Ziaxe 250 Mcg / 5 Ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIZİAXE 250 mcg/5 ml I.V. enjeksiyonluk çözelti Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Palonosetron (hidroklorür olarak).5 mL'lik flakon 250 mikrogram palonosetrona eşdeğer 280 mikrogram palonosetron hidroklorür içerir. (Her 1 mL çözelti, 50 mikrogram palonosetrona eşdeğer 56 mikrogrampalonosetron hidroklorür içerir). Yardımcı maddeler:5 ml'lik çözeltide; Mannitol.................................207,5 mg Disodyum edetat........................2,5 mg Trisodyum sitrat dihidrat........18,5 mg Sitrik asit monohidrat.............7,8 mg Sodyum hidroksit.......k.m (pH ayarlayıcı olarak kullanılır.) Hidroklorik asit..........k.m (pH ayarlayıcı olarak kullanılır.) Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarZİAXE yetişkinlerde; • İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanınönlenmesinde • Orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanınönlemesinde endikedir. ZİAXE, 1 aylık ve daha büyük pediatrik hastalarda; • İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanınönlenmesinde ve orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantıve kusmanın önlemesinde endikedir. 1 / 15 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:ZİAXE yalnızca kemoterapiden önce kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürün, bir sağlık profesyoneli tarafından ve uygun tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır. Yetişkinlerde; ZİAXE tek bir intravenöz bolus olarak, kemoterapi başlamadan yaklaşık 30 dakika önce uygulanır. ZİAXE'nin ileri derecede emetojenik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme etkinliği, kemoterapiden önce uygulanan bir kortikosteroid ilavesi yoluyla arttırılabilir. Uygulama şekli:İntravenöz kullanım içindir. ZİAXE 30 saniye içinde enjekte edilmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek /Karaciğer yetmezliği:Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyalize devam eden son safha böbrek hastaları için herhangi bir veri yoktur. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Pediyatrik popülasyon:Çocuklar ve adolesanlarda (1 aylıktan 17 yaşına kadar):20 mikrogram/kg (maksimum toplam doz 1500 mikrogramı geçmemelidir) palonosetron, kemoterapiye başlanmadan yaklaşık 30 dakika öncesinden 15 dakikalık tek bir intravenözinfüzyon olarak uygulanır. 1 aylıktan küçük çocuklarda palonosetronun güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır. 2 yaşından küçük çocuklarda bulantı ve kusmanın önlenmesindepalonosetron kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Geriyatrik popülasyon:Yaşlılarda hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. 4.3. KontrendikasyonlarEtkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriPalonosetron kalın barsak geçiş zamanını arttırabileceğinden, konstipasyon hikayesi olan ya da subakut intestinal obstrüksiyon belirtileri olan hastalar uygulama sonrası takip edilmelidir. 2 / 15 Palonosetron 750 mikrogram kullanımına bağlı, hastane bakımı gerektiren fekal etkili iki konstipasyon vakası rapor edilmiştir. Test edilen tüm dozlarda, palonosetron klinik açıdan önemli QTc aralığının uzamasına neden olmamaktadır. Palonosetronun QT/QTc üzerine etkisini kanıtlayan kesin veriler için sağlıklıgönüllülerde spesifik bir QT/QTc çalışması yürütülmüştür (bkz. 5.1 Farmakodinamiközellikler). Ayrıca, diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, QT aralığı uzaması olan veya QT aralığı uzaması oluşumu eğilimi görülen hastalarda palonosetron kullanılırken dikkatliolunmalıdır. Bu koşullar, kendisinde veya ailesinde QT uzaması geçmişi bulunan hastaları,elektrolit bozuklukları, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmi, iletim bozuklukları bulunanhastaları ve anti-aritmik ajanları ya da QT uzamasına ya da elektrolit anormalliklerine nedenolan diğer tıbbi ürünleri alan hastaları içermektedir. 