmesinin etkisibertaraf edilemeyeceğinden GENVOYA ilemultivitamin suplemanlarıen az 4 saat araylauygulanmalıdır.
ORAL ANTİDİYABETİKLER
Metformin	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. Kobisistat geri dönüşümlü olarak MATEl'i inhibe eder,GENVOYA ile birlikteuygulandığında metforminkonsantrasyonları yükselebilir.	GENVOYA almakta olan hastalarda kullanımda,hastanın dikkatleizlenmesi ve metformindozunun ayarlamasıgerekir.
NARKOTİK ANALJEZİKLER
Metadon (80-120 mg) /	Metadon:	Metadon dozunun

17

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki CtkİİCrİ. EAA, C) Cdeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi 1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
alafenamid (200/25 mg günde	Norgestrel:	olunmalıdır. Hormonal
bir kez)6	EAA: ~	kontraseptif en az 30 gg
	Cmin:	etinilestradiol içermeli ve
	Cmaks:	progestojen olarak drospirenon ya da
	Etinilestradiol:	norgestimat içermelidir
	EAA: ~	veya hastalar alternatif bir
	Cmin:	güvenilir doğum kontrol
	Cmaks:	yöntemi kullanmalıdır (bkz. bölümler 4.4 ve 4.6).
Norgestimat (0.180 / 0.215 mg	Norgestimat:
günde bir kez) / Etinilestradiol	EAA: i %126	Progestojen
(0.025 mg günde bir kez) /	Cmin: i % 167	maruziyetindeki büyük
Elvitegravir (150 mg günde bir	Cmaks! i %108	artışların uzun süreli
kez) / Kobisistat (150 mg		etkileri bilinmemektedir.
günde bir kez)4	Etinilestradiol: EAA: i % 25Cmin: i % 44 Cmaks: Elvitegravir: EAA: ~ Cmin: Cmaks:
ANTİ ARİTMİKLER
Digoksin (0.5 mg tek doz) /	Digoksin:	Digoksin GENVOYA ile
Kobisistat (150 mg çoklu doz)	EAA: ~	kombine edildiğinde
	Cmaks: i% 41	digoksin düzeylerinin izlenmesi önerilir.
Disopramid	GENVOYA bileşenlerinden	GENVOYA ile birlikte
Flekainid	herhangi biri ile etkileşim	kullanımda dikkatli
Sistemik lidokain	çalışılmamıştır.	olunması ve klinik izlem
Meksiletin		gerekir.
Propafenon	Kobisistat ile birlikte kullanımda anti-aritmikilaçların konsantrasyonlarıyükselebilir.
ANTİ HİPERTANSİFLER
Metoprolol	GENVOYA bileşenlerinden	Bu ilaçlar GENVOYA ile
Timolol	herhangi biri ile etkileşim	birlikte uygulandığında
	çalışılmamıştır.	klinik izlem önerilir; dozda bir azaltma
	Kobisistat ile birlikte	gerekebilir.

19

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki CtkİİCrİ. EAA, Cmaks) Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
	kullanımda beta blokerlerin konsantrasyonları yükselebilir.
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. Kobisistat ile birlikte kullanımda kalsiyum kanalblokerlerinin konsantrasyonlarıyükselebilir.	Bu ilaçlar GENVOYA ile birlikte uygulandığında,terapötik etki ile adversreaksiyonların klinikizlemi önerilir; dozda birazaltma gerekebilir.
ENDOTELİN RESEPTÖR ANTA GONİSTLERİ
Bosentan	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. GENVOYA ile birlikte uygulanması elvitegravirve/veya kobisistatmaruziyetinde azalma,terapötik etkinin kaybı vedirenç gelişimine nedenolabilir.	Alternatif endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımı düşünülebilir.
ANTİKOA GULANLAR
Dabigatran	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. GENVOYA ile birlikte uygulanması, diğer güçlü P-gpinhibitörlerinde görülen benzeretkilerle dabigatran plazmakonsantrasyonlarını artırabilir.	GENVOYA'nın dabigatran ile birlikteuygulanmasıkontrendikedir.

20

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki CtkİİCrİ. EAA, Cmaks) Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
Apiksaban Rivaroksaban Edoksaban	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. GENVOYA ile birlikte uygulanması yüksek DOACplazma konsantrasyonlarıylasonuçlanabilir, bu da kanamariskinde artışa yol açabilir.	GENVOYA ile apiksaban, rivaroksaban veyaedoksabanın birlikteuygulanması önerilmez.
Varfarin	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. GENVOYA ile birlikte kullanımda varfarinkonsantrasyonları etkilenebilir.	GENVOYA ile birlikte kullanımda uluslararasınormalizasyon oranının(INR) izlenmesi önerilir. GENVOYA tedavisi kesildikten sonraki ilkhaftalarda da INRizlenmeye devamedilmelidir.
İNHALE BETA AGONİSTLER
Salmeterol	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. Salmeterolün GENVOYA ile birlikte uygulanması, şiddetlive/veya yaşamı tehdit edebilenreaksiyonlarla birlikte olacakşekilde ilacın plazmakonsantrasyonlarında artışlasonuçlanabilir.	Salmeterol ile GENVOYA'nın birlikteuygulanması önerilmez.
HMG KO-A REDÜKTAZİNH1	BİTÖRLERİ
Rosuvastatin (10 mg tek doz) / Elvitegravir (150 mg günde birkez) / Kobisistat (150 mggünde bir kez)	Elvitegravir: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Rosuvastatin: EAA: t % 38 Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: t % 89	Elvitegravir ve kobisistat ile birlikteuygulandığındarosuvastatin konsantrasyonları geçici olarak yükselir. GENVOYA ile birlikte uygulandığındarosuvastatin dozununayarlanması gereklideğildir.

21

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cj Cdeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi 1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
Atorvastatin (10 mg tek doz)/Elvitegravir (günde birkez 150 mg)/Kobisistat (gündebir kez 150 mg)/Emtrisitabin(günde bir kez 200mg)/Tenofovir alafenamid(günde bir kez 10 mg)	Atorvastatin: EAA: i %160Cmin: NCCmaks: i % 132 Elvitegravir: EAA: ~ Cmin: Cmaks:	Atorvastatin konsantrasyonlarıelvitegravir ve kobisistatile birlikte uygulandığında artar. GENVOYA ile birlikteuygulandığında, dikkatliizlemeyle mümkün olanen düşük atorvastatindozuyla başlanır.
Pitavastatin	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. Elvitegravir ve kobisistat ile birlikte uygulandığındapitavastatin konsantrasyonlarıyükselebilir.	GENVOYA'nın pitavastatin ile birliktekullanımında dikkatliolunması gerekir.
Pravastatin Fluvastatin	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. Elvitegravir ve kobisistat ile birlikte uygulandığında bu HMGCo-A redüktaz inhibitörlerininkonsantrasyonların geçici olarakyükselmesi beklenir.	GENVOYA ile birlikte uygulandığındadozlarının ayarlanmasıgerekli değildir.
Lovastatin Simvastatin	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır.	GENVOYA ile lovastatin ve simvastatinin birlikteuygulanmasıkontrendikedir (bkz.bölüm 4.3).
FOSFODİESTERAZ TİP-5 (Pı	DE-5) İNHİBİTÖRLERİ
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. PDE-5 inhibitörleri primer olarak CYP3A tarafındanmetabolize olur. GENVOYA ile birlikte	GENVOYA ile pulmoner arteriyel hipertansiyontedavisi için sildenafilinbirlikte kullanımıkontrendikedir. GENVOYA ile pulmoner arteriyel hipertansiyontedavisinde tadalafil

22

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki CtkİİCrİ. EAA, Cmaks) Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
	uygulandığında sildenafil ve tadalafilin plazmakonsantrasyonları yükselebilir;bu durum PDE-5 inhibitörüilişkili advers reaksiyonlaraneden olabilir.	birlikte uygulanacaksa doz azaltması dahil dikkatliolunması gerekir. GENVOYA kullanmaktayken erektildisfonksiyonun tedavisiiçin uygulandığında 48saat içinde en fazla 25 mgsildenafil (tek dozda), 72saat içinde en fazla 2.5 mgvardenafil (tek dozda)veya 72 saat içinde enfazla 10 mg tadalafil (tekdozda) kullanımı önerilir.
ANTİDEPRESANLAR
Sertralin (50 mg tek dozda) / Elvitegravir (günde bir kez150mg) /Kobisistat (günde birkez 150mg) /Emtrisitabin(günde bir kez 200mg)/Tenofovir alafenamid (gündebir kez 10mg)5	Elvitegravir: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmin: Cmaks: Sertralin: EAA: ~ Cmin: Cmaks:	GENVOYA ile eş zamanlı kullanıldığındasertralin konsantrasyonları etkilenmez. GENVOYA ile birlikte uygulandığındadozlarının ayarlanmasıgerekli değildir.
Trisiklik antidepresanlar (TCAlar) Trazodon Selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRIs)Essitalopram	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. Kobisistatla birlikte kullanımında bu antidepresanilaçların plazmakonsantrasyonları yükselebilir.	Antidepresan ilacın dozunun dikkatle titreedilerek, hastanınantidepresana yanıtınındikkatle izlenmesiönerilir.
İMMÜN SUPRESANLAR
Siklosporin Sirolimus Takrolimus	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. Kobisistatla birlikte	GENVOYA ile birlikte uygulandıklarındaterapötik izlem gerekir.

