Lidwina 240 Mg Gastrorezistan Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LİDWİNA 240 mg gastrorezistan sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin maddeler:

Her bir kapsül 240 mg dimetil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:3. FARMASÖTİK FORMU

Gastrorezistan Sert Kapsül.

Opak açık yeşil gastrorezistan sert kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LİDWİNA, relapsing-remitting multipl sklerozu olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (Lütfen etkililiğin belirlenmiş olduğu popülasyonlara dair önemli bilgiler için Bölüm 5.1'ebakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

LİDWİNA tedavisi, multipl skleroz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktorun denetimi altında başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç dozu, günde iki kez 120 mg'dir. Yedi gün sonra, günde iki kez 240 mg'lık önerilen idame doza çıkarılmalıdır (Bölüm 4.4'e bakınız).

Eğer hasta bir dozu kaçırırsa, çift doz alınmamalıdır. Hasta kaçırılan dozu ancak dozlar arasında 4 saat bıraktığında alabilir. Aksi takdirde, hasta bir sonraki planlanan doza kadarbeklemelidir.

1

Dozun günde iki kez 120 mg'ye geçici olarak azaltılması kızarma ve gastrointestinal advers reaksiyonların meydana gelmesini azaltabilir. Bir ay içinde, günde iki kez 240 mg'lik önerilenidame doza yeniden başlanmalıdır.

LİDWİNA yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Kızarma veya gastrointestinal advers reaksiyonlar gelişen hastalarda, LİDWİNA'nın yiyeceklerle birlikte alınması tolereedilebilirliğini iyileştirebilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).

Uygulama şekli:

LİDWİNA oral yoldan kullanım içindir.

Kapsül bütün olarak yutulmalıdır. Mikrotabletlerin enterik kaplaması midede tahriş edici etkileri önlemekte olduğundan; kapsül veya içeriği ezilmemeli, bölünmemeli, çözülmemeli,emilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

LİDWİNA böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Klinik farmakoloji çalışmalarına dayalı olarak, hiçbir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).Şiddetli böbrek veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve 10 ila 18 yaş arası adolesanlarda LİDWİNA'nın güvenliliği ve etkililiği henüz bilinmemektedir.

Şu anki mevcut veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmuştur, ancak pozoloji hakkında herhangi bir öneride bulunulmamaktadır. LİDWİNA'nın relapsing-remitting multipl sklerozendikasyonu için 10 yaş altı çocuklarda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Dimetil fumarat ile yapılan klinik çalışmalar 55 yaş ve üstündeki hastalarda sınırlıdır ve bu çalışmalar, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğini belirlemek için yeterli sayıda 65yaş ve üzeri hasta içermemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Etkin maddenin etki şekline dayalı olarak,yaşlılarda doz ayarlaması gerektirecek hiçbir teorik neden yoktur.

2

4.3. Kontrendikasyonlar

LİDWİNA, etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı bulunan kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şiddetli ve uzamış lenfopeni varlığında dimetil fumarat kullanan hastalarda Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları meydana gelmektedir. PML'ye dair ilkbelirti ve semptom görüldüğünde LİDWİNA tedavisi hemen durdurulmalı ve uygundiagnostik değerlendirme yapılmalıdır (bkz. PML altbaşlığı).

Kan/Laboratuvar testleri

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda yapılan klinik araştırmalarda, böbrek fonksiyon testlerinde değişiklikler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bu değişikliklerin klinik önemibilinmemektedir. Böbrek fonksiyonu (örn. kreatinin, kan üre azotu ve idrar tahlili)değerlendirmelerinin tedaviye başlamadan önce, tedavinin 3. ve 6. ayı sonunda, ardından her6 ila 12 ayda bir ve klinik olarak gerekli görüldüğünde yapılması önerilir.

Karaciğer enzim artışı (>3 Üst normal limit (ULN)) ve total bilirubin seviyelerinin yükselmesi (>2 ULN) dahil ilaca bağlı karaciğer hasarı, dimetil fumarat tedavisindenkaynaklanabilmektedir. Başlangıç zamanı hemen, birkaç hafta veya daha uzun bir süre sonraolabilir. Tedavi sonrası, advers

olayların

reaksiyonların çözümü gözlemlenmiştir. Klinikolarak belirtildiği gibi, tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında serumaminotransferazları (örn. alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST)) vetotal bilirubin seviyelerinin değerlendirilmesi önerilmektedir.

