Dropia 45mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DROPİA 45 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet 45 mg pioglitazona eşdeğer 49.59 mg pioglitazon HCl içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 113.61 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz veya hemen hemen beyaz renkli, tek tarafı 45 baskılı düz yuvarlak tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Pioglitazon Tip II Diabetes Mellitus'ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına ya da diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombinekullanılır.

Pioglitazon tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (örn. HbAlc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözdengeçirilmelidir. Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, pioglitazon tedavisi kesilmelidir.Doktorlar uzun süreli tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonrakirutin değerlendirmelerinde pioglitazonla sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DROPİA tedavisine günde bir kez 15 mg ya da 30 mg olarak başlanabilir. Doz kademeli olarak günde bir kez 45 mg'a kadar artırılabilir.

Uygulama şekli:

DROPİA tabletler tek başına ya da yiyeceklerle birlikte günde bir kez oral yolla alınır. İnsülin ile kombine edileceği durumda, mevcut insülin dozuna pioglitazon tedavisinebaşlayıncaya kadar devam edilebilir. Eğer hastada hipoglisemi bildirilirse, insülin dozuazaltılmalıdır.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi > 4 mL/dak) doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Diyalizdekihastalara ilişkin yeterli bilgi bulunmadığından pioglitazon bu hastalarda kullanılmamalıdır.

DROPİA karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Onsekiz yaş altındaki hastalarda pioglitazon kullanımına ilişkin veri olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozda başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaşartırılmalıdır.(Bkz bölüm 4.4 Sıvı retansiyonu ve kalp yetersizliği).

4.3. Kontrendikasyonlar

Pioglitazon aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

- Pioglitazona ya da tabletin bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

- Kalp yetmezliği veya kalp yetmezliği öyküsü (NYHA sınıf I-IV) olan hastalarda

- Karaciğer yetmezliği

- Diyabetik ketoasidoz

- Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi

- Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemler

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği:

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğinişiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalpyetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.

Pioglitazon kalp yetmezliğini alevlendirebilecek ya da hızlandırabilecek sıvı retansiyonuna yol açabilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından en az birrisk faktörü bulunan hastalar (örn. daha önceden miyokard infarktüsü ya dasemptomatik koroner arter hastalığı) tedavi edilirken, hekimler mevcut en düşükdoz ile başlamalı ve dozu kademeli olarak artırmalıdır. Hastalar ve özelliklekardiyak rezervi azalmış olanlar, kalp yetmezliği belirti ve semptomları, kilo alımıveya ödem yönünden gözlenmelidir. İlaç pazara verildikten sonra, pioglitazonun

2

insülin ile kombine olarak kullanılması durumunda ya da önceden kardiyak yetmezlik öyküsü bulunan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir.

Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında ya da kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Pioglitazon insülin ile birliktekullanıldığında hastalar kalp yetmezliği, kilo artışı ve ödem belirti ve semptomlarıaçısından gözlenmelidir. Sıvı retansiyonu ile ilişkili olduklarından insülin vepioglitazonun birlikte uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Eğer kardiyakdurumda herhangi bir bozulma ortaya çıkarsa pioglitazon tedavisisonlandırılmalıdır.

Tip 2 diabetes mellitus ve daha önceden majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile bir kardiyovasküler sonuç çalışmasıyapılmıştır. Mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye 3.5 yıla kadar uzanansüreyle pioglitazon ya da plasebo ilave edilmiştir. Bu çalışma, kalp yetmezliğibildiriminde bir artış olduğunu göstermiştir, ancak bu durum bu çalışmada birmortalite artışına yol açmamıştır. 75 yaş üzerindeki hastalardaki sınırlı deneyimnedeniyle bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi:

Pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna ilişkin seyrek bildirimler mevcuttur (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle,pioglitazon ile tedavi edilen hastaların karaciğer enzimlerinin periyodik olarakizlenmesi önerilmektedir. Tüm hastaların pioglitazon ile tedaviye başlanmadan öncekaraciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Başlangıçta yükselmiş karaciğer enzimdüzeyleri (ALT > normalin üst sınırının 2.5 katı) ya da başka bir karaciğer hastalığıbulgusu olan hastalarda pioglitazon tedavisine başlanmamalıdır.