5-HT3 antagonisti uygulanmadan öncehipokalemi ve hipomagnezemi durumu düzeltilmelidir. Tek başına veya diğer serotonerjik ilaçlar [Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNRI) dahil] ile birlikte 5-HT3 antagonistlerikullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir. Serotonin sendromu gibi belirtileriçin hastanın uygun şekilde gözlenmesi önerilir. ZİAXE başka bir kemoterapi uygulaması ile ilişkili değilse, kemoterapiyi takip eden günlerde bulantı ve kusmayı önlemek ya da tedavi etmek amacıyla kullanılmamalıdır. Bu tıbbi ürün her bir flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum” içermez. ZİAXE 207,5 mg mannitol içermektedir, ancak bu miktar herhangi bir uyarı gerektirmemektedir. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriPalonosetron, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimlerinin minör katılımı ile, esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir. İn vitroçalışmaları baz alındığında, klinikte kullanılankonsantrasyonlarda palonosetron sitokrom P450 izoenzimini indüklemez ya da inhibe etmez.Kemoterapötik ajanlar:Preklinik çalışmalarda, palonosetron test edilen 5 kemoterapötik ajanın antitümör aktivitesini inhibe etmemiştir (sisplatin, siklofosfamid, sitarabin, doksorubisin vemitomisin C).Metoklopramid:Klinik bir çalışmada, palonosetronun intravenöz tek bir dozu ile bir CYP2D6 inhibitörü olan oral metoklopramidin kararlı durum konsantrasyonunda önemli birfarmakokinetik etkileşim görülmemiştir.3 / 15 CYP2D6 indükleyiciler ve inhibitörler:Farmakokinetik analiz yapılan popülasyonda, CYP2D6 indükleyicileri (deksametazon ve rifampisin) ve inhibitörler (amiodaron, selekoksib,klorpromazin, simetidin, doksorubisin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin,ritonavir, sertralin ya da terbinafin) ile birlikte uygulandığında, palonosetron klerensi üzerindehiçbir önemli etki görülmemiştir.Kortikosteroidler:Palonosetron, kortikosteroidler ile birlikte güvenli olarak uygulanabilir.Serotonerjik ilaçlar (SSRI ve SNRI gibi): 5-HT3 antagonistleri ile birlikte diğer serotonerjik ilaçların (SSRI ve SNRI dahil) kullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir.Diğer İlaçlar:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:Gebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Gebelik dönemi:Doktor tarafından gerekli görülmediği sürece ZİAXE gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Palonosetron için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Plasentaltransfer ile ilgili olarak, hayvan çalışmalarından sadece sınırlı veriler elde edilmiştir (bkz.Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi:Palonosetronun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu sebeple ZİAXE ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği / Fertilite:Palonosetronun fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. 4 / 15 Palonosetron, baş dönmesine, uyku hali ya da halsizliğe sebep olduğundan, hastalar araç ve makine kullanırken ya da işletirken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkiler250 mikrogramlık bir dozda 633 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, en sık rastlanan advers etkiler, baş ağrısı (% 9) ve konstipasyon (% 5) olarak gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda aşağıdaki advers etkiler ZİAXE ile ilgili muhtemel ya da olası olarak gözlenmiştir. Sıklık kategorileri aşağıdaki şekildedir: Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ila <1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100) Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) Çok seyrek (<1/10.000) Bağışıklık sistemi hastalıklarıÇok seyrek: Aşırı duyarlılık*, anafilaksi*, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar* ve şok* Metabolizma ve beslenme hastalıklarıYaygın olmayan: Hiperkalemi, hipokalemi, metabolik bozukluklar, hipokalsemi, anoreksi, hiperglisemi, iştah azalması Psikiyatrik hastalıklarYaygın olmayan: Anksiyete, öfori hali Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan: Uyku hali, uykusuzluk, parestezi, aşırı uyku hali, periferal sensoryal nöropati Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Gözde iritasyon, göz tembelliği Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın olmayan: Hareket hastalığı (taşıt tutması), kulak çınlaması Kardiyak hastalıklarYaygın olmayan: Taşikardi, bradikardi, ekstrasistol, miyokard iskemisi, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, supraventriküler ekstrasistol Vasküler hastalıklarYaygın olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, damar