LİDWİNA ile tedavi edilen hastalarda şiddetli uzamış lenfopeni gelişebilir (bkz. Bölüm 4.8). Dimetil fumarat önceden düşük lenfosit sayılarına sahip hastalarda çalışılmamıştır ve buhastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. LİDWİNA ile tedaviye başlamadan öncelenfositler de dahil olmak üzere güncel bir tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Eğer lenfositsayısı normal aralığın altında bulunursa, olası nedenlerin ayrıntılı değerlendirilmesiLİDWİNA tedavisine başlamadan önce tamamlanmalıdır.

Tedaviye başladıktan sonra, her 3 ayda bir lenfosit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır.

Lenfosit sayısı 6 aydan uzun süredir <0,5x10⁹/L devam eden hastalarda LİDWİNA'nın kesilmesi değerlendirilmelidir. Tedavinin yarar/risk dengesi, diğer mevcut terapötikseçenekler kapsamında hasta ile tartışılarak yeniden değerlendirilmelidir. Klinik faktörler,laboratuvar ve görüntüleme araştırmalarının değerlendirilmesi, bu yeniden değerlendirmenin

3

bir parçası olarak dahil edilebilir. Eğer tedavi, kalıcı lenfosit sayısı <0,5x10⁹/L değerine rağmen devam edilirse, arttırılmış izlem önerilmektedir (ayrıca PML'deki alt bölümebakınız.). Lenfosit sayıları iyileşme görülünceye kadar takip edilmelidir. Düzelme durumundaalternatif tedavi seçenekleri bulunmadığında, tedavi kesildikten sonra LİDWİNA'ya yenidenbaşlayıp başlanmaması kararı, klinik değerlendirmeye dayandırılmalıdır.

6 aydan daha uzun süre lenfosit sayısı >0,5x10⁹/L ve <0,8x10⁹/L olan hastalarda yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Manyetik rezonans görüntüleme (MRG)

LİDWİNA ile tedaviye başlamadan önce, referans olarak bir başlangıç MRG (genellikle 3 ay içinde çektirilmiş) bulunmalıdır. İlave MRG taraması ihtiyacı, ulusal ve yerel önerilere göredeğerlendirilmelidir. MRG görüntüleme, PML riskinin arttığı düşünülen hastalarda arttırılmışizlemin bir parçası olarak düşünülebilir. Klinik olarak PML'den şüphelenilmesi halinde,acilen tanı amaçlı MRG çekilmelidir.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

PML vakaları, orta-şiddetli uzamış lenfopeni ortamında dimetil fumarat ve fumaratları içeren diğer tıbbi ürünler ile meydana gelmektedir. PML, ölümcül olabilen veya ciddi sakatlık ilesonuçlanabilen John-Cunningham virüsünün (JCV) neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyondur.PML sadece JCV enfeksiyonunun varlığında meydana gelebilir. Eğer JCV testi yapılırsa,dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda anti-JCV antikor testinin doğruluğu üzerindelenfopeninin etkisinin çalışılmadığı dikkate alınmalıdır. Ayrıca, negatif bir anti-JCV antikortestinin (normal lenfosit sayısının varlığında) sonradan JCV enfeksiyonunun meydana gelmeihtimalini ortadan kaldırmadığı göz önünde bulundurulmalıdır.

PML'i düşündüren ilk belirti ya da semptomda, LİDWİNA uygulaması durdurulmalı ve uygun diagnostik değerlendirme yapılmalıdır. PML semptomları, MS relapsına benzerolabilir. PML ile ilişkilendirilen tipik semptomlar; çeşitli, günden haftaya ilerleyen, vücudunbir tarafında ilerleyen zayıflık ya da kol ve bacaklarda hantallık, görme bozukluğu vedüşüncede, hafızada değişiklik ve konfüzyon ve kişilik değişikliklerine yol açan oryantasyondeğişiklikleridir.

