Vonaxi 250mcg/5ml İ.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIVONAXİ 250 mcg / 5 ml İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren flakon Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:1 ml çözelti 50 mikrogram palonosetrona eşdeğer 56.2 mikrogram palonosetron hidroklorüriçerir. Her bir VONAXİ 5 ml'lik çözelti flakonu, 250 mikrogram palonosetrona eşdeğer 280 mikrogram palonosetron hidroklorür içerir. Yardımcı madde(ler):5 ml'lik çözeltide: Disodyum edetat..................................2.5 mg Sodyum sitrat....................................... 18.5 mg Sodyum hidroksit...........................y.m Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözelti içeren flakon Berrak, renksiz partikül içermeyen çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarVONAXİ yetişkinlerde ;• İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanınönlenmesinde • Orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanınönlemesinde endikedir. VONAXİ, 1 aylık ve daha büyük pediyatrik hastalarda; 1 • İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı vekusmanın önlenmesinde endikedir 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:VONAXİ yalnızca kemoterapiden önce kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürün, bir sağlık profesyoneli tarafından ve uygun tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır. Yetişkinlerde: VONAXİ tek bir intravenöz bolus olarak, kemoterapi başlamadan yaklaşık 30 dakika önce uygulanır. VONAXİ 30 saniye içinde enjekte edilmelidir. VONAXİ'nin ileri derecede emetojenik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme etkinliği, kemoterapiden önce uygulanan bir kortikosteroid ilavesi yoluyla artırılabilir. Uygulama şekli:İntravenöz kullanım içindir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyalize devam eden son safha böbrek hastaları için herhangi bir veri yoktur. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Pediyatrik popülasyon:Çocuklar ve adolesanlarda (1 aylıktan 17 yaşına kadar):20 mikrogram/kg (maksimum toplam doz 1500 mikrogramı geçmemelidir) palonosetron, kemoterapiye başlanmadan yaklaşık 30 dakika öncesinden 15 dakikalık tek bir intravenözinfüzyon olarak uygulanır. 1 aylıktan küçük çocuklarda palonosetronun güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır. 2 yaşından küçük çocuklarda bulantı ve kusmanın önlenmesindepalonosetron kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. 2 Geriyatrik popülasyon:Yaşlılarda hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. 4.3. KontrendikasyonlarEtkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1) 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriPalonosetron kalın bağırsak geçiş zamanını artırabileceğinden, konstipasyon hikayesi olan ya da subakut intestinal obstrüksiyon belirtileri olan hastalar uygulama sonrası takip edilmelidir.Palonosetron 750 mikrogram ile bağlantılı olarak, hastane bakımı gerektiren fekal etkili ikikonstipasyon vakası rapor edilmiştir. Test edilen tüm dozlarda, palonosetron klinik açıdan önemli QTc aralığının uzamasına neden olmamaktadır. Palonosetronun QT/QTc üzerine etkisini kanıtlayan kesin veriler için sağlıklıgönüllülerde spesifik bir QT/QTc yürütülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1) Ayrıca, diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, QT aralığı uzaması olan veya QT aralığı uzaması oluşumu eğilimi görülen hastalarda palonosetron kullanılırken dikkatliolunmalıdır. Bu koşullar, kendisinde veya ailesinde QT uzaması geçmişi bulunan hastaları,elektrolit bozuklukları, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmi, iletim bozuklukları bulunanhastaları ve anti-aritmik ajanları ya da QT uzamasına ya da elektrolit anormalliklerine nedenolan diğer tıbbi ürünleri alan hastaları içermektedir. 