23

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki CtkİİCrİ. EAA, Cmaks) Cmindeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
	kullanımında bu immün supresan ilaçlarınkonsantrasyonları yükselebilir.
SEDATİF / HİPNOTİKLER
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. Triazolam primer olarak CYP3A ile metabolize olur. GENVOYAile birlikte kullanımda bu ilacınplazma konsantrasyonuyükselebilir; bu durum ciddive/veya yaşamı tehditedebilecek advers reaksiyonlaraneden olabilir. Diazepam de dahil başka benzodiazepinlerinkonsantrasyonları, GENVOYAile birlikte uygulandığındaartabilir. Lorazepamin CYP dışı aracılı eliminasyon yolaklarınadayanarak, GENVOYA ilebirlikte uygulamayla, plazmakonsantrasyonları üzerindehiçbir etki olması beklenmez.	GENVOYA ile triazolamın birliktekullanımı kontrendikedir(bkz. bölüm 4.3). Diğer sedatif/hipnotikler için doz azaltmasıgerekebilir;konsantrasyonlarınizlenmesi önerilir.
Oral uygulanan midazolam (2.5 mg tek doz)/ Tenofoviralafenamid (günde bir kez 25mg) Damar içinden uygulanan midazolam (1 mg tek doz)/Tenofovir alafenamid (gündebir kez 25 mg)	Midazolam: EAA: ~ Cmaks: ^ Midazolam esasen CYP3A tarafından metabolize edilir.Kobisistatın varlığından dolayıGENVOYA ile birlikteuygulanması bu ilacın yüksekplazma konsantrasyonuna nedenolabilir; bu durum, ciddi ve/veyayaşamı tehdit eden reaksiyonpotansiyeliyle ilişkilidir.	GENVOYA ile oral uygulanan midazolambirlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz.4.3).

24

Terapötik grubuna göre ilaçlar	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cmin değerlerindeki ortalama değişim yüzdesi1	GENVOYA ile birlikte uygulamaya ilişkinöneriler
ANTİ-GUT İLAÇLAR
Kolşisin	GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimçalışılmamıştır. GENVOYA ile birlikte kullanımda bu ilacın plazmakonsantrasyonu yükselebilir.	Kolşisin dozunun azaltılması gerekebilir.Böbrek ya da karaciğeryetmezliği olanhastalarda GENVOYAkolşisinle birlikteuygulanmamalıdır.

N/C = Hesaplanmamıştır.

DOAC= direkt oral antikoagulanlar

1 İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarından veri elde edilebildiğinde.

2 Bu çalışmalar ritonavir takviyeli elvitegravirle gerçekleştirilmiştir.

3 Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıftan ilaçlardır.

4 Bu çalışma elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat kullanılarakgerçekleştirilmiştir.

5 Bu çalışma GENVOYA kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

6 Bu çalışma emtrisitabin/tenofovir alafenamid kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

7 Bu çalışma HCV enfekte hastalarda voksilaprevir maruziyeti elde etmek için ilave 100 mgvoksilapravir ile gerçekleştirilmiştir

Diğer ilaçlarla gerçekleştirilen çalışmalar

GENVOYA veya bileşenleriyle yürütülen ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları temel alındığında, GENVOYA bileşenleri ile şu ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerigözlenmemiştir veya beklenmemektedir: entekavir, famsiklovir, ribavirin, famotidin veomeprazol.

Özel Popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonlar ile etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

GENVOYA etkili kontrasepsiyon yöntemleriyle birlikte uygulanmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi

GENVOYA ve bileşenlerinin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili usulüne uygun ve kontrollü klinik çalışmalarla sağlanmış veri bulunmamaktadır.

25

Gebe kadınlarda GENVOYA kullanımıyla ilgili veri bulunmamakta ya da ancak kısıtlı veri (300'den az gebelik sonucu) bulunmaktadır. Ancak emtrisitabinin gebe kadınlardakullanımıyla ilgili yüksek miktarda veri (1,000'den fazla sayıda maruziyet sonucu) herhangibir malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, ayrı ayrı uygulanan elvitegravir, kobisistat ya da emtrisitabinin fertiliteyle ilgili parametreler, gebelik, fetal gelişim, doğurma veya postnatalgelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir. Tenofoviralafenamid ile gerçekleştirilen hayvan çalışmaları fertiliteyle ilgili parametreler, gebelik veyafetal gelişim üzerinde herhangi bir zararlı etkileşim göstermemektedir (bakınız bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü üç ayında esnasında kobisistat ve elvitegravir tedavisinin elvitegravir maruziyetinin azalmasına yol açtığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.2). Kobisistatseviyeleri düşer ve yeterli destek sağlayamayabilir. Elvitegravir maruziyetindeki bu önemliazalmanın sonucunda virolojik başarısızlık ve HIV enfeksiyonunun anneden çocuğa geçmeriskinde artış meydana gelebilir. Dolayısıyla, GENVOYA tedavisi gebelik esnasındabaşlatılmamalı ve GENVOYA tedavisi görürken gebe kalan kadınlar alternatif bir rejimegeçirilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.6).

Laktasyon dönemi

Elvitegravir, kobisistat ya da tenofovir alafenamidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emtrisitabin ise insan sütüne geçmektedir. Hayvanlarda gerçekleştirilençalışmalarda elvitegravir, kobisistat ve tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir.

Elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir. Dolayısıyla GENVOYA emzirme sırasındakullanılmamalıdır.

HIV'in bebeğe bulaşmasını engellemek için HIV ile enfekte kadınların hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

GENVOYA'nın fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verisi bulunmamaktadır. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin veya tenofoviralafenamidin çiftleşme ya da fertilite parametreleri üzerinde zararlı herhangi bir etkisigösterilmemiştir (bkz: bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, GENVOYA tedavisi sırasında baş dönmesini de içeren sersemlik hali rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyonlar değerlendirmesi, 2396 hastanın GENVOYA aldığı tüm Faz 2 ve Faz 3 çalışmalardan elde edilen güvenlilik verilerine ve pazarlama sonrası tecrübeye dayanmaktadır.Klinik çalışmalarda 144 hafta süresince en sık rapor edilen advers reaksiyonlar bulantı (%11),ishal (%7), ve baş ağrısıdır (%6). (GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 Faz 3 klinikçalışmaların GENVOYA alan 866 tedavi almamış yetişkin hastasından elde edilen topluveriler).

26

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Bildirilen advers reaksiyonlar sistem-organ sınıf ve sıklığına göre aşağıdaki Tablo 2'de listelenmektedir.

Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Sıklık Advers reaksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: anemi1 Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: anormal rüyalar Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi ve intihar girişimi (depresyon ya da psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda), depresyon2 Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: baş ağrısı, baş dönmesi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: bulantı Yaygın: ishal, kusma, karın ağrısı, şişkinlik Yaygın olmayan: dispepsi Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: döküntü Yaygın olmayan: anjioödem3,4, kaşıntı, ürtiker4 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: yorgunluk

¹Bu advers reaksiyon, GENVOYA için yapılan Faz 3 klinik çalışmalarda gözlemlenmemiş, başka antiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin için yapılan klinik çalışmalardanveya pazarlama sonrası deneyimden tanımlanmıştır.
²Bu advers reaksiyon GENVOYA için yapılan Faz 3 klinik çalışmalarda gözlenmemiş fakat elvitegravirin diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda belirlenmiştir.³Bu advers reaksiyon, emtrisitabin içeren ilaçlar için pazarlama sonrası deneyimletanımlanmış.

⁴Bu advers reaksiyon, tenofovir alafenamid içeren ilaçlar için pazarlama sonrası deneyimle tanımlanmış.

Belirli advers reaksiyonların açıklamasıMetabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glikozu düzeyleri yükselebilir (bkz. bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu

kART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyongelişebilir (bkz. bölüm 4.4). Otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmun hepatit

27

gibi) bildirilmiştir; ancak bunların başlangıç zamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra görülebilir (bkz.bölüm 4.4).

