Caspopol 70 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CASPOPOL 70 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Kaspofungin (asetat tuzu halinde) 70 mg

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için) k.m

Sükroz 54 mg

Mannitol 36 mg

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için beyaz-beyaza yakın renkte liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CASPOPOL erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Ateşli, nötropenik hastalarda kuşkulanılan fungal enfeksiyonların ampirik tedavisi,

• Kandidemi ve aşağıdaki

CandidaCandida

kaynaklı endokardit,osteomiyelit ve menenjitte incelenmemiştir.

• Özofajiyal kandidiyazis tedavisi

• Diğer tedavilere (amfoterisin B, amfoterisin B'nin lipid formülasyonları, itrakonazol) yanıtvermeyen veya toleranssız olan erişkinlerde invazif aspergilloz tedavisi.

CASPOPOL invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

Klasik doz günde bir kez 50 mg'dır (çoğu endikasyonda 70 mg yükleme dozunun ardından uygulanır). Günde 150 mg dozunun güvenliliği ve etkililiği (tedavi süresi: 1-51 gün; ortalama:14 gün) kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları olan 100 erişkin hastada incelenmiştir.Bu yüksek dozda kaspofunginin etkililiği kaspofunginin günde 50 mg dozunun etkililiğindenanlamlı olarak daha iyi değildi. CASPOPOL'ün endike olduğu diğer erişkin hastalarda günde50 mg'dan yüksek dozların etkililiği bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Ampirik Tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi

1/20

hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devam edilmelidir. Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir; tedaviyehem nötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devamedilmelidir. 50 mg dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa, günlük doz70 mg'a çıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer Candida enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungaltedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam edenhastalarda nötropeni iyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7-14 gün süreyle günde bir kez 50 mg'dır. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalardaorofarenjiyal kandidiyazisin relaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir(bkz. Bölüm 5.2).

İnvazif aspergilloz

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinikyanıta bağlı olarak belirlenmelidir.

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Rifampin alan erişkin hastalar günde 70 mg CASPOPOL almalıdır. Nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin alan hastalarda CASPOPOL'ün günlük dozunun70 mg'a çıkarılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi süresi, erişkinlerde her bir endikasyon için tarif edilen şekilde, endikasyona göre belirlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinikyanıt sağlamazsa, günlük doz günde 70 mg/m²'ye yükseltilebilir (70 mg aşılmamalıdır).

Uygulama şekli:

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, CASPOPOL yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (IV) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için bkz. Bölüm 6.6.CASPOPOL IV bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infüzyon şeklinde verilmelidir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

2/20

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru 5 - 6) dozaj ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7- 9),farmakokinetik verilere dayanarak günde 35 mg CASPOPOL önerilir. Başlangıçta 1. günde70 mg yükleme dozu uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda(Child-Pugh skoru >9) ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrikhastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon

CASPOPOL'ün yeni doğanlarda ve 12 ay altı çocuklardaki klinik çalışmalarda güvenliliği ve etkililiği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Günde 25 mg/m² CASPOPOL'ün yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydan küçük) ve günde50 mg/m² CASPOPOL'ün çocuklarda (3-11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlı veri vardır (bkz.Bölüm 5.2).

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m² yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m² uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtısağlamazsa, doz günde 70 mg/m²'ye çıkarılabilir (gerçek doz günde 70 mg'ı aşmamalıdır.)

Hastanın hesaplanan dozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idamedozu olan 70 mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanınaşağıdaki formülle hesaplanan Vücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlenmelidir. (bkz.Mosteller Formula- Ref: Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N EnglJ Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)).

Boy (cm) x Kilo (kg)

3600

Hastanın VYA'sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m²) x 70 mg/m² çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m²) x 50 mg/m²çarpımıyla hesaplanmalıdır.

CASPOPOL pediyatrik hastalara ilaç klirensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırkenCASPOPOL'ün günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır.) (bkz. Bölüm4.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematikdoz ayarlaması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimi sınırlıdır (bkz.Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

CASPOPOL ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

3/20

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kaspofungin uygulaması sırasında anafilaksi rapor edilmiştir. Anafılaksi ortaya çıkarsa kaspofungin kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Döküntü, yüzde şişlik, anjiyoödem,kaşıntı, sıcaklık hissi veya bronkospazm gibi muhtemelen histamin aracılı istenmeyen olaylarbildirilmiştir; bu olaylar ilacın kesilmesini ve/veya uygun tedavinin uygulanmasınıgerektirebilir.

Sınırlı veriler daha az yaygın olan

CandidaAspergillus

dışı küflere karşı kaspofunginin etkili olmadığını göstermektedir. Kaspofunginin bu fungal patojenlere karşıetkililiği belgelenmemiştir.

Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlı uygulanması sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Siklosporinin 3 mg/kg'lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalinüst sınırının (ULN) <3 katı geçici yükselmeler görülmüş ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlarnormale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 günarasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriyedönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu verilersiklosporin alan hastalarda kaspofunginin potansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğundakullanılabileceğini ortaya koymaktadır. Kaspofungin ve siklosporin eş zamanlıuygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önünealınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun 35mg'a düşürülmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veya herhangibir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyim mevcutdeğildir. Bu hastalarda orta derecede karaciğer bozukluğundakine kıyasla daha yüksek maruzkalım beklenir ve kaspofungin dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı, gönüllülerde, yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir. Kaspofungin ile eşzamanlı çoklu ilaç tedavisi gören, altta yatan ciddi durumları olan bazı yetişkin ve pediyatrikhastalarda, klinik olarak belirgin hepatik disfonksiyonu, hepatit ve karaciğer hasarı raporedilmiştir; ancak kaspofungin ile ilişkisi ortaya konmamıştır. Kaspofungin tedavisi sırasındakaraciğer fonksiyonu testi anormalliği geliştiren hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyonunkanıtı için izlenmeli ve kaspofungin tedavisinin devamının risk / yarar değerlendirmesibakımından tekrar değerlendirilmelidir.

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Alerjik deri reaksiyonu hikayesi olan

4/20

hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Yardımcı maddeler

Sükroz: Bu tıbbi ürün her dozunda 54 mg sükroz içmektedir. Uygulama yolu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

Mannitol: Uygulama yolu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

Sodyum: Sodyum hidroksit y.m. pH ayarı için kullanılır.

Bu tıbbi ürün her flakonunda 23 mg (1 mmol) dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer ilaçlarınCYP3A4 metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratıdeğildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojikve klinik çalışmalarda kaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir. (aşağıyabkz.)

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg'lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg'lık iki doz) kaspofunginin A'nın EAA'sını yaklaşık %35 artırmıştır. BuEAA artışları muhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından alımında azalmaya bağlıdır.Kaspofungin siklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. Kaspofungin ve siklosporinbirlikte uygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) <3 katı geçici artışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür.Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 gün arasında değişensürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmadaciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu iki tıbbi ürün eşzamanlı uygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önünealınmalıdır.

Kaspofungin sağlıklı yetişkin gönüllülerde takrolimusun vadi konsantrasyonunu %26 oranında düşürmüştür. Her iki ilacı alan hastalarda takrolimus kan konsantrasyonlarınınstandart takibi ve takrolimus dozajında uygun ayarlamalar tavsiye edilir.

Sağlıklı erişkin gönüllülerdeki klinik çalışmalar kaspofunginin farmakokinetik parametrelerinin itrakonazol, amfoterisin B, mikofenolat, nelfinavir veya takrolimus ile klinikyönden önemli ölçüde değişmediğini göstermektedir. Kaspofungin, itrakonazol, amfoterisinB, rifampisin veya mikofenolat mofetilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.Güvenlilik verileri sınırlı olmakla beraber, kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B, rifampisinveya mikofenolat mofetil ile birlikte uygulanırken özel önlemlerin alınmasına gerek yoktur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı

5/20

uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA'sında %60 artış ve vadi konsantrasyonunda %170 artışa yol açmıştır. Kaspofunginin vadi düzeyleri tekrarlı uygulamasonrasında kademeli olarak azalmıştır. İki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerindesınırlı etki göstermiş ancak vadi düzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalarakıyasla %30 daha düşük bulunmuştur. Bu etkileşimin muhtemel mekanizması, taşımaproteinlerinin başlangıçtaki inhibisyonu ve sonraki indüksiyonudur. Metabolik enzimleriindükleyen diğer tıbbi ürünler için de benzer bir etki beklenebilir. Popülasyon farmakokinetikçalışmalarının sınırlı verileri, kaspofunginin efavirenz indükleyicileri, nevirapin, efavirenz,rifampisin, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin gibi indükleyici ajanlar ile birlikteuygulanmasının kaspofungin EAA'sında azalmaya neden olabildiğini göstermektedir.Yetişkin hastalarda, kaspofungin metabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlıuygulanırken 70 mg yükleme dozunun ardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg'ayükseltilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Yukarıda belirtilen tüm yetişkin ilaç etkileşimleri çalışmaları günde 50 mg veya 70 mg kaspofungin dozuyla yürütülmüştür. Kaspofunginin daha yüksek dozlarının diğer tıbbi ürünlerile etkileşimi formel biçimde çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçları, kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadi konsantrasyonlarındaklinik yönden anlamlı azalmalara yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgu, pediyatrikhastalarda da tıpkı yetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlı benzer azalmalarolacağını göstermektedir. Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 ay-17 yaş arası) ilaçklerensinin indükleyicileriyle (rifampisin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazonveya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken CASPOPOL'ün günde 70 mg/m² dozudüşünülmelidir (bir günde alınan gerçek doz 70 mg aşılmamalıdır).