5-HT3 antagonisti uygulamadan öncehipokalemi ve hipomagnezemi durumu düzeltilmelidir. Tek başına veya diğer serotonerjik ilaçlar [selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNRI) dahil] ile birlikte 5-HT3 antagonistlerikullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir. Serotonin sendromu gibibelirtiler için hastanın uygun şekilde gözlenmesi önerilir. VONAXİ başka bir kemoterapi uygulaması ile ilişkili değilse, kemoterapiyi takip eden günlerde bulantı ve kusmayı önlemek ya da tedavi etmek amacıyla kullanılmamalıdır. 3 Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriPalonosetron, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimlerinin minör katılımı ile, esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir. İn vitroçalışmalar baz alındığında, klinikte kullanılankonsantrasyonlarda palonosetron sitokrom P450 izoenzimini indüklemez ya da inhibe etmez.Kemoterapötik ajanlar: Preklinik çalışmalarda, palonosetron test edilen 5 kemoterapötik ajanın antitümör aktivitesini inhibe etmemiştir (sisplatin, siklofosfamid, sitarabin,doksorubisin ve mitomisin C).Metoklopramid: Klinik bir çalışmada, palonosetron'un intravenöz tek bir dozu ve, bir CYP2D6 inhibitörü olan, oral metoklopramidin kararlı durum konsantrasyonunda önemli birfarmakokinetik etkileşim görülmemiştir.CYP2D6 indükleyiciler ve inhibitörler: Farmakokinetik analiz yapılan popülasyonda, CYP2D6 indükleyicileri (deksametazon ve rifampisin) ve inhibitörler (amiodaron, selekoksib,klorpromazin, simetidin, doksorubisin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin,ritonavir, sertralin ya da terbinafin) ile birlikte uygulandığında, palonosetron klerensi üzerindehiçbir önemli etki görülmemiştir.Kortikosteroidler: Palonosetron, kortikosteroidler ile birlikte güvenli olarak uygulanabilir.Serotonerjik ilaçlar (SSRI ve SNRI gibi): 5-HT3 antagonistleri ile birlikte diğer serotonerjik ilaçların (SSRI ve SNRI dahil) kullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir. Diğer ilaçlarÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerHiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:4 Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Gebelik dönemiDoktor tarafından gerekli görülmediği sürece VONAXİ gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.Palonosetron için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ileilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Plasentaltransfer ile ilgili olarak, hayvan çalışmalarından sadece sınırlı veriler elde edilmiştir (Bkz.Bölüm 5.3.). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiPalonosetron'un insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu sebeple VONAXİ ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği/FertilitePalonosetronun fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Palonosetron, baş dönmesine, uyku hali ya da halsizliğe sebep olduğundan, hastalar araç vemakine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkiler250 mikrogramlık bir dozda 633 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, en sık rastlanan advers etkiler, baş ağrısı (%9) ve konstipasyon (%5) olarak gözlenmiştir. 5 Klinik çalışmalarda aşağıdaki advers etkiler palonosetron ile ilgili muhtemel ya da olası olarak gözlenmiştir. Sıklık kategorileri aşağıdaki şekildedir: Çok seyrek (<1/10.000) Bağışıklık sistemi hastalıklarıÇok seyrek: Aşırı duyarlılık*, anafilaksi*, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar* ve şok* Metabolizma ve beslenme hastalıklarıYaygın olmayan: Hiperkalemi, hipokalemi, metabolik bozukluklar, hipokalsemi, anoreksi, hiperglisemi, iştah azalması Psikiyatrik hastalıklarYaygın olmayan: Anksiyete, öfori hali Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı, baş dönmesiYaygın olmayan: Uyku hali, uykusuzluk, parestezi, aşırı uyku hali, periferal sensoryal nöropati Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Gözde iritasyon, göz tembelliği Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın olmayan: Hareket hastalığı (taşıt tutması), kulak çınlaması Kardiyak hastalıklar6 Yaygın olmayan: Taşikardi, bradikardi, ekstrasistol, miyokard iskemisi, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, supraventriküler