Osteonekroz

Osteonekroz vakaları, özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya kART'a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığıbilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Serum kreatinin düzeylerindeki değişimler

Kobisistat, renal glomerüler işlevleri etkilemeksizin, kreatinin tübüler sekresyonunu inhibe eder ve buna bağlı olarak serum kreatinin düzeylerinde yükselmeye neden olur. GENVOYAile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tedavinin ikinci haftasında serum kreatin düzeylerindeyükselmeler görülmüş ve bu düzeyler 144 hafta penceresine kadar stabil kalmıştır. 144haftalık uygulama sonrası, daha önceden tedavi almamış hastalarda başlangıç değerlerindenortalama değişimin 0.04 ± 0.12 mg/dl (3.5 ± 10.6 gmol/l) olduğu gözlenmiştir. GENVOYAgrubunda 144. haftada başlangıca göre ortalama artışlar, elvitegravir 150 mg/kobisistat150 mg/emtrisitabin 200 mg/tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (E/C/F/TDF)grubundakinden daha düşüktür (fark -0.04, p < 0.001).

Lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda her iki tedavi grubunda 144. haftada açlık lipid parametreleri total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein(LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), kolesterol ve trigliseridlerde başlangıca göreartışlar gözlenmiştir. Bu parametreler için 144. haftada başlangıca göre medyan artışE/C/F/TDF'e kıyasla GENVOYA grubunda daha fazla olmuştur (açlık total kolesterol, direktLDL ve HDL kolesterol ve trigliseridlerde tedavi grupları arasındaki fark için p<0.001).Totalkolesterol ile HDL kolesterol oranında 144. haftada başlangıca göre medyan (Q1, Q3)değişiklik GENVOYA grubunda 0.2 (-0.3, 0.7) ve E/C/F/TDF grubunda 0.1 (-0.4, 0.6)olmuştur (tedavi grupları arasındaki fark için p=0.006).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

GENVOYA'nın güvenliliği ya daha önce hiç tedavi almamış (GS-US-292-0106, n = 50) ya da virolojik olarak baskılanmış (GS-US-292-0115, n = 50) 12 ile < 18 yaşları arasında, ^ 35 kgağırlığındaki HIV-1 ile enfekte adolesan hastalarda ve 8 ile < 12 yaşları arasında, > 25 kgağırlığındaki virolojik olarak baskılanmış çocuklarda (GS-US-292-0106, n = 23) 48 haftayakadar değerlendirilmiştir. GENVOYA tedavisi alan pediyatrik hastalarda güvenlilik profilierişkinlerdekine benzer olarak bulunmuştur.

Diğer özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalar

GENVOYA'nın güvenliliği HIV-1 ile enfekte 248 hastada, 144 haftalık açık-etiketli bir klinik çalışmayla (GS-US-292-0112) değerlendirilmiştir. Çalışmaya daha önceden tedavi almamış (n= 6) ya da virolojik olarak baskılanmış (n = 242) hafiften ortaya değişen böbrek yetmezliğiolan hastalar (Cockcroft-Gault yöntemine göre tahmini glomerüler filtrasyon oranı [eGFRcG]30-69 ml/dak. olan) dahil edilmiştir. Hafif - orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda

28

GENVOYA'nın güvenlilik profili, böbrek işlevlerinin normal olduğu hastalardakine benzer olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 5.1).

HIV ve HBV ile ko-enfekte hastalar

GENVOYA'nın güvenliliği, hastaların başka bir antiretroviral rejimden (72 hastanın 69'unda tenofovir disoproksil fumarat içeren) GENVOYA'ya geçiş yaptığı açık etiketli bir klinikçalışmada 48. haftaya kadar (GS-US-292-1249) HIV için tedavi almakta olan 72 HIV/HBVile koenfekte hastada değerlendirilmiştir. Sınırlı veriye dayanarak GENVOYA'nın HIV/HBVkoenfeksiyonlu hastalardaki güvenlilik profili, HIV-1 monoenfeksiyonlu hastalardakiylebenzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Doz aşımı meydana gelirse, hastanın toksisite açısından izlenmesi gerekir (bkz bölüm 4.8). GENVOYA ile olan doz aşımının tedavisi, hastanın klinik monitorizasyonu ve vitalbelirtilerin izlenmesi dahil genel destekleyici tedavi ve önlemlerden oluşur.

Elvitegravir ve kobisistat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, elvitegravir ve kobisistatın hemodiyaliz veya periton diyalizi ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması mümkündeğildir. Dozlamasından sonraki 1.5 saat içinde başlandığında, 3 saatlik hemodiyalizleemtrisitabin dozunun en fazla %30'u uzaklaştırılabilir. Tenofovir, ekstraksiyon katsayısıyaklaşık %54 olacak şekilde hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Emtrisitabinin ve tenofovirinperiton diyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamadığı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar. ATC kodu: J05AR18

Etki mekanizması

Elvitegravir, HIV-1 integrazın sarmal aktarım inhibitörüdür (INSTI; integrase strand transfer inhibitor). İntegraz, viral replikasyon için gerekli HIV-1 kodlu bir enzimdir. İntegrazıninhibisyonu, HIV-1 deoksiribonukleik asit (DNA)'sının konak genomik DNA'sınaentegrasyonunu önleyerek HIV-1 provirüs oluşumunu ve virüs enfeksiyonunun yayılmasınıengeller.

Kobisistat CYP3A alt ailesine ait seçici, mekanizma bazlı bir sitokrom P450 (CYP) inhibitörüdür. CYP3A aracılı metabolizmanın kobisistat tarafından inhibisyonu,biyoyararlanımın sınırlı olduğu ve yarı-ömrün CYP3A'ya bağlı metabolizma ile kısaldığıdurumlarda elvitegravir gibi CYP3A substratlarının sistemik maruziyetini artırır.

29

Emtrisitabin bir nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) ve 2'-deoksisitidin nükleozid analogudur. Emtrisitabin, hücresel enzimlerle fosforile edilerek emtrisitabin trifosfatadönüşür. Emtrisitabin trifosfat, virüs DNA'sında HIV revers transkriptazı (RT) inhibe ederek,DNA zincirinin kırılmasına neden olur. Emtrisitabin HIV-1, HIV-2 ve HBV'ye karşı aktivitegösterir.

Tenofovir alafenamid bir nükleotid revers transkriptaz inhibitörü (NtRTI) ve tenofovirin (2'-deoksisitidin monofosfat analogu) fosfonamidat ön-ilacıdır. Tenofovir alafenamid hücrelerin içine geçebilir ve katepsin-A hidrolizi yoluyla plazma stabilitesi ve hücre içi etkinliği artar.Tenofovir alafenamid bu nedenle periferik kandaki mononükleer hücrelerde (lenfositler vediğer HlV'in hedefi olan hücreler dahil) ve makrofajlarda TDF'den daha verimli iş görür.Hücre içindeki tenofovir daha sonra farmakolojik olarak aktif metaboliti tenofovir difosfatafosforile olur. Tenofovir difosfat, HIV RT ile viral DNA'yla birleşir ve DNA zincirininsonlandırılmasına neden olarak HIV replikasyonunu inhibe eder. Tenofovir HIV-1, HIV-2, veHBV virüsüne karşı aktivite gösterir.

İn vitroantiviral aktivite

Elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid hücre kültüründe sinerjist aktivite göstermiştir. Antiviral sinerji, kobisistat varlığında test edildiğinde elvitegravir, emtrisitabinve tenofovir alafenamid için korunmuştur.

Elvitegravirin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral etkinliği, lenfoblastoid hücrelerde, monosit/makrofaj hücrelerinde ve periferik kan lenfositlerinde değerlendirilmiş ve%50 etkili konsantrasyon (EC50) değerleri 0.02 ile 1.7 nM aralığında bulunmuştur.Elvitegravir, HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F, G ve O'ya karşı hücre kültüründe antiviralaktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.1 ile 1.3 nM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı aktivitegöstermiştir (EC50 değeri 0.53 nM).

Kobisistat HIV-1'e karşı saptanabilir bir aktiviteye sahip değildir ve elvitegravir, emtrisitabin veya tenofovirin antiviral etkilerini antagonize etmez.

Emtrisitabinin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, MAGI-CCR5 hücre dizisinde ve periferik kan mononükleer hücrelerindedeğerlendirilmiştir. Emtrisitabin için EC50 değerleri 0.0013 ile 0.64 pM aralığındadır.Emtrisitabin HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F ve G'ye karşı hücre kültüründe antiviral aktivitegöstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 0.075 pM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı suşa özelaktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 1.5 pM aralığındadır).

Tenofovirin alafenamidin HIV-1 alt-grup B laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, periferik kan lenfositlerinde, primermonosit/makrofaj hücrelerinde ve CD4+-T lenfositlerinde değerlendirilmiştir. Tenofoviralafenamid için EC50 değerleri 2.0 ile 14.7 nM aralığındadır. Tenofovir alafenamid, alt-grupA, B, C, D, E, F ve G dahil tüm HIV-1 gruplarına (M, N, O) karşı hücre kültüründe antiviralaktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.10 ile 12.0 nM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı suşaözel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.91 ile 2.63 nM aralığındadır).