Pioglitazon tedavisine başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Eğer pioglitazontedavisi sırasında, ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katına kadar yükselirsekaraciğer enzim düzeyleri bir an önce yeniden değerlendirilmelidir. Eğer ALTdüzeyleri normalin üst sınırının 3katında kalırsa tedavi kesilmelidir. Eğer

herhangi bir hastada, açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, halsizlik, anoreksi ve/veya koyu idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündürensemptomlar ortaya çıkarsa, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastadapioglitazon tedavisine devam edip etmeme kararı laboratuvar sonuçları eldeedilinceye kadar klinik olarak değerlendirilmelidir. Eğer sarılık gözlenirse ilaçtedavisine son verilmelidir.

Kırık riski:

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda kırık insidansının arttığı görülmüştür. Bu hastalar, plasebo ya da aktiffarklı bir ilaç grubu ile kıyaslandığında bu kırıkların çoğunluğunun distal alt ekstremite(ayak, ayak bileği, fibula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgeleriniiçerdiği saptanmıştır. Artmış kırık riskleri erkeklerde gözlenmemektedir.

3

3.5 yıla kadar olan tedavi süresince 8100 pioglitazon ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen hastanın kullanıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilenkemik kırığı advers olay raporlarının analizinde kadınlarda kemik kırığı insidansında artışgörülmüştür.

Pioglitazon kullanan kadınların %2.6'sında, karşılaştırılan ilaçla tedavi edilen kadınlarınsa %1.7'sinde kırık gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık görülmesıklığında, karşılaştırılan ilaçlar ile tedavi edilenlere göre artış görülmemiştir (sırasıyla%1.3, %1.5).

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1.9 kırık/ 100 hasta yılı iken, karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise 1.1 kırık/ 100 hasta yılı olarakhesaplanmıştır.

3.5 yıl süreli kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın hastaların 44/870 (% 5.1; 100 hasta yılı başına 1.0 kırık) ünde kırık görülürken,karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran bu 23/905 (%2.5; 100 hasta yılıbaşına 0.5 kırık) dir. Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırılan ilaç(% 2.1) ile kıyaslandığında kırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Kırık riski pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda uzun süreli olarak dikkate alınmalıdır.

Kilo artışı:

Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda birlikte olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kanıtı ortaya çıkmıştır. Bazıvakalarda kilo artışı kalp yetmezliğinin bir semptomu olabilir, bu nedenle kilo yakinenizlenmelidir. Diyetin kontrol edilmesi diyabet tedavisinin bir bölümünü oluşturur.Hastaların kalori kontrollü bir diyete kesinlikle uymaları önerilmelidir.

Hematoloji:

Pioglitazon ile tedavi sırasında hemodilüsyon ile uyumlu şekilde ortalama hemoglobinde (%4 bağıl düşüş) ve hematokritte (%4.1 bağıl düşüş) küçük bir düşüş olmuştur. Benzerdeğişiklikler, pioglitazon ile karşılaştırmalı çalışmalarda, metformin ile (hemoglobinde%3-4 ve hematokritte %3.6-4.1 göreceli düşüş) ve daha az oranda sülfonilüre ve insülin ile(hemoglobinde %1-2 ve hematokritte %1- 3.2 göreceli düşüş) tedavi edilen hastalarda dagörülmüştür.

Hipoglisemi:

Artmış insülin duyarlılığı nedeniyle ikili ya da üçlü oral tedavi şeklinde sülfonilüre ile birlikte pioglitazon kullanan ya da insülin ile ikili tedavi gören hastalar doza bağlıhipoglisemi açısından risk altında olabilir ve bu durumda sülfonilüre ya da insülindozunun azaltılmasına gerek duyulabilir.