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

CASPOPOL'ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yoktur veya sınırlıdır. Gebelik döneminde kaspofungin kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarıgelişimsel toksisiteyi göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. (bkz.Bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarında kaspofunginin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozuna yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe sıçanların yavrularında kafatasında ve gövdede eksik kemik gelişimi ve servikalkaburga insidanslarında artışlar görülmüştür. Ayrıca fetal rezorpsiyonlarda ve

6/20

periimplantasyon kaybında artış da saptanmıştır. Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozunun 2 katına yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe tavşanlarınyavrularında talus/kalkaneus kemiklerinde eksik gelişim insidansında artış ve fetalrezorpsiyonlarda artış gözlenmiştir.

Kaspofungin tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçmiş ve fetal plazmada saptanmıştır.

Laktasyon dönemi

Kaspofunginin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikoloji verileri kaspofunginin süte geçtiğini göstermiştir. Kaspofunginalan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Kaspofunginin fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmekiçin klinik veriler mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi ve muhtemelen histamin aracılı advers reaksiyonlar) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Ayrıca, invazif aspergillozlu hastalarda akciğer ödemi, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve radyografik infiltratlar da bildirilmiştir.

Erişkin hastalar

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır. 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 382 invazif kandidiyazis hastası, 228invazif aspergilloz hastası, 297 lokalize

CandidaCandidaCandidaAspergillus

çalışmasındaki hastalarda genellikle eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımınıgerektiren ciddi predispozan tıbbi durumlar mevcuttu (örneğin kemik iliği veya periferik kökhücre transplantasyonları, hematolojik maligniteler, solid tümör veya organ transplantları).

Flebit, bütün hasta popülasyonlarında yaygın olarak rapor edilen lokal bir enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonudur. Diğer lokal reaksiyonlar ise eritem, ağrı/hassasiyet, kaşıntı, akıntı veyanma hissidir.

7/20

Kaspofungin ile tedavi edilen tüm yetişkinlerde rapor edilen klinik ve laboratuvar anormallikleri (toplam 1780) tipik olarak hafifti ve nadiren ilacın kesilmesini gerektirmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, akyuvar sayısında azalma Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni, koagülopati, lökopeni, eozinofil sayısında artış,trombosit sayısında azalma, trombosit sayısında artış, lenfosit sayısında azalma, akyuvarsayısında artış, nötrofil sayısında azalma

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Aşırı sıvı yüklenmesi, hipomagnezemi, anoreksi, elektrolit dengesizliği, hiperglisemi, hipokalsemi, metabolik asidoz

Psikiyatrik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anksiyete, oryantasyon bozukluğu, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat duyumunda bozukluk, parestezi, somnolans, tremor, hipoestezi

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Gözde sarılık, bulanık görme, göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıkları:

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, al basması, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, takipne, bronkospazm, öksürük, paroksimal noktürnal dispne, hipoksi, raller, hırıltılı solunum

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma

8/20

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu, dispepsi, mide rahatsızlığı, abdominal distansiyon, assitdes, kabızlık, disfaji, flatulans

Hepato-biliyer hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer değerlerinde yükselme (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, kan alkali fosfataz, konjuge bilirübin, kan bilirübini)

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatomegali, hiperbilirübinemi, sarılık, karaciğer fonksiyon anormalliği, hepatotoksisite, karaciğer bozukluğu, gama-glutamil transferaz artışı.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, eritem, aşırı terleme

Yaygın olmayan: Eritema multiforme, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, ürtiker, alerjik dermatit, jeneralize prurit, eritamatöz döküntü, jeneralize döküntü,morbiliform döküntü, deri lezyonları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ateş, üşüme, infüzyon bölgesinde kaşıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, soğuk hissetme, sıcak hissetme, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerindeşişlik, enjeksiyon yerinde flebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı,yüzde ödem, vücut ısısında değişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon,infüzyon yerinde iritasyon, infüzyon yerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyonyerinde ürtiker, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı,enjeksiyon yerinde şişlik, kırıklık, ödem

Araştırmalar:

Yaygın: Kan potasyumunda azalma, kan albümininde azalma.

Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış, idrarda alyuvar hücreleri pozitif, total proteinde azalma, idrarda protein varlığı, protrombin zamanında uzama, protrombin zamanında kısalma,kan sodyumunda azalma, kan sodyumunda artış, kan kalsiyumunda artış, kan kalsiyumundaazalma, kan klorüründe azalma, kan glukoz artışı, kanda magnezyum azalması, kandafosforun azalması, kanda fosfor artışı, kan üre artışı, aktif parsiyel tromboplastin zamanınınuzaması, kanda bikarbonat azalması, kanda klorür artışı, kanda potasyum artışı, kan basıncıartışı, kanda ürik asit azalması, idrarda kan varlığı, anormal solunum sesleri, karbondioksitazalması, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçların seviyelerinde artış, uluslararası normalizeoranda artış, üriner silindirler, idrarda akyuvar hücrelerinin pozitif olması, idrar pH'sındaartış.

9/20

Kaspofungin aynı zamanda 100 erişkin hastada günde 150 mg (51 güne kadar) verilerek değerlendirilmiştir. Çalışma invazif kandidiyazis tedavisinde günde 50 mg kaspofungini (1.günde 70 mg yükleme dozunu takiben) günde 150 mg dozu ile karşılaştırmıştır. Bu hastagrubunda daha yüksek olan bu kaspofungin dozunun güvenliliği genel olarak günde 50 mgkaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veyakaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastalarınoranı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansının (%26,3; %95 güven aralığı: -19,9, 33,6) kaspofungin ile tedavi edilenyetişkinlerde bildirilen insidanstan (%43,1; %95 güven aralığı: -40, 46,2) daha kötüolmadığını ortaya koymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkinhastalara kıyasla muhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda enyaygın, ilaçla ilişkili klinik istenmeyen olaylar pireksi (%11,7), döküntü (%4,7) ve başağrısıydı (%2,9).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

(Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Eozinofil sayısında artış

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıkları:

Yaygın: Al basması, hipotansiyon

Hepatobiliyer hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST, ALT)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Üşüme, kateter bölgesinde ağrı

10/20

Araştırmalar:

Yaygın: Potasyumda azalma, hipomagnezemi, glukoz artışı, fosforda azalma, fosfor artışı

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki pazarlama sonrası deneyimler rapor edilmiştir:

Hepato-biliyer hastalıkları:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Şişkinlik ve periferik ödem

Araştırmalar:

Hiperkalsemi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bir günde 400 mg'a kadar kaspofunginin yanlışlıkla alındığı rapor edilmiştir. Bu olaylar klinik yönden önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Kaspofungin diyalizle atılmaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:ATC kodu:

J02AX04

Etki mekanizması

Kaspofungin asetat

Glarea lozoyensis'in

bir fermantasyon ürününden sentezlenen yarı sentetik bir lipopetiddir (ekinokandin). Kaspofungin pek çok filamentli mantarın ve mayanın hücreduvarının önemli bir bileşeni olan beta (1,3)-D-glukanın sentezini inhibe eder. Beta (1,3)-D-glukan memeli hücrelerinde bulunmaz.

CandidaIn vitroin vivoAspergillus'un

kaspofungine maruz kalımının hücre büyümesi ve bölünmesiningerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yolaçtığını göstermektedir.

11/20

Farmakodinamik etkiler:

Kaspofungin

Aspergillusin vitro(Aspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus nigerAspergillus nidulansAspergillus terreusAspergillus candidusCandidain vitro(Candida albicansCandida dubliniensisCandidaglabrataCandida guilliermondiiCandida kefyrCandida kruseiCandida lipolyticaCandida lusitaniaeCandida parapsilosisCandida rugosaCandida tropicalis(Aspergillus(CandidaCandidaC. parapsilosis

suşları kaspofungine de orta duyarlı olarak kabul edilebilir.

Direnç mekanizması

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip

Candidain vitroAspergillusCandida

'da kaspofungin direnci gözlemlenmiştir; ama görülme sıklığı tür yada bölgeye göre değişiklik gösterebilir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik:

Yetişkin Hastalarda İnvazif KandidiyazisCandidaCandidaCandida

enfeksiyonununmikrobiyolojik klerensini hem de semptomların ortadan kalkmış olmasını gerektiriyordu. 224hasta çalışmada uygulanan İV tedavinin sonundaki yanıtın primer etkililik analizine dahiledilmiştir (MITT analizi); invazif kandidiyazisin tedavisinde kaspofungin (%73 [80/109]) ve

12/20

amfoterisin B'nin

(%62

[71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdi [% fark: 12,7 (%95,6 GA: -0,7, 26)]. Kandidemili hastalarda, primer etkililik analizinde (MITT analizi) çalışmada uygulanan İV tedavinin sonunda olumlu yanıt oranları kaspofungin (%72 [66/92]) veamfoterisin B (%63 [59/94]) için benzerdi [% fark 10 (%95 GA: -4,5, 24,5)]. Kan dışıbölgelerde enfeksiyonu olan hastalara ait veriler daha sınırlıydı. Nötropenik hastalarda olumluyanıt oranları kaspofungin grubunda 7/14 (%50) ve amfoterisin B grubunda 4/l0'du (%40). Busınırlı veriler ampirik tedavi çalışmasının sonucuyla desteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidiyazisli hastalar günde 50 mg (1. günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır(bkz. Bölüm 4.8). Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1saatlik uygulama yerine).