Direnç

30

İn vitro

Elvitegravire karşı azalmış duyarlılık en yaygın olarak primer integraz mutasyonları T66I, E92Q ve Q148R ile ilişkilidir. Seçilen hücre kültürlerinde gözlenen ek integraz mutasyonlarıarasında H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ve, and R263K bulunmaktadır. Raltegravirtarafından seçilmiş ikameler olan T66A/K, Q148H/K ve N155H'i bulunan HIV-1,elvitegravire çapraz direnç göstermiştir.

Antiviral aktivitesi olmadığından kobisistata karşı herhangi bir

in vitro

çapraz direnç gösterilememiştir.

Emtrisitabine karşı azalmış duyarlılık, HIV-1 revers transkriptazdaki (RT) M184V/I mutasyonlarıyla ilişkilidir.

Tenofovir alafenamide karşı azalmış duyarlılık gösteren seçilmiş HIV-1 izolatları, HIV-1 RT'de bir K65R mutasyonunu eksprese etmiştir; buna ek olarak, geçici olarak HIV-1 RT'debir K70E mutasyonu da gözlenmiştir. K65R mutasyonu olan HIV-1 izolatlarında abakavir,emtrisitabin, tenofovir ve lamivudine karşı düşük düzeyde azalmış duyarlılık vardı.

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda

GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 Faz 3 çalışmalarında, GENVOYA alan daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastaların toplu analizinde, virolojik başarısızlığı doğrulananveya 144'üncü hafta penceresinde veya çalışma ilacını erken bırakma durumunda HIV-1RNA değeri ^ 400 kopya/ml olan tüm hastalardan alınan plazma HIV-1 izolatlarındagenotipleme işlemi yapılmıştır. 144. haftaya kadar, E/C/F/TDF tedavi grubundadeğerlendirilebilir genotipik verilere sahip 20 hastanın 12'sinden (867 hastanın 12'si [%1,4])elde edilen tedavisi başarısızlığı izolatları ile karşılaştırıldığında, eşleştirilmiş başlangıç veGENVOYA tedavi başarısızlığı izolatlarından elde edilen değerlendirilebilir genotipikverilere sahip 22 hastadan 12'sinde (866 hastadan 12'si [%1,4]) bir ya da daha fazla primerelvitegravir, emtrisitabin veya tenofovir alafenamid direnciyle ilişkili mutasyon gözlenmiştir.GENVOYA grubunda direnç gelişimi görülen 12 hastadan elde edilen HIV-1 izolatlarındaortaya çıkan mutasyonlar RT'de M184V/I (n = 11) ve K65R/N (n = 2), integrazdaT66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ve N155H (n = 2) mutasyonlarıydı.E/C/F/TDF grubunda direnç gelişimi görülen 12 hastadan elde edilen HIV-1 izolatlarındaortaya çıkan mutasyonlar RT'de M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) ve L210W (n=1),integrazda E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) ve N155H/S (n=3) mutasyonlarıydı. Her iki tedavigrubunda olan hastalardan elde edilen ve elvitegravire direnç mutasyonları geliştiren HIV-1izolatlarının çoğunluğu, hem emtrisitabine hem de elvitegravire direnç mutasyonlarıgeliştirmiştir.

Final direnç analizi popülasyonundaki hastaların fenotipik analizlerinde, E/C/F/TDF grubundaki 20 hastanın 7'sinden (%35) alınan HIV-1 izolatlarına kıyasla, GENVOYAgrubunda 22 hastadan 7'sinde (%32) elvitegravire düşük duyarlılığı olan HIV-1 izolatlarıvardı; E/C/F/TDF grubundaki 7 hastadan (%35) alınan HIV-1 izolatlarına kıyasla,GENVOYA grubundaki 8 hastada (%36) emtrisitabine düşük duyarlılığı olan HIV-1 izolatlarıvardı. GENVOYA grubundan 1 hasta (22'de 1 [%4.5]) ve E/C/F/TDF grubunda 2 hasta(20'de 2 [%10]) tenofovire düşük duyarlılık göstermiştir.

Virolojik olarak baskılanmış hastalar

Virolojik olarak baskılanmış hastalarda gerçekleştirilen bir klinik çalışmada (GS-US-292-0109, n = 959), emtrisitabin /tenofovir disoproksil fumarat ve üçüncü bir ajan içeren bir

31

şemadan GENVOYA'ya geçiş yapılan 3 hastada 96 hafta'ya kadar GENVOYA'ya karşı tedaviyle ilişkili bir direnç tanımlanmıştır (M184M/I; M184I+E92G;M184V+E92Q).

HIV ve HBV ile Koenfekte Hastalarda

48 hafta GENVOYA alan kronik hepatit B ile koenfekte, virolojik olarak baskılanmış HIV olan hastalardaki bir klinik çalışmada (GS-US-292-1249, n = 72), 2 hasta direnç analizi içinuygun bulunmuştur. Bu 2 hastada, HIV-1 veya HBV'de GENVOYA'nın bileşenlerindenherhangi birine dirençle ilişkili amino asit substitüsyonları saptanmamıştır.

HIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş veya virolojik olarak baskılanmış hastalarda çapraz direnç

Elvitegravire-dirençli virüsler INSTI raltegravire, mutasyon tipi ve sayısına bağlı olarak değişen derecelerde çapraz direnç göstermiştir. T66I/A mutasyonu gösteren virüslerraltegravire duyarlı olmaya devam ederken, diğer mutasyon tiplerinin çoğunda raltegravireduyarlılıkta azalma görülmüştür. Elvitegravir veya raltegravire direnç mutasyonu gösterenvirüsler dolutegravire duyarlı olmaya devam etmişlerdir.

M184V/I substitüsyonlu emtrisitabine-dirençli virüslerde lamivudine karşı çapraz direnç gösterilmiştir, ancak didanosine, stavudine, tenofovire ve zidovudine duyarlılık devametmiştir.

K65R ve K70E mutasyonları abakavir, didanozin, lamivudin, emtrisitabine ve tenofovire duyarlılık azalmasıyla sonuçlanmışlar, ancak zidovudine duyarlılık devam etmiştir.

Klinik data

Daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalar

GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 çalışmalarında hastalar 1:1 oranında günde bir kez GENVOYA (n = 866) ya da elvitegravir 150 mg/kobisistat 150 mg/emtrisitabin 200mg/tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) alacak şekilderandomize edildi. Ortalama yaşı 36 idi (değer aralığı 18-76), %85'i erkek, %57'si beyaz,%25'i siyah ve %10'u sarı ırktandı. Hastaların %19'uysa ispanik/latin kökenli olaraktanımlanmıştı. Ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.5 log10 kopya/ml (değeraralığı 1.3-7.0) ve %23'ünde başlangıç viral yükleri >100.000 kopya/ml idi. Ortalamabaşlangıç CD4+ hücre sayısı ise 427 hücre/mm³ (değer aralığı 0-1,360) idi ve hastaların%13'ünde CD4+ hücre sayısı <200 hücre/mm³'den azdı.

GENVOYA, 144. haftada E/C/F/TDF'ye kıyasla, HIV-1 RNA < 50 kopya/ml'ye ulaşmada istatiksel olarak üstünlük göstermiştir. Yüzde olarak fark %4.2'dir (95% GA: %0.6 ila %7.8).48. Hafta ve 144. haftadaki havuzlanan tedavi sonuçları Tablo 3'tedir.

32

Tablo 3: GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 çalışmalarında, 48'inci ve 144'üncü hafta penceresindeki toplu virolojik sonuçlara,b
	48. Ha		'ta	144. Hafta
	GENVOYA (n = 866)		E/C/F/TDF (n = 867)	GENVOYA (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)
HIV-1 RNA < 50 kopya/ml	%92		%90	%84	%80
Tedavi farklılığı	%2,0 (%95 GA: -%0,7 ile %4,7 arası)			%4,2(%95 GA: %0,6 ile %7,8 arası)
HIV-1 RNA ^ 50 kopya/mlc	%4	%4		%5	%4
48'inci ya da 144'üncü hafta penceresindevirolojik verisibulunmayan hastalar	%4	%6		%11	%16
Advers etki ya da ölüm nedeniyle çalışma ilacıkesilend	%1	%2		%1	%3
Advers etki dışında bir nedenle çalışma ilacıkesilen ve son mevcutHIV-1 RNA verisi < 50kopya/mle	%2	%4		%9	%11
Çalışmada olmasına rağmen ölçüm zamanıverisi bulunmayan	%1	<%1		%1	%1
Alt gruplara göre HIV-1 RNA < 50 kopya/ml olanhastaların oranı
Yaş < 50 yaş 50 yaş	716/777 (%92) 84/89 (%94)	680/753 (%90) 104/114 (%91)		647/777(%83) 82/89(%92)	602/753(%80) 92/144 (%81)
Cinsiyet Erkek Kadın	674/733 (%92) 126/133 (%95)	673/740 (%91) 111/127 (%87)		616/733 (%84) 113/133 (%85)	603/740(%81) 91/127 (%72)
Irk Siyah ırk olan Siyah ırk olmayan	197/223 (%88) 603/643 (%94)	177/213 (%83) 607/654 (%93)		168/223 (%75) 561/643 (%87)	152/213(%71) 542/654(%83)
Başlangıç viral yük ^100,000 kopya/ml > 100,000 kopya/ml	629/670 (%94) 171/196 (%87)	610/672 (%91) 174/195 (%89)		567/670 (%85) 162/196 (%83)	537/672(%80) 157/195(%81)
Başlangıç CD4+ hücre sayısı < 200 hücre/mm3 ^200 hücre/mm3	96/112 (%86) 703/753 (%93)	104/117 (%89) 680/750 (%91)		93/112 (%83) 635/753 (%84)	94/117 (%80) 600/750(%80)
HIV-1 RNA < 20 kopya/ml	%84,4	%84,0		%81,1	%75,8
Tedavi farklılığı	%0,4 (%95 GA: -3,0 ile %3,8			%5,4 (%95 GA:%1,5 ile %9,2