4

Göz hastalıkları:

Pazarlama sonrasında, pioglitazon da dahil olmak üzere tiazolidindionlar ile azalmış görme keskinliği ile birlikte yeni gelişen ya da var olan diyabetik maküler ödeminkötüleşmesi olayları bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda eşzamanlı olarakperiferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazonun maküler ödem ile doğrudan ilişkisi olupolmadığı kesin olmamakla birlikte ilacı reçeteleyen doktorlar hastaların görme keskinliğiile ilgili rahatsızlık bildirmeleri olasılığına karşı dikkatli olmalıdır ve hasta uygunoftalmolojik muayeneye yönlendirilmelidir.

Yaşlılar:

İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavisonrasında dikkatle değerlendirilmelidir.

Mesane kanseri:

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka/ 12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarına kıyasla(7 vaka/10212 hasta/0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2.64 (%95 güvenaralığı 1.11-6.31. P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldandaha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesanekanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 hastada (%0.06), kontrol gruplarında 2 hastada(%0.02) görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacıen uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon iletedavi edilen diyabet hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğuizlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin,siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması)değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisinebaşlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Diğerleri:

İnsülin etkisinin artması sonucu olarak, pioglitazon tedavisi polikistik over sendromu olan hastalarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir. Bu hastalargebelik riski altında olabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkında olmalı ve eğer bir hastagebe kalmak istiyorsa ya da gebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.6).

Pioglitazon, sitokrom P4502C8 inhibitörlerinin (örneğin gemfibrozil) ya da indükleyicilerinin (örn. rifampisin) eş zamanlı uygulanması sırasında dikkatle

5

kullanılmalıdır. Glisemik kontrol yakından izlenmelidir. Önerilen pozoloji içerisinde pioglitazon dozunun ayarlanması ya da diyabet tedavisinde değişiklik yapılmasıdüşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5).

DROPİA tabletleri laktoz monohidrat içerir ve bu nedenle galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi seyrek herediter problemleriolan hastalara verilmemelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisiolmadığını göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımıyla sülfonilüreninfarmakokinetik özelliklerinin etkilenmediği görülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalar,başlıca indüklenebilir sitokromlar olan sitokrom P4501A, P4502C8/9 ve P4503A4'ünindüksiyonunu düşündürmemektedir.

In vitro

çalışmalar sitokrom P450'nin herhangi bir alttipinde inhibisyon göstermemiştir. Bu enzimler ile metabolize olan oral kontraseptifler,siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerleetkileşim beklenmemektedir.

Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P4502C8'in bir inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun eğri altı alan (EAA) değerinin 3 kat artmasına neden olduğu bildirilmiştir.Doza bağlı advers olaylar artabileceğinden, eş zamanlı olarak gemfibroziluygulandığı takdirde pioglitazon dozunun azaltılması gerekebilir. Glisemik kontrolünyakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4). Pioglitazonun rifampisin (sitokromP4502C8'in bir indükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun EAA değerinin%54 oranında düşmesine neden olduğu bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak rifampisinuygulandığı takdirde pioglitazon dozunun artırılması gerekebilir. Glisemik kontrolünyakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bkz: Bölüm 4.4 “Diğerleri” alt başlığı

Gebelik dönemi

Pioglitazonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya / embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

6

Yapılan hayvan çalışmalarında pioglitazonun fetal büyümeyi engellediği belirgindir. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direnciniazaltmasına ve böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisinebağlanmıştır. Bu tür bir mekanizmanın insanlardaki önemi iyi bilinmemektedir.Pioglitazon gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pioglitazonun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazonun sütle atıldığını göstermektedir. Bu nedenle,pioglitazon emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

DROPİA'nın insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Ancak görme ile ilgili rahatsızlığı olanlar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çift kör çalışmalarda pioglitazon alan hastalarda plasebodan daha fazla (> %0.5) ve izole bir vakadan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA sistemine ve mutlaksıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Sıklıklar şöyle tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasındaki istenmeyen etkiler azalanciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

İstenmeyen etkiler	Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı
	Mono- terapi	Kombinasyon
		Metformin ile	Sülfonilüre ile	metformin ve sülfonilüre ile	Insülin ile
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Üst solunum yolu enfeksiyonu	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın
Bronşit					yaygın
Sinüzit	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan

7

İstenmeyen etkiler	Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı
	Mono- terapi	Kombinasyon
		Metformin ile	Sülfonilüre ile	metformin ve sülfonilüre ile	Insülin ile
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Anemi		yaygın
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Hipoglisemi			Yaygın olmayan	Çok yaygın	yaygın
İştah artışı			Yaygın olmayan
Sinir sistemi bozuklukları
Hipoestezi	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın
Başağrısı		yaygın	Yaygın olmayan
Sersemlik			yaygın
Uykusuzluk	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Göz bozuklukları
Görme bozukluğu	yaygın	yaygın	Yaygın olmayan
Maküler ödem	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor	bilinmiyor
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Vertigo			Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar
Kalp yetmezliği					yaygın

8

İstenmeyen etkiler	Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı
	Mono- terapi	Kombinasyon
		Metformin ile	Sülfonilüre ile		metformin ve sülfonilüre ile	Insülin ile
Benign, malign veya türübelirtilmemişneoplazmlar (kistve polipler dahil)
Mesane kanseri	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıkları
Dispne						yaygın
Gastrointestinal bozukluklar
Şişkinlik		Yaygın olmayan	yaygın
Deri ve derialtı doku bozuklukları
Terleme			Yaygın olmayan
Kas iskelet ve bağ dokusu hastalıkları
Kemik kırığı	yaygın	yaygın	yaygın	yaygın		yaygın
Artralji		yaygın		yaygın		yaygın
Sırt ağrısı						yaygın
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları
Hematüri		yaygın
Glikozüri			Yaygın olmayan
Proteinüri			Yaygın olmayan

9

İstenmeyen etkiler Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı Mono terapi Kombinasyon Metformin ile Sülfonilüre ile metformin ve sülfonilüre ile Insülin ile Üreme sistemi ve meme hastalıkları Erektil disfonksiyon Yaygın Genel ve uygulamabölgesine ilişkinbozukluklar Ödem Çok yaygın Yorgunluk Yaygın olmayan Araştırmalar Kilo artışı yaygın yaygın yaygın yaygın yaygın Kan keratin fosfokinaz artışı yaygın Laktik dehidrogenaz düzeyinde artış Yaygın olmayan Alanin aminotransferaz artışı bilinmiyor bilinmiyor bilinmiyor bilinmiyor bilinmiyor

PAZARLAMA SONRASI VERİLER

Kontrollü klinik çalışmalarda bir yıldan fazla süreyle pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %6-9'unda ödem bildirilmiştir. Karşılaştırılan gruplarda (sülfonilüre, metformin) ödemoranları %2-5 arasında bulunmuştur. Ödem bildirimleri genellikle hafif ila ortadüzeydedir ve çoğunlukla tedavinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Aktif karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda monoterapi şeklinde verilen pioglitazon ile ortalama kilo artışı bir yılda 2-3 kg olmuştur. Bu, sülfonilüre ile aktif karşılaştırmalıgrupta görülene benzerdir.

10

Görme bozuklukları tedavinin erken döneminde bildirilmiştir ve diğer hipoglisemik bileşiklerde görüldüğü gibi kan glukozu değişiklikleri ile ilişkilidir.

Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda ALT'de normalin üst sınırının üç katından daha fazla yükselmelerin insidansı plaseboya eşit, ancak metformin ya da sülfonilürekarşılaştırma gruplarında görülenlerden daha düşük olmuştur. Ortalama karaciğer enzimleridüzeyleri pioglitazon tedavisi ile düşmüştür. Pazarlama sonrası deneyimler sırasındakaraciğer enzimlerinde seyrek olarak yükselme ve karaciğer fonksiyon bozukluğu vakalarıgözlenmiştir. Her ne kadar çok az vakada fatal sonuç bildirilmişse de, nedensel ilişki ortayakonmamıştır.

Daha önceden majör makrovasküler hastalığı olan hastalarla yapılan bir sonuç çalışmasında, ciddi kalp yetmezliği insidansı, insülin tedavisine eklendiğinde pioglitazonile plaseboya göre

%

1.6 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, bu durum bu çalışmada birmortalite artışına yol açmamıştır.