ekstrasistol Vasküler hastalıklarYaygın olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, damar renginin değişmesi, damarda ödem Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarYaygın olmayan: Hıçkırık Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Konstipasyon, diyareYaygın olmayan: Dispepsi, karın ağrısı, karnın üst bölümünde ağrı, ağız kuruluğu, flatulans Hepato-bilier hastalıklarYaygın olmayan: Hiperbilirubinemi Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın olmayan: Alerjik dermatit, pruritik döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın olmayan: Artralji Böbrek ve idrar hastalıklarıYaygın olmayan: Üriner retansiyon, glikozüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın olmayan: Asteni, pireksi, yorgunluk, sıcak basması, grip benzeri hastalık Çok seyrek: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (yanma, endurasyon, rahatsızlık ve ağrı) AraştırmalarYaygın olmayan: Yükselmiş transaminaz seviyeleri, elektrokardiyogramda QT uzaması * Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilmiştir. Pediyatrik popülasyon7 Orta derecede veya ileri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlenmesi için yapılan pediyatrik klinik çalışmalarda, 402 hasta tek doz olarak (3,10 veya 20 mikrogram/kg) palonosetron almıştır. Aşağıda yaygın veya yaygın olmayanadvers reaksiyonlar palonosetron için bildirilmiştir, hiçbiri %1 görülme sıklığından fazlabildirilmemiştir. Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Baş dönmesi, diskinezi Kardiyak hastalıklarıYaygın olmayan: Elektrokardiyogramda QT uzaması, iletim bozukluğu, sinüs taşikardi Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarıYaygın olmayan: Öksürük, dispne, epistaksis (burun kanaması) Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın olmayan: Alerjik dermatit, kaşıntı, cilt problemi, ürtiker Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarıYaygın olmayan: Pireksi, infüzyon bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesi reaksiyonu, ağrı Advers reaksiyonlar, 4 kemoterapi siklusuna kadar palonosetron alan pediyatrik hastalardadeğerlendirilmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( Hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir. 8 Yetişkin klinik çalışmalarda 6 mg'a kadar olan dozlar kullanılmıştır. En yüksek doz grubu, diğer doz grupları ile karşılaştırıldığında advers reaksiyonların insidansı benzer bulunmuşturve hiçbir doz cevabı etkisi gözlenmemiştir. Palonosetron ile muhtemel olmayan aşırı dozvakasında destekleyici bir tedavi uygulanmalıdır. Diyaliz çalışmaları gerçekleştirilmemiştir,ancak, büyük dağılım hacmi sebebiyle, diyalizin VONAXİ doz aşımında etkili bir tedaviolması muhtemel değildir. Pediyatrik klinik çalışmalarında hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir. Farmakoterapötik grup: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT Antagonistleri ATC kodu: A04AA05 Palonosetron, 5HT Sisplatin <50mg/m2, karboplatin, siklofosfamid <1500 mg/m2ve doksorubisin >25 mg/m2 içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen ikirandomize, çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mg dolasetron(yarı- ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır. Sisplatin <60mg/m2, siklofosfamid >1500 mg/m2ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada, 1.gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mgondansetron ile karşılaştırılmıştır. Deksametazon, hastaların %67'sine kemoterapiden önceprofilaktik olarak uygulanmıştır. Ön çalışmalar, palonosetron'un etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120 saatsüresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışmasonuçları aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir. 9 Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir. Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlikçalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetron iletedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.