33

E/C/F/TDF=Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/tenofovir disoproksil fumarat a 48'inci hafta 294 - 377'inci günler (bu günler de dahil) arasıdır;144.'üncü hafta 966 ve1049'uncu günler (bu günler de dahil) arasıdır.

b Her iki çalışmada da, hastalar, başlangıç HIV-1 RNA'sına göre (^ 100,000 kopya/ml, > 100,000 kopya/ml ila ^ 400,000 kopya/ml, veya > 400,000 kopya/ml), CD4+ hücresayımına göre (< 50 hücre/^L, 50-199 hücre/^L veya or ^ 200 hücre/^L) ve bölgeye göre(ABD veya ABD dışı) katmanlandırılmıştır.

c Çalışmaya dahil edilen hastalardan 48'inci hafta ya da 144'üncü hafta penceresinde HIV-1 RNA ^50 kopya/ml olan hastaları; etkinlik sağlanamadığından ya da etkinlik azalmasınedeniyle çalışmayı erken terk eden hastaları; advers etki, ölüm ya da etkinliksağlanamaması / etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terk eden ve çalışmayı terkettiğinde viral değerleri ^50 kopya/ml olan hastaları kapsamaktadır.d Çalışma başlangıcından 48'inci hafta penceresine kadar advers etki ya da ölüm görülenhastalardan, tanımlanmış veri değerlendirme penceresinde virolojik verisi bulunmayanhastaları kapsamaktadır.

e Advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması veya etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terk eden; örneğin bilgilendirilmiş onamı geri çeken ya da haber vermeksizinçalışmaya devam etmeyen hastaları kapsamaktadır.

GENVOYA uygulanmış hastalarda 48'inci haftada başlangıç CD4+ hücre sayısındaki ortalama artış 230 hücre/mm³ iken, E/C/F/TDF-uygulanmış hastalarda bu artış 211hücre/mm³ olarak bulunmuştur (p = 0.024), ve 144. haftada GENVOYA uygulanmışhastalarda 326 hücre/mm³ ve E/C/F/TDF-uygulanmış hastalarda 305 hücre/mm³'dür (p=0.06).

Virolojik olarak baskılanmış HIV-1 ile enfekte hastalar

Randomize, açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0109 çalışmasında, virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA <50 kopya/ml) HIV-1 enfekte erişkinlerde (n=1436) efavirenz(EFV)/emtrisitabin (FTC)/TDF, FTC/TDF + atazanavir (kobisistat ya da ritonavirlegüçlendirilmiş) ya da E/C/F/TDF tedavisi almaktayken GENVOYA'ya geçişin etkililik vegüvenliliği değerlendirilmiştir. Hastaların çalışmaya dahil edilme kriteri olarak, en az 6 aysüreyle almakta oldukları tedavi protokolüyle stabil olarak baskılanmış olması (HIV-1 RNA<50 kopya/ml) ve GENVOYA'nın bileşenlerinden herhangi birine karşı direnç geliştirmemişolmaları belirlenmiştir. Çalışmada hastalar 2'ye bir oranında başlangıç tedavisini bırakıpGENVOYA almaya başlayacak (n=959) ya da başlangıçtaki almakta oldukları protokolleriyledevam edecek (n = 477) şekilde randomize edildi. Çalışmada hastaların ortalama yaşı 41 idi(değer aralığı 21-77), %89'u erkek, %67'si beyaz, ve %19'u siyah ırktandı. Ortalamabaşlangıç CD4+ hücre sayısı ise 697 hücre/mm3 (değer aralığı 79-1,951) idi. Hastalar dahaönce aldıkları protokole göre strafiye edildi. Çalışma sırasında hastaların %42'si FTC/TDF +atazanavir (kobisistat ya da ritonavirle güçlendirilmiş) tedavisi, %32'si E/C/F/TDF tedavisi ve%26'sı EFV/FTC/TDF tedavisi alıyordu.

TDF bazlı bir rejimden GENVOYA'ya geçiş, başlangıç rejiminde kalmaya kıyasla HIV-1 RNA < 50 kopya/ml'ye ulaşmada üstünlük göstermiştir (Tablo 4).

34

Tablo 4. GS-US-292-0109 çalışmasının 48'incia ve 96'ıncıb hafta penceresindeki sonuçları
	48 H	afta	96 Hafta
	GENVOYA (n = 959)	Başlangıç protokolü(n = 477)	GENVOYA (n = 959)	Başlangıç protokolü(n = 477)
HIV-1 RNA < 50 kopya/ml	%97	%93	%93	%89
Tedavi farklılığı	%4,1 (%95 GA: -%1,6 ile %6,7 arası, p < 0.001c )		%3,7 (%95 GA: %0,4 ile %7,0 arası, p <0.017c)
HIV-1 RNA ^ 50 kopya/mld	%1	%1	%2	2%
48'inci ve 96'ıncı haftada virolojik verisibulunmayan hastalar	%2	%6	%5	%9
Advers etki ya da ölüm nedeniyle çalışma ilacıkesilen6	%1	%1	%1	%3
Advers etki dışında bir nedenle çalışma ilacıkesilen ve son mevcutHIV-1 RNA verisi < 50kopya/mlf	%1	%4	%3	%6
Çalışmada olmasına rağmen ölçüm zamanıverisi bulunmayan	%0	<%1	%1	<%1
Önceki tedavi rejimine göre HIV-1 RNA < 50kopya/ml'ye ulaşanhastaların oranı (%)
EFV/FTC/TDF	%96	%90	%90	%86
FTC/TDF artı takviyeli atazanavir	%97	%92	%92	%88
E/C/F/TDF	%98	%97	%96	%93
EFV = efavirenz; FTC = emtrisitabin; TDF = tenofovir disoproksil			umarat; E/C/F/TDF =

35

elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/ tenofovir disoproksil fumarat

a. 48'inci hafta penceresinden kastedilen, çalışmaya ilk hastanın dahil edilmesinden itibaren294 - 377'inci günler (bu günler de dahil) arasıdır.

b. 96'ıncı hafta penceresinden kastedilen, çalışmaya ilk hastanın dahil edilmesinden itibaren630 - 713'üncü günler (bu günler de dahil) arasıdır.

c. Virolojik başarının oranlarını kıyaslayan üstünlük testi için P değeri, önceki tedavirejimine (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF artı takviyeli atazanavir, veya E/C/F/TDF) görekatmanlandırılmış CMH testindendi.

d. Çalışmaya dahil edilen hastalardan 48'inci hafta ya da 96'ıncı hafta penceresinde HIV-1RNA ^50 kopya/ml olan hastaları; etkinlik sağlanamadığından ya da etkinlik azalmasınedeniyle çalışmayı erken terk eden hastaları; advers etki, ölüm ya da etkinliksağlanamaması / etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terk eden ve çalışmayı terkettiğinde viral değerleri ^50 kopya/ml olan hastaları kapsamaktadır.

e. Çalışma başlangıcından 48'inci hafta penceresine kadar advers etki ya da ölüm görülenhastalardan, tanımlanmış veri değerlendirme penceresinde virolojik verisi bulunmayanhastaları kapsamaktadır.

f. Advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması veya etkinlik azalması dışı nedenlerleçalışmayı terk eden; örneğin bilgilendirilmiş onamı geri çeken ya da haber vermeksizinçalışmaya devam etmeyen vb. hastaları kapsamaktadır.

Hafif - orta şiddette böbrek yetmezliği olan HIV-1 enfekte hastalar

Açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0112 çalışmasında HIV-1 ile enfekte 242 hafıf-orta dereceli böbrek yetmezliği bozukluğu olan hastada (eGFRco:30-69 ml/dak.), GENVOYA'nınetkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Tedavileri GENVOYA'ya değiştirilmeden önce,hastalar en az 6 aydır virolojik olarak baskılanmıştı (HIV-1 RNA < 50 kopya/ml).