renginin değişmesi, damarda ödem 5 / 15 Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklarıYaygın olmayan: Hıçkırık Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Konstipasyon, diyare Yaygın olmayan: Dispepsi, karın ağrısı, karnın üst bölümünde ağrı, ağız kuruluğu, flatulans Hepato-bilier hastalıklarYaygın olmayan: Hiperbilirubinemi Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın olmayan: Alerjik dermatit, pruritik döküntü Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın olmayan: Artralji Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın olmayan: Üriner retansiyon, glikozüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarıYaygın olmayan: Asteni, pireksi, yorgunluk, sıcak basması, grip benzeri hastalık Çok seyrek: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (yanma, endurasyon, rahatsızlık ve ağrı) AraştırmalarYaygın olmayan: Yükselmiş transaminaz seviyeleri, elektrokardiyogramda QT uzaması *Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilmiştir. Pediyatrik popülasyonOrta derecede veya ileri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlenmesi için yapılan pediyatrik klinik çalışmalarda, 402 hasta tek doz olarak (3, 10veya 20 mikrogram/kg) palonosetron almıştır. Aşağıda yaygın veya yaygın olmayan adversreaksiyonlar palonosetron için bildirilmiştir, hiçbiri %1 görülme sıklığından fazlabildirilmemiştir. Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Baş dönmesi, diskinezi Kardiyak hastalıklarYaygın olmayan: Elektrokardiyogramda QT uzaması, iletim bozukluğu, sinüs taşikardi 6 / 15 Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklarıYaygın olmayan: Öksürük, dispne, epistaksis (burun kanaması) Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın olmayan: Alerjik dermatit, kaşıntı, cilt problemi, ürtiker Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarıYaygın olmayan: Pireksi, infüzyon bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesi reaksiyonu, ağrı Advers reaksiyonlar, 4 kemoterapi siklusuna kadar palonosetron alan pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensupları herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisiHiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir. Yetişkin klinik çalışmalarda 6 mg'a kadar olan dozlar kullanılmıştır. En yüksek doz grubu, diğer doz grupları ile karşılaştırıldığında advers reaksiyonların insidansı benzer bulunmuştur vehiçbir doz cevabı etkisi gözlenmemiştir. ZİAXE ile muhtemel olmayan aşırı doz vakasındadestekleyici bir tedavi uygulanmalıdır. Diyaliz çalışmaları gerçekleştirilmemiştir, ancak, büyükdağılım hacmi sebebiyle, diyalizin ZİAXE doz aşımında etkili bir tedavi olması muhtemeldeğildir. Pediyatrik popülasyonPediyatrik klinik çalışmalarında hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik Grup: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT3) Antagonistleri ATC Kodu: A04AA05 Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir. Sisplatin < 50 mg/m2, karboplatin, siklofosfamid < 1500 mg/m2 ve doksorubisin >25 mg/m2 içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen iki randomize,çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram 7 / 15 palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mg dolasetron (yarı ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır. Sisplatin > 60 mg/m2, siklofosfamid >1500 mg/m2 ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada, 1. günintravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mg ondansetron ilekarşılaştırılmıştır. Deksametazon, hastaların %67'sine kemoterapiden önce profilaktik olarakuygulanmıştır. Ön çalışmalar, palonosetronun etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120 saatsüresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışmasonuçları ve aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir. Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir. Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlikçalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetron iletedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.
8 / 15