10 Tablo 2: Dolasetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesia
Tablo 3: Ondansetrona karşı orta emetojenik kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesia
11
a Tedavi etme amaçlı grup b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı - %15'den büyüktür.c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a = 0.05. Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc'yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik dışı çalışmalardapalonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarını blokeetme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir. Palonosetronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir.Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg'lık tek dozlarda IV olarakuygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg'lık dozlara kadar diğerEKG aralıklarında olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkinin olmadığını kanıtlamıştır. Kalpatışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbir önemlideğişiklik gözlenmemiştir. Pediyatrik popülasyon Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesinde12 İntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaşgruplarındaki 72 hastada yapılan klinik çalışmada araştırılmıştır: > 28 günlük ila 23 aylık (12hasta), 2 yaş ila 11 yaş (31 hasta), ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta). Hiçbir doz seviyesindegüvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Primer etkinlik değişkeni, kemoterapi uygulamasınınbaşlamasından sonraki ilk 24 saat boyunca tam yanıt (CR, herhangi bir kusma durumunungörülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) verenhastaların oranıydı. 10 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasında etkinlik, 3mikrogram/kg palonosetron uygulanmasına kıyasla sırasıyla %54.1 ve %37.1 idi. Pediyatrik kanser hastalarında kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için palonosetronun etkililiği, palonosetronun tek bir intravenöz infüzyonuna karşı i.v.ondansetron rejiminin karşılaştırıldığı ikinci bir merkezi “non-inferiority” (etkinlikbakımından farklı olmadığının gösterildiği) çalışmada ispat edilmiştir. Orta derecede (%69.2)veya ileri derecede (%30.8) emetojenik kemoterapi alan, 64 günlükten 16.9 yaşına kadar,toplamda 493 pediyatrik hasta, siklus 1 sırasında emetojenik kemoterapinin başlamasından 30dakika öncesinde, palonosetron 10 mikrogram/kg (maksimum 0.75 mg), palonosetron 20mikrogram/kg (maksimum 1.5 mg) veya ondansetron (3 x 0.15 mg/kg, maksimum toplam doz32 mg) ile tedavi edilmiştir. Tüm tedavi grupları boyunca, hastaların çoğu (%78.5) daha öncekemoterapi almıştı. Doksorubisin, siklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, sisplatin,daktinomisin, karboplatin ve daunorubisin dahil emetojenik kemoterapiler uygulanmıştır.Deksametazon dahil adjuvan kortikosteroidler, hastaların %55'ine kemoterapi ile birlikteuygulanmıştır. Kemoterapinin ilk siklusunun akut fazında, kemoterapiye başlanmasındansonraki ilk 24 saatte kusma, öğürme görülmemesi ve yardımcı ilaç kullanılmaması olaraktanımlanan tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitiş noktasıdır. Etkinlik, intravenözpalonosetronun etkinliğinin intravenöz ondansetronun etkinliğinden farklı olmadığınıngösterilmesine dayanır. Eğer intravenöz palonosetron ile intravenöz ondansetronun tam yanıtoranlarındaki fark için %97.5 güven aralığının alt sınırı %-15'den büyük ise “non-inferiority” kriteri karşılanmıştır. Palonosetron 10 mikrogram/kg, 20 mikrogram/kg veondansetron gruplarında, CR0-24 saat olan hastaların oranı %54.2, %59.4 ve %58.6 idi.Palonosetron 20 mikrogram/kg ve ondansetron grupları arasında CR0-24saat' de farkın %97.5güven aralığı (stratum ayarlı Mantel-Haenszel test) [%-11.7,%12.4] olduğundan, 20mikrogram/kg palonosetron dozunun ondansetron ile etkinlik bakımından farklı olmadığıgösterilmiştir. 