Candida

kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjitiolan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan,önceki antifungal ajanlara yanıt vermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınannötropenik hasta sayısı da sınırlıydı (%8). Bu çalışmada etkililik bir sekonder son noktaydı.Çalışmaya giriş kriterlerini karşılayan ve kaspofungin çalışma tedavisinin bir veya daha fazladozunu alan hastalar etkililik analizine alınmıştır. İki tedavi grubunda kaspofungin tedavisininsonundaki olumlu genel yanıt oranları benzerdi: kaspofungin 50 mg grubunda % 72 (73/102)ve 150-mg tedavi grubunda % 78 (74/95) (fark %6,3 [%95 GA: -5,9, 18,4]).

Yetişkin Hastalarda İnvazif Aspergilloz:

İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18-80 yaş arası) kaspofunginin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli,karşılaştırmasız bir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların diğer standart antifungal tedavilereyanıt vermemiş olması (en az 7 gün süreyle verilen diğer antifungal tedaviler ile hastalığınilerlemesi veya iyileşme başarısızlığı) (dahil edilen hastaların %84'ü) ya da toleranssız olmasıgerekiyordu (dahil edilen hastaların %l6'sı). Hastaların çoğunda altta yatan durumlar mevcuttu(hematolojik malignite [N = 24], allojenik kemik iliği transplantı veya kök hücre transplantı[N = 18], organ transplantı [N = 8], solid tümör [N = 3] veya diğer durumlar [N = 10]). İnvazifaspergillozun tanısı ve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerine dayanarakmodellenen katı tanımlar kullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda ve semptom vebulgularda klinik yönden anlamlı iyileşme şartı koşulmuştu). Ortalama tedavi süresi 33,7gündü. (aralık: 1 - 162 gün). Bağımsız bir uzman paneli, kaspofunginin en az bir dozunu alanhastaların %41 'inde (26/63) olumlu yanıta ulaşıldığını belirlemiştir. Kaspofungin ile 7 gündendaha uzun süre tedavi gören hastaların %50'sinde (26/52) olumlu yanıt mevcuttu. Öncekitedavilere yanıt vermeyen veya toleranssız olan hastalarda olumlu yanıt oranları sırasıyla %36(19/53) ve %70'di (7/10). Tedaviye yanıtsız olarak dahil edilen 5 hastada önceki antifungaltedavilerin dozları, invazif aspergilloz için sıklıkla uygulanan dozlardan daha düşük olmaklabirlikte, kaspofungin tedavisi sırasında bu hastaların olumlu yanıt oranı geri kalan yanıtsızhastalardakine benzerdi (sırasıyla 2/5 ve 17/48). Akciğer hastalığı ve akciğer dışı olanhastalardaki yanıt oranları sırasıyla %47 (21/45) ve %28'di (5/18). Akciğer dışı hastalığı olanhastalar arasında, aynı zamanda kesin, muhtemel veya düşük olasılıklı MSS tutulumu olan 8hastadan 2'sinde olumlu yanıt saptanmıştır.

Ateşli Nötropenik Yetişkin Hastaların Ampirik Tedavisi:

Bir klinik çalışmaya inatçı ateş ve

13/20

nötropenisi olan toplam 1.111 hasta dahil edilmiş ve 70 mg yükleme dozunun ardından günde 50 mg kaspofungin veya günde 3 mg/kg lipozomal amfoterisin B ile tedavi edilmiştir. Uygunhastalar malignite için kemoterapi almış veya hematopoetik kök hücre transplantasyonuuygulanmış ve nötropeni (96 saatte <500 hücre/mm³) ve >96 saat parenteral antibiyotiktedavisine yanıt vermeyen ateş (> 38°C) ile başvurmuş hastalardı. Hastaların nötropenidüzeldikten sonra 72 saate kadar, maksimum 28 gün süreyle tedavi edilmeleri gerekiyordu.Ancak belgelenmiş bir fungal enfeksiyonu olan hastalar daha uzun süre tedavi edilebiliyordu.İlaç iyi tolere edilmişse fakat 5 gün tedaviden sonra hastanın ateşi devam etmiş ve klinikdurumu kötüleşmişse çalışma ilacının dozajı kaspofungin için günde 70 mg'a (tedavi edilenhastaların %l3,3'ü) ve lipozomal amfoterisin B için günde 5 mg/kg'a (tedavi edilen hastaların%14,3'ü) çıkarılabilmiştir. Genel olumlu yanıta ilişkin Primer Modifiye Edilmiş TedaviAmaçlı (MITT) etkinlik analizine 1.095 hasta alınmıştır; kaspofungin (%33,9) lipozomalamfoterisin B (%33,7) kadar etkili bulunmuştur [% fark 0,2 (%95,2 GA: -5,6, 6)]. Genelolumlu yanıt için 5 kriterden her birinin karşılanmış olması gerekliydi: (1) başlangıçtakiherhangi bir fungal enfeksiyonun başarılı tedavisi (kaspofungin %51,9 [14/27], lipozomalamfoterisin B %25,9 [7/27]), (2) çalışma ilacının uygulanması sırasında veya tedavinintamamlanmasından sonra 7 gün içerisinde yeni fungal enfeksiyonların ortaya çıkmaması(kaspofungin %94,8 [527/556], lipozomal amfoterisin B %95,5 [515/539]), (3) çalışmatedavisinin tamamlanmasından 7 gün sonra hayatta kalmış olmak (kaspofungin %92,6[515/556], lipozomal amfoterisin B %89,2 [481/539]), (4) ilaçla ilişkili toksisite veya etkililikyokluğu nedeniyle çalışma ilacının kesilmemiş olması (kaspofungin %89,7 [499/556],lipozomal amfoterisin B %85,5 [461/539]) ve (5) nötropeni döneminde ateşin iyileşmesi(kaspofungin %41,2 [229/556], lipozomal amfoterisin B %41,4 (223/539]).

AspergillusCandidaTrichosporonFusariumMucorRhizopus

türleri (1).

Pediyatrik popülasyon

Kaspofunginin güvenliliği ve etkililiği iki ileriye dönük, çok-merkezli klinik çalışmada 3 ay-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Çalışma tasarımı, tanı kriterleri ve etkililik değerlendirme kriterleri yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardakilerle benzerdi(bkz. Bölüm 5.1).

2-17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. gün 70 mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kezİV yolla 50 mg/m² [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3 mg/kg İV)ile 2:1 tedavi oranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26 hasta)karşılaştıran randomize, çift-kör bir çalışmaydı. MITT analiz sonuçlarında genel başarıoranları (risk sınıflarına göre düzeltilmiş oranlardır) şöyleydi: kaspofungin için %46,6(26/56), lipozomal amfoterisin B için %32,2 (8/25).

14/20

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtarıcı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofunginin güvenliliğini veetkililiğini inceleyen ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaydı. 49 hasta dahiledilmiş ve 1. gün 70 mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez İV yolla 50 mg/m² (günde70 mg aşılmadan) almışlardır; bu hastalardan 48'i MITT analizine dahil edilmiştir. Buhastalardan 37'sinde invazif kandidiyazis, 10'unda invazif aspergilloz ve 1'inde özofagealkandidiyazis mevcuttu. Kaspofungin tedavisinin sonunda, MITT analizinde endikasyona göreolumlu yanıt oranları şöyleydi: invazif kandidiyaziste %81 (30/37), invazif aspergillozda %50(5/10) ve özofageal kandidiyaziste %100 (1/1).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

Dağılım

Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır. Kaspofunginin plazmada bağlanmamış fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde %3,5 ile invazif kandidiyazisli hastalarda %7,6 arasındadeğişir. Dağılım kaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve betadispozisyon fazlarının her ikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokularadağılım 1,5-2 günde maksimum düzeye ulaşmış ve bu süre zarfında dozun %92'si dokularadağılmıştır. Dokular tarafından alınan kaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonraplazmaya ana bileşik olarak geri dönüyor olması muhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon,dağılım dengesi olmaksızın gerçekleşir ve güncel olarak kaspofunginin gerçek dağılımhacmini tespit etmek mümkün değildir.

Biyotransformasyon

Kaspofungin spontan degradasyona uğrayarak açık halkalı bir bileşiğe dönüşür. Sonraki metabolizma peptid hidrolizini ve N-asetilasyonu içerir. Kaspofunginin bu açık halkalıbileşiğe degradasyonu sırasında oluşan iki ara ürün, plazma proteinleriyle kovalent adduktlaroluşturarak plazma proteinlerine düşük düzeyde, geri dönüşsüz bağlanmayla sonuçlanır.

In vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2Cl9, 2D6 veya 3A4'ün inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer tıbbiürünlerin CYP3A4 metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir sübstratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir sübstratıdır.