9 / 15 Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc' yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik-dışı çalışmalardapalonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarını blokeetme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir. Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir.Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg' lık tek dozlarda IV olarakuygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg' lık dozlara kadar diğer EKGaralıklarında olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkinin olmadığını kanıtlamıştır. Kalpatışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbir önemlideğişiklik gözlenmemiştir. Pediyatrik popülasyon Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesindeİntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaş gruplarındaki72 hastada yapılan ilk klinik çalışmada araştırılmıştır: > 28 günlük ila 23 aylık (12 hasta), 2 yaşila 11 yaş (31 hasta), ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta). Hiçbir doz seviyesinde güvenlik ile ilgilisorun görülmemiştir. Primer etkinlik değişkeni, kemoterapi uygulamasının başlamasındansonraki ilk 24 saat boyunca tam yanıt (CR, herhangi bir kusma durumunun görülmemesi veherhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) veren hastaların oranıydı. l0mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasında etkinlik, 3 mikrogram/kg palonosetronuygulanmasına kıyasla sırasıyla %%37.1 idi.Pediyatrik kanser hastalarında kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için palonosetronun etkililiği, palonosetronun tek bir intravenöz infüzyonuna karşı i.v. ondansetronrejiminin karşılaştırıldığı ikinci bir merkezi “non-inferiority” (etkinlik bakımından farklıolmadığının gösterildiği) çalışmada ispat edilmiştir. Orta derecede (%69.2) veya ileri derecede(%30.8) emetojenik kemoterapi alan, 64 günlükten 16.9 yaşına kadar, toplamda 493 pediyatrikhasta, siklus 1 sırasında emetojenik kemoterapinin başlamasından 30 dakika öncesinde,palonosetron 10 mikrogram/kg (maksimum 0.75 mg), palonosetron 20 mikrogram/kg(maksimum 1.5 mg) veya ondansetron (3 x 0.15 mg/kg, maksimum toplam doz 32 mg) iletedavi edilmiştir. Tüm tedavi grupları boyunca, hastaların çoğu (%78.5) daha önce kemoterapialmıştı. Doksorubisin, siklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, sisplatin, daktinomisin,karboplatin ve daunorubisin dahil emetojenik kemoterapiler uygulanmıştır. Deksametazondahil adjuvan kortikosteroidler, hastaların %55'ine kemoterapi ile birlikte uygulanmıştır.Kemoterapinin ilk siklusunun akut fazında, kemoterapiye başlanmasından sonraki ilk 24 saattekusma, öğürme görülmemesi ve yardımcı ilaç kullanılmaması olarak tanımlanan tam yanıt(CR), birincil etkinlik bitiş noktasıdır. Etkinlik, intravenöz palonosetronun etkinliğininintravenöz ondansetronun etkinliğinden farklı olmadığının gösterilmesine dayanır. Eğerintravenöz palonosetron ile intravenöz ondansetronun tam yanıt oranlarındaki fark için % 97.5güven aralığının alt sınırı % -15'den büyük ise "non-inferiority” kriteri karşılanmıştır.Palonosetron 10 p,g/kg, 20 p,g/kg ve ondansetron gruplarında, CR0-24saat olan hastaların oranı 10 / 15 %54.2, %59.4 ve %58.6 idi. Palonosetron 20 pg/kg ve ondansetron grupları arasında CR0-24saat 'de farkın %97.5 güven aralığı (stratum ayarlı Mantel-Haenszel test) [% -11.7, % 12.4] olduğundan, 20 mikrogram/kg palonosetron dozunun ondansetron ile etkinlik bakımındanfarklı olmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada pediyatrik hastalarda kemoterapi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlenmesinde yetişkinlerde gerekli palonosetron dozundan daha yüksek bir doz gerektiği gösterilirken,güvenlik profili, yetişkinlerde yerleşmiş güvenlik profili (Bkz. bölüm 4.8) ile birbirinitutmaktadır. Farmakokinetik bilgi bölüm 5.2'de sunulmaktadır. Post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi:İki pediyatrik çalışma yapılmıştır. İntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği elektif ameliyat geçiren aşağıdaki yaşgruplarındaki 150 hastada yapılan ilk klinik çalışmada karşılaştırılmıştır: > 28 günlük ila 23aylık (7 hasta), 2 yaş ila 1l yaş (96 hasta) ve 12 yaş ila 16 yaş (47 hasta). Hiçbir tedavi grubundagüvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Ameliyat sonrası 0-72 saatlerinde kusma görülmeyenhastaların oranı l mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasıbenzerdi (% 88'e kıyasla %84). İkinci pediyatrik çalışma, i.v. palonosetrona (1 pg/kg, maksimum 0.075 mg) karşı i.v. ondansetronun karşılaştırıldığı, çok merkezli, çift-kör, çift-plasebo, randomize, paralel gruplu,aktif kontrollü, tek dozlu "non-inferiority” (etkinlik bakımından farklı olmadığınıngösterildiği) çalışmasıydı. 