13 Bu çalışmada pediyatrik hastalarda kemoterapi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlenmesinde yetişkinlerde gerekli palonosetron dozundan daha yüksek bir doz gerektiğigösterilirken, güvenlik profili, yetişkinlerde yerleşmiş güvenlik profili (Bkz. Bölüm 4.8) ilebirbirini tutmaktadır Farmakokinetik bilgiler bölüm 5.2' de sunulmuştur. Post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi:İki pediyatrik çalışma yapılmıştır. İntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetronun güvenliliği ve etkinliği elektif ameliyat geçiren aşağıdaki yaşgruplarındaki 150 hastada yapılan klinik çalışmada karşılaştırılmıştır: > 28 günlük ila 23 aylık (7 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (96 hasta) ve 12 yaş ila 16 yaş (47 hasta). Hiçbir tedavi grubunda güvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Ameliyat sonrası 0-72saatlerinde kusma görülmeyen hastaların oranı 1 mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kgpalonosetron uygulanması sonrası benzerdi (%88'e kıyasla %84). İkinci pediyatrik çalışma, i.v. palonosetrona (1 mikrogram/kg, maksimum 0.075 mg) karşı i.v. ondansetronun karşılaştırıldığı, çok merkezli, çift-kör, çift-plasebo, randomize, paralel gruplu,aktif kontrollü, tek dozlu “non-inferiority” (etkinlik bakımından farklı olmadığınıngösterildiği) çalışmasıydı. 30 günlükten 19.9 yaşına kadar, toplamda 670 pediyatrik cerrahihasta çalışmaya katıldı. Ameliyat sonrası ilk 24 saat sırasında, primer etkinlik bitiş noktası,Tam Cevap (CR: herhangi bir kusma ve öğürme durumunun görülmemesi ve herhangi birtedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) palonosetron grubundaki hastaların %78.2'sinde ve ondansetron grubundaki hastaların %82.7' sinde elde edilmiştir. Önceden belirlenen%-10'luk “non-inferiority ”sınırı göz önünde bulundurulduğundan, stratum ayarlı Mantel-Haenszel istatistiksel “non-inferiority”güven aralığı, tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitişnoktasında fark için [%-10.5,1.7] bulunmuştur. Bu nedenle “non-inferiority”, etkinlikbakımından farklı olmadıkları, gösterilememiştir. Her iki tedavi grubunda da yeni bir güvenlikendişesi ortaya çıkmamıştır. Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:14 Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. VONAXİ enjeksiyonluk çözelti, steril,berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4,5-5,5'tir. Emilim:İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır.Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (C maks0-®) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanserhastalarında 0.3-90 mikrogram/kg doz aralığındadır.Gün aşırı 3 doz 0.25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasına intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 5. gün arasındaki ortalama plazma konsantrasyonu artışı %42 ± %34'tü. 3gün boyunca günde bir kez 0.25 mg palonosetronun 12 sağlıklı gönüllüye intravenözuygulanmasını takiben 1. gün ila 3. gün arasındaki ortalama plazma palonosetronkonsantrasyonu artışı %110 ± %45'ti. Farmakokinetik simülasyonlar ardışık üç gün boyunca günde bir kez 0.25 mg intravenöz palonosetron uygulamasına genel maruz kalımın (EAA 0-®maks'ınındaha yüksek olduğunu göstermektedir.Dağılım:Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.97.9 L/kg'dır. Palonosetron'un yaklaşık %62'si plazma proteinlerine bağlanır. Biyotransformasyon:Palonosetron, yaklaşık %40'ı böbrek yoluyla, yaklaşık %50'si palonosetron'un 5HT 3In vitrometabolizma çalışmaları palonosetronun CYP2D6 ve dahaaz olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolize edildiğini göstermiştir.Klinik farmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolize15 edicileri arasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez. Eliminasyon:10 mikrogram/kg [14C]-palonosteron'un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık %80'i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu da verilendozun %40'ına eşdeğerdir. Sağlıklı gönüllülere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasındansonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ±73 ml/dk. ve renal klerens 53 ±29ml/dk'dır. Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması, plazmadayaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile sonuçlanır. Hastaların %10'u 100 saatten dahafazla bir ortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılarda:Yaş, palonosetronun farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Cinsiyet:Cinsiyet palonosetronun farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur. Pediyatrik hastalar:Tek dozluk i.v. palonosetronun farmakokinetik verileri, 10 mikrogram/kg veya 20 mikrogram/kg ilaç alan pediyatrik kanser hastalarının (n=280) bir alt kümesinden eldeedilmiştir. Doz 10 mikrogram/kg' dan 20 mikrogram/kg' a çıkarıldığı zaman, ortalama AUC'de dozla orantılı bir artış gözlemlenmiştir. Palonosetronun 20 mikrogram/kg' ın sonraki tekdozluk intravenöz infüzyonunda, 15 dakikalık infüzyonun bitiminde raporlanan plazma pikkonsantrasyonları (CT), tüm yaş gruplarında bir hayli değişkendi ve 6 yaşından