Eliminasyon

Kaspofunginin plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10-12 mL'dir. Kaspofunginin plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonrapolifazik olarak azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9-11 saatlikyarı ömre sahip beta fazı izler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür. Atılım veyabiyotransformasyondan ziyade dağılım, plazma klerensini etkileyen baskın mekanizmadır.Bir radyoaktif dozun yaklaşık %75'i 27 günde tespit edilmiştir: idrarda %41 ve feçeste %34oranında. Uygulamadan sonra ilk 30 saatte kaspofungin çok az atılır veyabiyotransformasyona uğrar. Atılım yavaştır ve radyoaktivitenin terminal yarı ömrü 12-15 gün

15/20

bulunmuştur. Kaspofunginin küçük bir miktarı idrarla değişmeden atılır (dozun yaklaşık %1,4'ü).

Kaspofungin doğrusal olmayan orta düzeyde farmakokinetik özellikler (doz arttıkça birikim artar) ve çoklu doz uygulanmasından sonra kararlı duruma ulaşmak için gereken zamandadoza bağımlılık sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafif düzeydeolmuş ve doz ayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecede karaciğerbozukluğu olan yetişkin hastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozaj ayarlamasıgerekebilir (bkz. aşağı).

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediğisaptanmıştır. Vücut ağırlığı arttıkça plazma konsantrasyonları azalır. Vücut ağırlığı 80 kg olanyetişkin bir hastada ortalama maruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık%23 daha düşük olduğu öngörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda tekli 70 mg dozlarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri hafif böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50- 80 mL/dak) ve kontrolgönüllülerinde benzer bulunmuştur. Orta derecede (kreatinin klerensi 31- 49 mL/dak), şiddetli(kreatinin klerensi 5 - 30 mL/dak) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dak ve diyalizebağımlı) böbrek bozukluğunda kaspofungin plazma konsantrasyonları tekli dozuygulandıktan sonra orta derecede yükselmiştir (EAA için aralık: %30-%49). Ancakkaspofungin 50 mg'nin çoklu günlük dozlarını alan invazif kandidiyazis, özofagealkandidiyazis veya invazif aspergillozlu yetişkin hastalarda hafiften ilerlemiş böbrek fonksiyonbozukluğuna kadar böbrek hastalığının kaspofungin konsantrasyonları üzerinde anlamlı biretkisi saptanmamıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez.Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenle hemodiyalizden sonra ek doz gerekmez.

Karaciğer bozukluğu

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veyaherhangi bir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur.Bir çoklu doz çalışmasında, orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlükdozun 35 mg'a düşürülmesinin standart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkinhastalardakine benzer EAA sağladığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet

Kaspofunginin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre ortalama %17-38 oranında daha yüksektir.

16/20

Geriyatrik hastalar

Yaşlı erkek hastalarda EAA'da (%28) ve C24 saat değerinde (%32) genç erkek hastalara kıyasla hafif bir artış gözlenmiştir. Ampirik tedavi uygulanan veya invazif kandidiyazisi olanhastalarda, genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaşın hafif düzeyde benzer bir etkisigörülmüştür.

Pediyatrik hastalar

(12-17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri, günde 50 mg/m² kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur. Tüm adolesanlar günde >50 mgdozlar almış, hatta 8 hastadan 6'sı maksimum doz olan günde 70 mg dozunu almıştır. Buadolesanlarda kaspofunginin plazma konsantrasyonları, günde 70 mg (adolesanlara en sıkuygulanan doz) alan yetişkinlere kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan çocuklarda (2-11 yaş arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri günde 50 mg kaspofunginalan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda ve emekleme dönemindeki bebeklerde (12 - 23 ay arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazmaEAA0--24saat değeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde ve günde 50 mg/m² alan dahabüyük çocuklarda (2-11 yaş arası) gözlenen ile benzer bulunmuştur.

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik verileri 3-10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m² dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri, EAA0-24 saat değerinin günde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mg kaspofunginalan yetişkinlerde gözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m² dozunu alan 6 aylıkbir çocukta ise EAA0-24 saat değerinin biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Günde 25 mg/m² kaspofungin (ortalama günlük 2,1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yenidoğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirvekonsantrasyonu (C1 saat) ve kaspofunginin vadi konsantrasyonu (C24 saat) günde 50 mgkaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur. Bu yenidoğanlarda vebebeklerde 1. gündeki C1 saat değeri yetişkinlerdekine benzer iken C24 saat değeri hafifçeyükselmişti (%36). Bununla birlikte, hem C1 saat (4. günde geometrik ortalama 11,73 mcg/mL,aralık: 2,63-22,05 mcg/mL) hem de C24 saat (4. günde geometrik ortalama 3,55 mcg/mL, aralık:0,13-7,17 mcg/mL) değerinde değişkenlik görülmüştür. Plazma numunelerinin azlığınedeniyle bu çalışmada EAA0-24 saat ölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçük yenidoğanlarıve bebekleri içeren ileriye dönük klinik çalışmalarda kaspofunginin etkinlik ve güvenliliğininyeterli düzeyde çalışılmadığı kaydedilmelidir.