30 günlükten 19.9 yaşına kadar, toplamda 670 pediyatrik cerrahihasta çalışmaya katıldı. Ameliyat sonrası ilk 24 saat sırasında, primer etkinlik bitiş noktası, TamCevap ( CR: herhangi bir kusma ve öğürme durumunun görülmemesi ve herhangi bir tedaviedici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) palonosetron grubundaki hastaların %78.2'sindeve ondansetron grubundaki hastaların %82.7'sinde elde edilmiştir. Önceden belirlenen % -10'luk "non-inferiority” sınırı göz önünde bulundurulduğunda, stratum ayarlı Mantel-Haenszel istatistiksel "non-inferiority” güven aralığı, tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitişnoktasında fark için [% -10.5, 1.7] bulunmuştur. Bu nedenle "non-inferiority”, etkinlikbakımından faklı olmadıkları, gösterilememiştir. Her iki tedavi grubunda da yeni bir güvenlikendişesi ortaya çıkmamıştır. Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. ZİAXE enjeksiyonluk solüsyon, steril,berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4-6'dır. 11 / 15 Emilim:İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır. Ortalamamaksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan(EAAo-®) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalarında 0.3-90mikrogram/kg doz aralığındadır. Gün aşırı 3 doz 0.25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasına intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 5. gün arasındaki ortalama plazma konsantrasyonu artışı %%34'dü. 3gün boyunca günde bir kez 0.25 mg palonosetronun 12 sağlıklı gönüllüye intravenözuygulanmasını takiben 1. gün ila 3. gün arasındaki ortalama plazma palonosetonkonsantrasyonu artışı % 110 ± %45'ti.Farmakokinetik simülasyonlar ardışık üç gün boyunca günde bir kez 0.25 mg intavenöz palonosetron uygulamasına genel maruz kalımın (EAA0-®) 0.75 mg intravenöz tek dozpalonosetron uygulaması ile benzer olduğunu, ancak 0.75 mg tek doz uygulamanın Cmaks 'ınındaha yüksek olduğunu göstermektedir. Dağılım:Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.9- 7.9 L/kg'dır. Palonosetron'un yaklaşık % 62'si plazma proteinlerine bağlanır. Biyotransformasyon:Palonosetron, yaklaşık % 40'ı böbrek yoluyla, yaklaşık % 50'si palonosetron'un 5HT3 reseptör antagonist aktivitesinin %1'den daha azına sahip olan iki primer metabolite dönüştüğü ikili biryol ile elimine edilir. In vitrometabolizma çalışmaları palonosetronun CYP2D6 ve daha azolmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolize edildiğini göstermiştir. Klinikfarmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolize edicileriarasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarak kullanılankonsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez.Eliminasyon:10 mikrogram/kg [14C]-palonosetron'un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık % 80'i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu da verilen dozun% 40'ına eşdeğerdir. Sağlıklı deneklere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasından sonra,palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ± 73 mL/dk. ve renal klerens 53 ± 29 mL/dk'dır.Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması, plazmada yaklaşık 40saat'lik eliminasyon yarı-ömür ile sonuçlanır. Hastaların %10'u 100 saatten daha fazla birortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. 