Hastaların ortalama yaşı 58 (değer aralığı 24-82) idi ve 63 hasta (%26) 65 ve üzerinde yaştaydı. Hastaların %79'u erkek, %63'ü beyaz, %18'i siyah ve %14'ü sarı ırktandı.Hastaların %13'ü ise ispanik/latin kökenliydi. Başlangıçta, 80 hastada (%33) eGFRCG < 50ml/dakika, 162 hastada eGFRCG ^ 50 ml/dakika vardı. Başlangıçta medyan eGFR, 56ml/dakika idi. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı 664 hücre/mm³ (değer aralığı 126-1813)idi.

Yüz kırk dördüncü haftada tedavisi GENVOYA'ya değiştirilen hastaların %83.1'inin (197/237) HIV-1 RNA düzeyleri 50 kopya/ml altında kalmaya devam etmiştir.

HIV ve HBV ile Koenfekte Hastalar

Açık etiketli GS-US-292-1249 çalışmasında, GENVOYA'nın etkililiği ve güvenliliği HIV-1 ve kronik hepatit B ile koenfekte yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. 72 hastadan 69'udaha önce TDF içeren antiretroviral tedavi almaktaydı. GENVOYA ile tedaviye başlanırken,72 hastanın HBV DNA baskılanması olarak veya olmayarak en az 6 aydır baskılanmış HIV'i(HIV-1 RNA < 50 kopya/ml) ve kompanse karaciğer fonksiyonu vardır. Ortalama yaş 50'dir(aralık 28-67), hastaların %92'si erkek, %69'u beyaz ırktan, %18'i siyah ırktan ve %10'u sarıırktandır. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayımı 636 hücre/mm³ (aralık 263-1498) olmuştur.Hastaların başlangıçta %86'sı (62/72) HBV baskılanmıştır (HBV DNA < 29 IU/ml) ve %42'si(30/72) HBeAg pozitiftir.

36

Başlangıçta HBeAg pozitif olan hastalar arasında 1/30 (%3.3) hasta 48. haftada anti-HBe'ye serokonversiyon elde etmiştir. Başlangıçta HBsAg pozitif olan hastalar arasında 3/70 (%4.3)hasta 48. haftada anti-HBs'ye serokonversiyon elde etmiştir.

GENVOYA'ya geçtikten sonra hastaların %92'si (66/72) 48. haftada HIV-1 RNA <50 kopya/ml düzeyini korumuştur. 48. haftada, CD4+ hücre sayımında başlangıca göre ortalamadeğişim -2 hücre/mm³ olmuştur. 48. haftada eksik = başarısız analizi kullanıldığında %92(66/72 hasta) hastada HBV DNA < 29 IU/ml olmuştur. Başlangıçta HBV baskılanmış olan 62hastadan 59'u baskılanmış olarak kalmıştır ve 3 hastada veriler eksiktir. Başlangıçta HBVbaskılanmış olmayan (HBV DNA ^ 29 IU/ml) 10 hastadan 7'si baskılanmış hale gelmiş, 2'sisaptanabilir kalmıştır ve 1 hastada veriler eksiktir.

Daha önce tedavi almamış HIV/HBV ile koenfekte hastalarda GENVOYA kullanımıyla ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur.

Kemik mineral yoğunluğu ölçümlerindeki değişiklikler

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, 144 haftalık tedaviden sonra GENVOYA kemik mineral yoğunluğunda (BMD) kalça (ortalama değişim: %-0.8 karşı %-

3.4, p<0.001) ve lomber omurga (ortalama değişim: %-0.9 karşı %-3.0, p<0.001) DXAanaliziyle ölçülen E/C/F/TDF'e kıyasla daha küçük azalmalarla ilişkilendirilmiştir. TDFiçeren bazlı rejimden GENVOYA'ya geçtikten 96 hafta sonra, TDF rejimine devam edenlerekıyasla BMD'de küçük iyileşmeler kaydedilmiştir.

Böbrek fonksiyonu ölçümlerindeki değişiklikler

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, GENVOYA böbrek güvenliği parametrelerinde (144 haftalık tedaviden sonra Cockcroft-Gault yöntemiyle ve idrar proteininkreatinine oranı ile tahmini glomerüler filtrasyon hızı, ve 96 haftalık tedaviden sonra idraralbüminin kreatinine oranı ile ölçülen) E/C/F/TDF'e kıyasla daha düşük etkiyleilişkilendirilmiştir. Tedavinin 144. haftasına kadar hiçbir gönüllü tedaviyle ortaya çıkan renaladvers olaylar nedeniyle GENVOYA'yı bırakmamıştır, E/C/F/TDF alanlarda ise 12 gönüllübırakmıştır (p < 0.001).

TDF içeren rejimde kalanlara kıyasla GENVOYA'ya geçiş yapan hastalarda 96. haftaya kadar daha iyi renal güvenlilik profili korunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

GS-US-292-0106 çalışması

GS-US-292-0106 çalışmasında GENVOYA'nın etkililiği, güvenliliği ve farmakokinetiği açık etiketli bir çalışmada Kohort 1'de 12 ila < 18 yaşlarında, vücut ağırlığı ^ 35 kg (n = 50) olanHIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş adolesanlarda ve Kohort 2'de virolojik olarakbaskılanmış 8 ila < 12 yaşlarında, vücut ağırlığı > 25 kg (n = 23) olan çocuklardadeğerlendirilmiştir.

Kohort 1'deki hastaların ortalama yaşı 15 (değer aralığı: 12 - 17) idi. Hastaların %44'ü erkek, %12'si sarı ırktan ve %88'i siyah ırktandı. Başlangıç ortalama plazma HIV-1 RNA 4.6 logıokopya/ml, medyan CD4+ hücre sayısı 456 hücre/mm³ (değer aralığı: 95 - 1,100) ve medyanCD4+ oranı %23'dü (değer aralığı: %7 - 45). Toplamda, %22'sinin başlangıç plazma HIV-1RNA değerleri > 100,000 kopya/ml'ydi.

37

Kırk sekizinci haftada GENVOYA ile daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte adolesanlardaki virolojik yanıt oranı, daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekteerişkinlerdekiyle benzer olarak bulundu. GENVOYA ile tedavi gören hastaların %92' sinde(46-50) HIV-1 RNA < 50 kopya/ml değerlerine ulaşıldı. Başlangıç CD4+ hücre sayımına göreartış 48'inci haftada 224 hücre/mm³ idi. Kırk sekizinci haftada 3 hastada virolojik başarısızlıkgörüldü; hiç bir hastada GENVOYA'ya karşı virolojik direnç bulunmamıştır.

Kohort 2'deki hastaların ortalama yaşı 10'dur (aralık: 8 ila 11), ortalama başlangıç vücut ağırlığı 32 kg (aralık: 26 ila 58), %39'u erkek, %13'ü sarı ırk ve %78'i siyah ırktandır.Başlangıçta, medyan CD4+ hücre sayımı 969 hücre/mm³ (aralık: 603 ila 1421) ve medyanCD4+ oranı %39'dur (aralık: %30 ila %51).

GENVOYA'ya geçtikten sonra, Kohort 2'deki hastaların %100'ü (23/23) 48. haftada baskılanmış (HIV 1 RNA < 50 kopya/ml) olarak kalmıştır. 48. haftada, CD4+ hücresayımında başlangıca göre ortalama değişim ve yüzde, sırasıyla -90 hücre/mm³ ve %-1.3olmuştur. 48. haftaya kadar hiçbir hasta direnç analizi için uygun olmamıştır.

GS-US-292-1515 çalışması

GS-US-292-1515 Çalışmasında, GENVOYA'nın etkililiği ve güvenliliği 12 ile 18 yaşları arasında, ^ 35 kg ağırlığındaki HIV-1 ile enfekte, virolojik olarak baskılanmış adolesanlardayapılan açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir (n = 50).

Çalışmadaki hastaların medyan yaşı 15'tir (aralık: 12 ila 17 yaş), %64'ü kadındır ve %98'i siyah ırktandır. Başlangıçta, medyan CD4+ hücre sayımı 742 hücre/mm3 (aralık: 255 ila1246) ve medyan %CD4+ değeri %34'tür (aralık: %21 ila 53).