Irk

Hasta farmakokinetik verileri, beyazlarda, siyahlarda, İspanyol kökenlilerde ve melez ırklarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farkları

17/20

göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7-8 mg/kg'a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesireaksiyonlarını, sıçanlarda histamin salınımı belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelikistenmeyen etkilere dair kanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisiteçalışmaları, 5 mg/kg dozlarında kaspofunginin fetüs vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga,sternebra ve kafatası kemiklerinde eksik kemikleşme insidansında artışa ve gebe sıçanlardahistamin salınımı belirtileri gibi istenmeyen maternal etkilere yol açtığını göstermiştir.Servikal kaburgaların insidansında artış da not edilmiştir. Kaspofungin potansiyelgenotoksisite için yapılan

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sükroz MannitolSüksinik asitEnjeksiyonluk su

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

6.2. Geçimsizlikler

CASPOPOL'ün diğer intravenöz maddeler, aditifler veya ilaçlarla geçimliliği hakkında hiçbir veri bulunmadığından CASPOPOL'ü başka ilaçlarla karıştırmayın veya aynı anda infüzyonlauygulamayın. DEKSTROZ (a-D-GLUKOZ) İÇEREN SEYRELTİCİLERLEKULLANMAYIN çünkü CASPOPOL DEKSTROZLU SOLÜSYONLAR İÇERİSİNDESTABİLİTESİNİ KORUMAZ.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar

Liyofilize flakonlar buzdolabında 2°C- 8°C'de saklanmalıdır.

Hazırlanmış konsantre ilaç

Hazırlanan CASPOPOL, hasta infüzyon solüsyonu hazırlanmadan önce 1 saat < 25°C'de saklanabilir.

Seyreltilmiş ilaç

IV torba veya şişedeki son hasta infüzyon solüsyonu < 25°C'de 24 saat veya 2-8 ^oC'de 48 saat

18/20

saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CASPOPOL 70 mg, bromobutil gri tek çentekli tıpa ve geçmeli şeffaf kapaklı 10 mL'lik Tip I cam flakon içerisinde beyaz-beyazımsı renkte liyofilize tozdur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CASPOPOL'ü infüzyon için hazırlama

1- Buzdolabından çıkardığınız CASPOPOL flakonu oda ısısına getiriniz.

2- Aseptik olarak 10,8 mL %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, enjeksiyonluk steril su,enjeksiyonluk bakteriyostatik su (metilparaben ve propilparaben içeren) veya enjeksiyonlukbakteriyostatik su (%0,9 benzil alkol içeren) ekleyiniz.

Not: Her CASPOPOL flakonu özellikle etiketteki miktarından daha fazla ilaç içerecek şekilde doldurulur. Elde edilen solüsyonun ilaç konsantrasyonu aşağıdaki Tablo 1'de listelenmektedir

Tablo 1 CASPOPOL'ü Hazırlama Bilgisi

CASPOPOL flakon Toplam İlaç Miktarı (dolum fazlası dahil) Eklenmesi Gereken Hazırlama Solüsyonu Hacmi Hazırlandıktan Sonraki Konsantrasyon 50 mg 54,6 mg 10,8 mL 5 mg/mL 70 mg 75,6 mg 10,8 mL 7 mg/mL

Beyaz-beyazımsı renkle kompakt toz tamamen erimelidir. Berrak bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayın. Solüsyonu hazırlarken ve infüzyondan önce, solüsyonu partiküllümadde veya renk değişikliği bakımından gözle kontrol edin. Solüsyon bulanıksa veya çökelmevarsa kullanmayın. Hazırlanan solüsyon 25°C ve altındaki sıcaklıklarda 1 saate kadarsaklanabilir. CASPOPOL flakonları tek kullanımlıktır: kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

3- Aseptik olarak hazırlanan uygun hacimdeki (mL) CASPOPOL'ü 250 mL %0,9, %0,45veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonu içeren intravenöztorbaya (veya şişe) transfer edin. Alternatif olarak, hazırlanan CASPOPOL hacmi (mL) dahadüşük hacimde %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringerenjeksiyonuna eklenebilir ancak 0,5 mg/mL son konsantrasyon aşılmamalıdır. Bu infüzyonsolüsyonu <25°C'de saklandığında 24 saat içinde veya buzdolabında 2-8°C'de saklandığında48 saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ

Vakıflar OSB Mahallesi, Sanayi Caddesi No:22/1

Ergene/TEKİRDAĞ

Tel: 0282 675 14 04

Faks: 0282 675 14 05

19/20

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/365

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.07.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20/20