12 / 15 Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılarda:Yaş, palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda dozayarlamasına gerek yoktur. Cinsiyet:Cinsiyet palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.Pediyatrik popülasyon:Tek dozluk i.v. palonosetronun farmakokinetik verileri, 10 mikrogram/kg veya 20 mikrogram/kg ilaç alan pediyatrik kanser hastalarının (n=280) bir altkümesinden elde edilmiştir. Doz 10 mikrogram/kg' dan 20 mikrogram/kg' a çıkarıldığı zaman,ortalama AUC' de dozla orantılı bir artış gözlemlenmiştir. Palonosetronun 20 mikrogram/kg'ın sonraki tek dozluk intravenöz infüzyonunda, 15 dakikalık infüzyonun bitiminde raporlananplazma pik konsantrasyonları (CT), tüm yaş gruplarında bir hayli değişkendi ve 6 yaşındanküçük hastalarda, daha büyük pediyatrik hastalarda olduğundan daha düşük olmaeğilimindeydi. Ortalama yarı-ömür tüm yaş gruplarında 29.5 idi ve 20 mikrogram/kg' lıkuygulamadan sonra yaş grupları arasında yaklaşık 20 ila 30 saat arasında değişmekte idi.12 ila 17 yaşlarındaki hastalardaki toplam vücut klerensi (L/saat/kg), sağlıklı yetişkinlerdekine benzerdi. Dağılma hacminde, L/kg olarak ifade edildiğinde, belirgin farklılıklar yoktu.
b PK parametreleri Aritmetik ortalamaya (SD) göre ifade edilmiştir. c Pediyatrik hastalarda Klerens ve Dağılım hacmi, hem 10 mikrogram/kg hem de 20 mikrogram/kg doz gruplarında ağırlığa göre ayarlanarak hesaplanmıştır. Yetişkinlerde, farklıdoz seviyeleri sütun başlıklarında belirtilmiştir. d Yetişkin kanser hastaları için Vz (Dağılım hacmi) raporlanırken, pediyatrik kanser hastaları için Vss (Kararlı hal dağılım hacmi) raporlanmıştır. 13 / 15 Böbrek yetmezliği: Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür, ancakbu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı gönüllülerle benzerdir. Böbrek yetmezliği olanhastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetik verimevcut değildir.Karaciğer yetmezliği:Hepatik yetmezlik, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığındapalonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan kişilerde, palonosetronun yarılanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar ancak bu dozayarlamasını gerektirmez. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriNon-klinik çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanım ile az ilişki gösteren maksimum insan maruziyetini aşmanın yeterli olduğu maruziyette gözlendi. Klinik olmayan çalışmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de- ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarınıbloke edebileceğini göstermiştir. Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda,hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6). Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron (her doz insan terapötik maruziyetinin en az 30 katına neden olur) iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır vesıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar (tiroid, hipofiz,pankreas ve adrenal medullada bulunan) ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat farelerde böylebir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak uygulananyüksek dozlar sebebiyle ve ZİAXE'nin insanlarda tek bir uygulama için kullanılması, bubulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiMannitol Disodyum edetatTrisodyum sitrat dihidratSitrik asit monohidratEnjeksiyonluk su Sodyum hidroksit çözeltisi (pH ayarı için) Hidroklorik asit çözeltisi (pH ayarı için) 6.2. GeçimsizliklerZİAXE enjeksiyon sırasında diğer tıbbi ilaçlar ile karıştırılmamalıdır. 14 / 15 6.3. Raf ömrü36 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerZİAXE 25oC'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden korunarak saklanmalıdır. Ürün kesinlikle dondurulmamalıdır. Ürün donmuş ise çözüp kullanılmamalıdır. Bu ürün ve/veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır. Flakon açıldıktan sonra kullanılmayan kısmı saklanmamalıdır. (bkz. Bölüm 6.6). 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği5 mL Tip 1 flakon; 20 mm Tip 1 Kırmızı renk Tıpa; 20mm mavi Flip Off kapak. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerSon kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz. Sadece tek bir kullanım içindir, kullanılmamış çözeltiler atılmalıdır. 7. RUHSAT SAHİBİPOLİFARMA İLAÇ SANAYİ VE TİC. AŞ. Vakıflar OSB Mahallesi, Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞTel: 0 282 675 14 04Faks: 0 282 675 14 05 8. RUHSAT NUMARASI2016/383 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ09.05.2016 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ15 / 15 |
İlaç BilgileriZiaxe 250 Mcg / 5 Ml I.v. Enjeksiyonluk ÇözeltiEtken Maddesi: Palonosetron Hidroklorür Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.