GENVOYA'ya geçtikten sonra, hastaların %90'ı (45/50) 48. Haftada baskılanmış olarak kalmıştır (HIV-1 RNA < 50 kopya/ml). 48. Haftada CD4+ hücre sayımında ve yüzdesindebaşlangıca göre ortalama değişim sırasıyla -43 hücre/mm³ ve %-0.1 olmuştur. Çalışmanınsonuna kadar beş gönüllüde virolojik başarısızlık görülmüştür; GENVOYA'ya karşı fenotipikveya genotipik direnç saptanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

HIV-1 ile enfekte hastalarda gıdayla birlikte oral uygulamasının ardından, elvitegravirin maksimum plazma konsantrasyonları dozdan 4 saat sonra; kobisistat için dozdan 3 saat sonra;emtrisitabin için dozdan 3 saat sonra ve tenofovir alafenamid için dozdan 1 saat sonragözlenmiştir. HIV-1 ile enfekte hastalarda elvitegravir uygulaması sonrası kararlı durumortalama Cmaks, EAAtau ve Ctrough (ortalama ± SD) değerleri sırasıyla 1.7 ± 0.39 gg/ml, 23 ±7.5 gg*sa/ml ve 0.45 ± 0.26 gg/ml'dir; bu değerler yaklaşık 10 inhibitör oranı sağlamıştır(Ctrough oranı: doğal tip HIV-1 virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilen IC95). İlgilikararlı durum ortalama Cmaks, EAAtau ve Ctrough (ortalama ± SD) değerleri kobisistat içinsırasıyla 1.1 ± 0.40 gg/ml, 8.3 ± 3.8 gg*sa/ml ve 0.05 ± 0.13 gg/ml ve emtrisitabin içinsırasıyla 1.9 ± 0.5 gg/ml, 13 ± 4.5 gg*sa/ml ve 0.14 ± 0.25 gg/ml'dir. Tenofovir alafenamidiçin kararlı durum ortalama Cmaks ve EAAtau değerleri ise sırasıyla 0.16 ± 0.08 gg/ml ve 0.21 ±0.15 gg*sa/ml'dir.

38

Hafif bir öğünle alınan elvitegravir için Cmaks ve EAA değerleri, açlık koşullarına göre sırasıyla %22 ve %36 artmış; yüksek yağ içerikli öğünle ise %56 ve %91 artmıştır. Hafif biröğünle alındığında kobisistat maruziyet derecesi etkilenmemiştir ve yüksek yağ içerikliöğünle birlikte alındığında EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %24 ve %18'lik orta dereceliazalmalar olmasına rağmen, bunun kobisistatın elvitagravirin etkisini farmakolojik olarakarttırıcı özelliğinde bir farklılık oluşturmadığı gözlenmiştir. Emtrisitabin maruziyetleri, hafifya da yüksek yağ içerikli bir öğünle birlikte alınmasıyla etkilenmemiştir. Açlık koşullarındaalınmasına kıyasla GENVOYA'nın hafif (~400 kcal, %20 yağ) ya da yüksek yağ içerikli(~800 kcal, %50 yağ) öğünle birlikte uygulanması, tenofovir alafenamide toplam maruziyetiklinik açıdan anlamlı düzeylerde etkilememiştir (açlık koşullarına göre hafif veya yüksek yağiçerikli öğünle birlikte uygulandığında sırasıyla yaklaşık %15 ve %18'lik artış).

Dağılım:

Elvitegravir insan plazma proteinlerine %98-99 oranında bağlanır ve bağlanma 1 ng/ml ile 1.6 gg/ml aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. Ortalama plazma/kan ilaçkonsantrasyonu oranı 1.37'dir.

Kobisistat insan plazma proteinlerine %97-98 oranında bağlanır ve ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı 2'dir.

Emtrisitabinin insan plazma proteinlerine

in vitro

bağlanma düzeyi <%4'tür ve 0.02 ile 200 gg/ml aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Maksimum plazma konsantrasyonunda,ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı yaklaşık 1.0 ve ortalama meni/plazma ilaçkonsantrasyonu oranı yaklaşık 4.0'dür.

0.01 ila 25 gg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma proteinlerine

in vitroex vivo

bağlanma düzeyi yaklaşık %80 olarak ölçülmüştür.

Biyotransformasyon:

Elvitegravir birincil olarak CYP3A yoluyla oksidatif metabolizmaya uğrar ve ikincil olarak UGT 1A1/3 enzimleri yoluyla glukuronidasyona uğrar. Takviyeli [¹⁴C] elvitegravirin oralyoldan uygulamasından sonra, elvitegravir dolaşımdaki radyoaktivitenin %94'ünü temsiledecek şekilde plazmadaki baskın türdür. Aromatik ve alifatik hidroksilasyon veyaglukuronidasyon metabolitleri, HIV-1'e karşı dikkate değer ölçüde düşük aktiviteyigösterecek şekilde çok düşük düzeylerde bulunmaktadır ve elvitegravirin genel antiviralaktivitesine katkıda bulunmaz.

Kobisistat CYP3A aracılı (majör yol) ve CYP2D6 aracılı (minör yol) oksidasyon yoluyla metabolize edilir ve glukuronidasyona uğramaz.[¹⁴C]-kobisistatın oral yoldan

uygulanmasından sonra, plazmada dolaşımda bulunan radyoaktivitenin %99'u değişmemiş kobisistattır.

İn vitro

çalışmalar, emtrisitabinin insan CYP enzimlerinin inhibitörü olmadığını göstermektedir. [¹⁴C]-emtrisitabin uygulamasının ardından, uygulanan emtrisitabin idrarla (~%86) ve feçesle (~ %14) tamamen atılmıştır. Dozun %13'ü, idrarda üç varsayılan metabolitolarak görülmüştür. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, tiyol parçacığının 3'-sülfoksitdiastereomer (dozun ~ %9'u) oluşturacak şekilde oksidasyonunu ve 2'-O-glukuronid (dozun ~%4'ü) oluşturacak şekilde glukuronik asitle konjugasyonu kapsamaktadır. Başka bir metabolittanımlanamamıştır.

39

İnsanlarda tenofovir alafenamidin majör eliminasyonu metabolizasyonla olur; oral yoldan uygulanan bir dozun %80'inden fazlası metabolize olur.

İn vitroİn vivo

olarak tenofovir alafenamidhücrelerin içinde majör metaboliti tenofovire hidrolize olmakta; tenofovir ise fosforilasyonlaaktif metabolit olan tenofovir difosfata dönüşmektedir. İnsanlarda gerçekleştirilen klinikçalışmalarda GENVOYA bileşimindeki 10 mg tenofovir alafenamidin oral yoldanuygulanmasıyla, PMBC'ler içinde, E/C/F/TDF bileşiminde yer alan tenofovir disoproksilin(fumarat olarak) oral yoldan 245 mg dozunda uygulanmasına kıyasla 4 kattan fazla tenofovirdifosfat konsantrasyonları sağlanmıştır; plazma tenofovir konsantrasyonları ise >%90 dahadüşük olarak bulunmuştur.

İn vitro

olarak tenofovir alafenamid CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 tarafından metabolize edilmez. Tenofovir alafenamid CYP3A4 tarafından metabolizasyonuminimaldir. Orta dereceli CYP3A uyarıcısı efavirenz ile birlikte kullanıldığında, tenofoviralafenamide maruziyet miktarı önemli ölçüde etkilenmemiştir. Tenofovir alafenamiduygulanmasının ardından, plazma 14C-radyoaktivitesi zamana bağlı bir profil göstermiş olup,tenofovir alafenamid, ilk birkaç saatte en fazla olan tür, kalan zamanda da ürik asit en fazlaolan tür olmuştur.

Eliminasyon:

[¹⁴C]-elvitegravir/ritonavirin oral yoldan uygulanmasının ardından, elvitegravirin

hepatobiliyer atılımıyla tutarlı olarak dozun %94.8'i dışkıda geri kazanılmıştır; uygulanan dozun %6.7'si idrarda geri kazanılmıştır. E/C/F/TDF uygulamasından sonra elvitegravirinmedyan terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 12.9 saattir.

[¹⁴C]-kobisistatın oral yoldan uygulanmasının ardından, dozun sırasıyla %86'sı ve %8.2'si feçes ve idrarda geri kazanılmıştır. E/C/F/TDF uygulamasından sonra kobisistatın medyanterminal plazma yarı ömrü yaklaşık 3.5 saattir ve ilgili kobisistat maruziy etleri, elvitegravirCmin değerinin doğal tip HIV-1 virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilmiş IC95değerinden yaklaşık 10 kat yüksek olmasını sağlar.