küçükhastalarda, daha büyük pediyatrik hastalarda olduğundan daha düşük olma eğilimindeydi.Ortalama yarı-ömür tüm yaş gruplarında 29.5 idi ve 20 mikrogram/kg' lık uygulamadan sonrayaş grupları arasında yaklaşık 20 ila 30 saat arasında değişmekte idi. 16 12 ila 17 yaşlarındaki hastalardaki toplam vücut klerensi (L/saat/kg), sağlıklı yetişkinlerdekine benzerdi. Dağılma hacminde, L/kg olarak ifade edildiğinde, belirginfarklılıklar yoktu. Tablo 4: 15 dakika boyunca 20 mikrogram/kg palonosetronun intravenöz infüzyonu sonrasında pediyatrik kanser hastalarında ve intravenöz bolus ile 3 ve 10 mikrogram/kgpalonosetron dozları alan yetişkin kanser hastalarında farmakokinetik parametreler
aı/2hariç, PK parametreleri Geometrik Ortalamaya (CV) göre ifade edilmiştir.bPK parametreleri Aritmetik ortalamaya (SD) göre ifade edilmiştir.cPediyatrik hastalarda Klerens ve Dağılım hacmi, hem 10 mikrogram/kg hem de 20 mikrogram/kg doz gruplarında ağırlığa göre ayarlanarak hesaplanmıştır. Yetişkinlerde, farklıdoz seviyeleri sütun başlıklarında belirtilmiştir.dYetişkin kanser hastaları için Vz (Dağılım hacmi) raporlanırken, pediyatrik kanser hastaları için Vss (Kararlı hal dağılım hacmi) raporlanmıştır.Böbrek yetmezliği:Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde 17 etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür, ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı deneklerle benzerdir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasınagerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetik veri mevcut değildir. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında palonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan kişilerde, palonosetronunyarılanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar ancak bu doz ayarlamasını gerektirmez. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriNon-klinik çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanım ile az ilişki gösteren maksimum insan maruziyetini aşmanın yeterli olduğu maruziyette gözlendi. Klinik olmayan çalışmalar,sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de- ve re-polarizasyonve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarını bloke edebileceğini göstermiştir. Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fetal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda,hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.6). Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron (her doz insan terapötik maruziyetinin en az 30 katına neden olur) iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır vesıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar ve deritümörlerine sebep olmuş fakat farelerde böyle bir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temelitam olarak anlaşılamamıştır, ancak uygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve palonosetronuninsanlarda tek bir uygulama için kullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgiliolmadığını düşündürmektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiMannitol (E 421) Disodyum edetat Sodyum sitratSitrik asit monohidrat 18 Enjeksiyonluk su Sodyum hidroksit çözeltisiHidroklorik asit çözeltisi 6.2. GeçimsizliklerVONAXİ enjeksiyon sırasında diğer tıbbi ilaçlar ile karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü36 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılarBu tıbbi ürün, 25°C altındaki oda sıcaklıklarında, ışıktan ve nemden korunarak saklanmalıdır. Ürün kesinlikle dondurulmamalıdır. Ürün donmuş ise çözüp kullanılmamalıdır. Bu ürün ve/veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır. Flakon açıldıktan sonra kullanılmayan kısmı atılmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6.). 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiBromobütil silikonize kauçuk tıpa ve alüminyum kapağı olan mavi renkli flip -off kapak, Tip I cam flakon, ambalajında 5 ml çözelti içeren 1 adet flakon şeklinde piyasayasunulmaktadır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.Sadece tek bir kullanım içindir, kullanılmamış her bir çözelti atılmalıdır. 7. RUHSAT SAHİBİ:VEM İLAÇ San. ve Tic. A Ş Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA 8. RUHSAT NUMARASI254/74 19 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 06.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ20 |
İlaç BilgileriVonaxi 250mcg/5ml İ.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren FlakonEtken Maddesi: Palonosetron Hcl Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.