3.5 yıllık bir sürede 8100 pioglitazonla ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen grupların kullanıldığı randomize, karşılaştırılmalı, çift kör klinik çalışmalardan eldeedilen kemik kırığı advers olay raporları analiz edilmiştir. Pioglitazon kullanan kadınlarda(%2.6), karşılaştırılan ilaç kullananlara (%1.7) göre kırıklarda yüksek bir oran gözlenmiştir.Pioglitazon ile tedavi edilen erkekler (%1.3) karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilenlerle (%1.5)kıyaslandığında kırıklarda bir artış gözlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pioglitazonu önerilen en yüksek doz olan günde 45 mg'ın üstünde alan hastalar olmuştur. Bildirilen en yüksek doz olan dört gün boyunca günde 120 mg ve daha sonra yedigün boyunca günde 180 mg uygulanmasının herhangi bir semptom ile ilişkisibulunmamıştır.

Hipoglisemi, sülfonilüreler ya da insülin ile kombine olarak kullanıldığında ortaya çıkabilir. Doz aşımı halinde semptomatik ve genel destekleyici tedaviler yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral hipoglisemik ilaçlar; tiazolidindionlar ATC kodu: A10 BG 03

11

Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açanspesifik nükleer reseptörlerin (peroksizom proliferatör aktive eden reseptör gama)aktivasyonu yoluyla etki ediyor gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazontedavisinin hepatik glukoz çıkışını azalttığı ve periferik glukoz kullanımını artırdığıgösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir. Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındabir azalma ile ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinikçalışma tedavi başarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbAic'nin > %8.0 olarakgörülmesi şeklinde tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yılauzatılmıştır. Kaplan-Meier analizinde, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavibaşarısızlığına dek geçen süre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur.İkinci yılda glisemik kontrol (HbA1c <%8 olarak tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedaviedilen hastaların %69'unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin %50'sinde devam etmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücre fonksiyonunu düzeltmesi yanısıra insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünügöstermiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda pioglitazon, sürekli olarak, albumin/kreatinin oranında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır.

Pioglitazonun etkisi (45 mg monoterapiye karşın plasebo) tip 2 diyabetlilerde 18 haftalık küçük bir çalışmada incelenmiştir. Pioglitazon anlamlı kilo artışı ile ilişkili bulunmuştur.Viseral yağ anlamlı şekilde azalmışken ekstra-abdominal yağ kütlesinde artış olmuştur.Pioglitazon kullanımı sırasında vücut yağ dağılımında benzer değişikliklere insülinduyarlılığında artış eşlik etmiştir. Çoğu klinik çalışmada plaseboya göre total plazmatrigliseridleri ve serbest yağ asidlerinde azalma ve HDL- kolesterol düzeylerinde artışgözlenmiş olup LDL-kolesterol düzeylerinde küçük ancak klinik olarak anlamlıolmayan artışlar saptanmıştır.

İki yıla kadar süren klinik çalışmalarda pioglitazon, plaseboya, metformine ya da gliklazide göre total plazma trigliseridlerini ve serbest yağ asidlerini azaltmış ve HDL kolesteroldüzeylerini artırmıştır. LDL kolesterol düzeylerinde pioglitazon plaseboya göre istatistikselolarak anlamlı artışlara neden olmamış, buna karşın metformin ve gliklazid ile azalmalargözlenmiştir. 20haftalık bir çalışmada pioglitazon, açlık trigliseridlerini azaltması yanısıra,hem emilmiş hem de hepatik olarak sentezlenen trigliseridler üzerinde etki ederekpostprandiyal hipertrigliseridemiyi de azaltmıştır.

Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive'de tip 2 diabetes mellitus ve önceden mevcut majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3.5 yıla kadar uzanan birsüreyle mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya daplasebo almak üzere randomize edildi. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 veortalama diyabet süresi 9.5 yıldı. Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda

12

miyokard infarktüsü, inme, perkütan kardiyak girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner arter hastalığı ya da periferik arteriyel obstrüktifhastalıklardan biri ya da daha fazlasının bulunması gerekiyordu. Hastaların yaklaşık yarısıdaha önce miyokard infarktüsü geçirmişti ve yaklaşık

%

20'si bir inme yaşamıştı.Hastaların hemen hemen tümü (% 95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokörler, ACEinhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, diüretikler,aspirin, statinler, fibratlar) alıyordu.

Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut koroner sendrom, majör bacak ampütasyonu, koroner revaskülarizasyon ve bacakrevaskülarizasyonu bileşiminden oluşan primer son noktası açısından başarısız olsada, sonuçlar pioglitazon kullanımıyla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasküler kaygılarolmadığını düşündürmektedir. Bununla birlikte, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliğiinsidansları artmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı mortalite artışı gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir.2-60 mg arasındaki dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir.Kararlı durum düzeyine tedavinin 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlarbileşiğin ya da metabolitlerinin birikimine yol açmamaktadır. Emilimbesin

alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım %80'den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda sanal dağılım hacmi 0.25 L/kg'dır.

Pioglitazonun ve tüm aktif metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (>%99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha azdüzeyde birçok başka izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçüaktiftir (M-II, M-III ve M-IV). Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkatealındığında, pioglitazon ve metabolit M- III etkinliğe eşit katkıda bulunmaktadır. Bunadayanarak, M-IV'ün etkinliğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II'nin görecelietkinliği çok azdır.

In vitro

çalışmalarda pioglitazonun herhangi bir sitokrom P450 alt tipini inhibe ettiğine ilişkin herhangi bir bulgu gösterilmemiştir. İnsanlarda başlıca indüklenebilen P450izoenzimleri olan P4501A, P4502C8/9 ve P4503A4'ün indüksiyonu saptanmamıştır.Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metformininfarmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisiolmadığını göstermiştir. Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P4502C8 inhibitörü) ya

13

da rifampisinle sitokrom P4502C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımının pioglitazon plazma konsantrasyonunu sırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.5).

Eliminasyon:

İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas olarak feçeste (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır.Hayvanlarda yalnızca idrarda ya da feçeste çok az miktarda değişmemiş pioglitazonsaptanabilir. İnsanda değişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyonyarılanma ömrü 5-6 saattir ve toplam aktif metabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre dahadüşüktür, ancak ana maddenin oral klerensi benzerdir. Bu nedenle serbest (bağlıolmayan) pioglitazon konsantrasyonu değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu değişmemektedir, ancak dağılım hacmi artmaktadır. Bu nedenle intrinsik klerens azalmakta ve pioglitazonunbağlı olmayan fraksiyonu artmaktadır.

Yaşlılar:

Kararlı durum farmakokinetik özellikleri 65 yaş ve üstündeki hastalarda ve gençlerde benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz uygulamalarından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyakhipertrofi ile birlikte plazma hacminde artış görülmüştür. Ayrıca, yağ birikimiartışı ve infiltrasyonu gözlenmiştir. Bu bulgular tüm türlerde klinik uygulamanın < 4 katıplazma konsantrasyonlarında gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarındafetal büyüme geriliği görülmüştür. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternalhiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına ve böylece fetal büyüme içingerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır.

Kapsamlı

in vivovitro

genotoksisite çalışmaları dizisinde pioglitazonun, genotoksik potansiyele sahip olmadığı görülmüştür. Pioglitazon ile 2 yıla kadar süreile tedavi edilen sıçanlarda üriner mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişi) ve tümör(erkek) insidansında artış görülmüştür, bu bulgunun insanlarda görülebilmesi saf dışıedilemez. Hem dişi hem de erkek farelerde tümörijenik yanıt saptanmamıştır. Mesanehiperplazisi, 12 aya kadar tedavi edilen köpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir.

Bir hayvan modelinde ailesel adenomatöz polipozis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile kolonda tümör artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.

146. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Hidroksipropil selülozKarboksimetilselüloz kalsiyumMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 60 ve 90 tablet içeren, Al/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ Adresi : 34460 İstinye-İstanbul Tel : (212) 362 18 00 Faks : (212) 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2019/750

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

30.12.2019

15