Emtrisitabinin eliminasyonu primer olarak böbrekler yoluyla olur; uygulanan dozun tamamı idrar (yaklaşık %86) ve feçese (yaklaşık %14) geçer. Emtrisitabin dozunun %13'ü idrarda üçmetabolit olarak bulunur. Emtrisitabinin sistemik klerensi yaklaşık 307 ml/dak.'dır. Oraluygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir alafenamidin böbreklerden atılması ufak çaplı bir yol olup, dozun %1'inden azı idrar yoluyla elimine edilmektedir. Tenofovir alafenamid, çoğunlukla tenofovirinmetabolizasyonu sonrasında elimine edilir. Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyanplazma yarı-ömrü sırasıyla 0.51 ve 32.37 saattir. Tenofovirin vücuttan eliminasyonu hemfiltrasyon hem de aktif tübüler taşıma sistemi ile böbreklerden olmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ve etnisite:

40

	8 ila < 12 yaşında, > 25 kg çocuklar					Yetişkinler
	GENVOYA					GENVOYA
	EVGa	COBIa	FTCa	TAF a	TFV a	EVGe	COBI e	FTCe	TAF f	TFV f
EAAtau (ng'h/ ml)	33.813 ,9 (57,8)b	15.890 ,7 (51,7)c	20.629 ,2 (18,9)b	332, 9d (44,8 )	440, 2 (20, 9)	22.797 ,0 (34,7)	9.459, 1 (33,9)	11.714 ,1 (16,6)	206, 4 (71, 8)	292, 6 (27, 4)
Cmaks (ng/ml)	3.055, 2 (38,7)	2.079, 4 (46,7)	3.397, 4 (27,0)	313, 3 (61,2 )	26,1 (20, 8)	2.113, 1 (33,7)	1.450, 3 (28,4)	2.056, 3 (20,2)	162, 2 (51, 1)	15,2 (26, 1)
C tau (ng/ml)	370,0 (118,5)	96,0 (168,7)	114,9 (24.1)	N/A	15,1 (24, 9)	287,3 (61,7)	20,6 (85,2)	95,2 (46,7)	N/A	10,6 (28, 5)

EVG = elvitegravir; COBI = kobisistat; FTC = emtrisitabin; TAF = tenofovir alafenamid fumarat; TFV = tenofovirN/A = Uygulanamaz
Veriler ortalama (%CV) olarak sunulmaktadır.

a n = 23 çocuk;

b n = 22 çocuk

c n = 20 çocuk

d EAAson

e n = 19 yetişkinler

f n = 539 (TAF) veya 841 (TFV) yetişkin

Böbrek bozukluğu

Sırasıyla kobisistat takviyeli elvitegravirin ve tenofovir alafenamid ile gerçekleştirilen çalışmalarda, elvitegravir, kobisistat, tenofovir alafenamid ya da tenofovirin farmakokinetiğindesağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu (tahmini kreatinin klerensi >15 fakat < 30ml/dak.) olanlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Şiddetli böbrekyetmezliği (CrCl < 30ml/dak) (33.7 |ig*sa/ml) olan hastalarda ortalama sistemik emtrisitabinmaruziyeti, böbrek fonksiyonu normal (11.8gg*sa/ml) olan gönüllülerden yüksek olmuştur.

Karaciğer bozukluğu

Elvitegravir ve kobisistat birincil olarak karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilir. Orta şiddette karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf B) olan HIV-1 ile enfekte olmayanhastalarda kobisistat takviyeli elvitegravirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışmagerçekleştirilmiştir. Orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar ve normal karaciğerfonksiyonu olan gönüllüler arasında elvitegravir veya kobisistat farmakokinetiği açısındananlamlı klinik farklılıklar gözlenmemiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun (Child Pugh SınıfC) etkisi elvitegravir ve kobisistat üzerindeki farmakokinetik etkisi çalışılmamıştır.

Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır; ancak, emtrisitabin karaciğer enzimleriyle anlamlı ölçüde metabolize olmaz, dolayısıyla karaciğerbozukluğunun etkisi sınırlı olmalıdır.

Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamidin farmakokinetiğinde ya da onun metabiliti olan tenofovirde klinik açıdan anlamlı değişikliklergözlenmemiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonu

42

olan gönüllülere kıyasla tenofovir alafenamidin ve tenofovirin toplam plazma konsantrasyonu daha azdır. Protein bağlanması için doğrulandığında, tenofovir alafenamidin bağlanmamış(serbest) plazma konsantrasyonu şiddetli karaciğer yetmezliğinde ve normal karaciğerfonksiyonunda benzerdir.

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsü ko-enfeksiyonu:

Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği hepatit B ve/veya C virüsüyle ko-enfekte hastalarda tam olarak değerlendirilmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinden (n=24) elde edilen sınırlı veriler, hepatit B ve/veya C virüsü enfeksiyonunun takviyelielvitegravir maruziyetini klinik açıdan anlamlı düzeyde etkilemediğini göstermiştir.

Gebelik ve Doğum Sonrası

İleriye dönük bir çalışmanın (IMPAACT P1026s) bildirilen sonuçlarında gebelik esnasında kobisistat ve elviregravir içeren rejimler ile tedavinin daha düşük elvitegravir ve kobisistatmaruziyetlerine yol açtığı gösterilmiştir (Tablo 7).

Tablo 7: IMPAACT P1026s çalışmasında gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylarında kobisistat ve elvitegravir içeren rejimler alan kadınlardan elde edilen farmakokinetik parametrelerdeeşleştirilmiş doğum sonrası verilere göre farklar

Eşleştirilmiş doğum sonrası verilerdekarşılaştırma, n Elvitegravirin farmakokinetik parametrelerinde ortalama % değişiklika Kobistatın farmakokinetik parametrelerinde ortalama %değişiklika EAA24 Cmaks C24 EAA24 Cmaks C24 2T/PP, n = 14 i %24b 1 %8 1 %81b 1 %44b 1 %28b 1 %60b 3T/PP, n = 24 i %44b 1 %28b 1 %89b 1 %59b 1 %38b 1 %76b

2T = ikinci üç ay; 3T = üçüncü üç ay; PP =doğum sonrası aeşleştirilmiş karşılaştırmalar b P<0,10 doğum sonrası ile karşılaştırılmış

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Elvitegravir bir

in vitroin vivoinvitro

kromozomal aberasyon testinde, elvitegravir metabolik aktivasyonla negatif sonuçvermiştir; ancak, aktivasyon olmaksızın belirsiz bir cevap gözlenmiştir.

Kobisistat, geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Ex vivoin vivo

köpek çalışmaları, kobisistatın QT'deuzamaya yol açma potansiyelinin düşük olduğunu ve önerilen 150 mg günlük doz değerindekiinsan maruziyetinden en az 11 kat yüksek konsantrasyonlarda PR aralığını hafifçeuzatabileceğini ve sol ventriküler fonksiyonu azaltabileceğini göstermektedir. Otuz beşsağlıklı gönüllüyü kapsayan bir insan klinik çalışmasında, başlangıçta ve en az 15 gün süreylegünde bir kez 150 mg kobisistat uygulaması sonrasında çekilen ekokardiyogramlar, solventrikül fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir.

Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme toksisitesi çalışmalarında, kobisistat çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametreler üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Ancakimplantasyon sonrası kayıp artmış ve fetal ağırlık azalmış; günlük 125 mg/kg dozlarındasıçanlarda maternal vücut ağırlığı anlamlı düzeylere ulaşmıştır.

43

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi çalışmalarından elde edilen emtrisitabin hakkındakiklinik dışı veriler insanlarda özel bir hasara işaret etmemiştir.

Elvitegravir, kobisistat ve emtrisitabin sıçan ve farelerde düşük karsinojenite potansiyeli göstermiştir.

Sıçan ve köpeklerde ve tenofovir alefenamid ile gerçekleştirilen klinik dışı çalışmalar toksisitenin birincil hedef organlarının kemik ve böbrek olduğunu ortaya çıkarmıştır.GENVOYA uygulanmasından sonra, beklenenden en az 4 kat daha yüksek tenofovirmaruziyetlerinde, sıçanlarda ve köpeklerde düşük kemik mineral dansitesi olarak kemiktoksisitesi gözlemlenmiştir.

Köpeklerin gözlerinde, GENVOYA uygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 kat yüksek tenofovir alafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiositinfiltrasyonu vardır.

Tenofovir alefenamid geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Sıçan ve farelerde tenofovir alefenamid uygulanması sonrası, tenofovir disoproksil fumarat (TDF) uygulanmasına kıyasla daha düşük tenofovir maruziyeti elde edildiğinden,karsinojenite çalışmaları ve bir sıçan peri-postnatal çalışması yalnızca TDF ile yürütülmüştür.Üreme ve gelişim üzerinde karsinojenik potansiyel ve toksisite konvansiyonel çalışmalarındainsanlar açısından hiçbir özel tehlike gösterilmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üremetoksisitesi çalışmaları, çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetus parametreleri üzerinde hiçbir etkigöstermemiştir. Ancak, tenofovir disoproksil fumarat, bir peri-postnatal toksisite çalışmasındaanne için toksik olan dozlarda, yavruların viabilite indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat olarak (inek sütünden elde edilen laktoz)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumHidroksipropil selülozSilikon dioksitSodyum lauril sülfatMagnezyum stearat

Kaplama maddesi:

Polivinil alkol (E1203)

Titanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol (E1521)

Talk (E553B)

İndigo karmin alüminyum lake (E132)

Sarı demir oksit (E172)

44

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel önlemler

30°C altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır. Şişe sıkıca kapalı olarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocukların açamayacağı polipropilen bir kapağı olan ve polyesterle sarılı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe içinde 30 film kaplı tablet.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 (30'luk 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular. Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe içerisinde 30film kaplı tablet içeren kutular ve 90 film kaplı tablet içeren (30'luk 3 şişe) kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri” uyarınca imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mahallesi, Umut Sokak, No:10/12, Kat:21 And Ofis

34752 Ataşehir, İstanbul Tel: 0216 559 03 00Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI

2016 / 618

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

45