İmmünosupresif ya da immünomodülatör tedavilerden önce

Hastalar, hastalığı modifiye eden diğer tedavilerden dimetil fumarata geçirildiğinde dimetil fumaratınetkililik vegüvenliliğinideğerlendirenhiçbirçalışma

gerçekleştirilmemiştir. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda PML'in gelişimine önceki immunosupresif tedavinin katkısı bilinmemektedir. Hastalar, hastalığı modifiye eden diğer

4

tedavilerden LİDWİNA'ya geçirildiğinde, MS'in yeniden aktive olma riskini azaltırken ek bir immün etkiden kaçınmak için diğer tedavinin etki mekanizması ve yarı ömrüdeğerlendirilmelidir.

Tam kan sayımı, LİDWİNA'ya başlamadan önce ve tedavi süresince düzenli olarak önerilmektedir (Kan/laboratuar testleri bölümüne bakınız).

LİDWİNA, genellikle interferon ya da glatiramer asetatın kesilmesinden sonra hemen başlanabilir.

Şiddetli böbrek ve karaciğer yetmezliği

LİDWİNA şiddetli böbrek veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda

çalışılmamıştır. Dolayısıyla, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Şiddetli aktif gastrointestinal hastalık

LİDWİNA şiddetli aktif gastrointestinal hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır.

Dolayısıyla, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kızarma

Klinik çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %34'ünde kızarma meydana gelmiştir. Kızarma deneyimleyen hastaların çoğunda bu durum hafif veya orta şiddetlidir.Sağlıklı gönüllü çalışmalarından elde edilen veriler, dimetil fumarata bağlı kızarıklığınmuhtemelen prostaglandin aracılı olduğunu göstermektedir. 75 mg enterik kaplı olmayanasetilsalisilik asit ile kısa süreli tedavi, tahammül edilemeyen kızarmadan etkilenen hastalardayararlı olabilir (bkz. Bölüm 4.5). İki sağlıklı gönüllü çalışmasında, dozlama periyodu boyuncakızarma oluşumu ve şiddeti azalmıştır.

Klinik çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi edilen toplam 2,560 hastanın 3'ü aşırı duyarlılık veya anafilaktoid reaksiyonlar olması muhtemel olan şiddetli kızarma semptomlarıdeneyimlemiştir. Bu olaylar yaşamı tehdit edici değildir; ancak hospitalizasyona yol açmıştır.Hekimler ve hastalar şiddetli kızarma reaksiyonunun olması halinde bu ihtimale karşı dikkatliolmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 4.8).

Anafilaktik reaksiyonlar

Pazarlama sonrası deneyimde dimetil fumarat uygulamasını takiben anafilaksi / anafilaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Semptomlar dispne, hipoksi, hipotansiyon, anjiyoödem,döküntü veya kaşıntıyı içerebilmektedir. Dimetil fumarat kaynaklı anafilaksinin mekanizmasıbilinmemektedir. Reaksiyonlar genellikle ilk dozdan sonra meydana gelir, ancak tedavisırasında herhangi bir zamanda da meydana gelebilir. Bu reaksiyonlar ciddi ve hayatı tehdit

5

edici olabilir. Eğer anafilaksi belirtileri veya semptomları varsa, hastalara LİDWİNA'yı kullanmayı bırakmaları ve hemen tıbbi yardım almaları konusunda bilgi verilmelidir. Tedaviyeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Enfeksiyonlar

Faz III plasebo-kontrollü çalışmalarda, dimetil fumarat veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonların insidansı (%60'a %58) ve ciddi enfeksiyonların insidansı (%2'ye%2) sırasıyla benzerdir. Ancak dimetil fumarat immünomodülatör özellikleri nedeniyle(Bölüm 5.1'e bakınız), eğer hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse, LİDWİNA tedavisininaskıya alınması düşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce yararlar ve riskler yenidendeğerlendirilmelidir. LİDWİNA alan hastalar, enfeksiyon semptomlarını bir doktorabildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Ciddienfeksiyonlarıolan hastalar,

enfeksiyon(lar) ortadan kalkana kadar LİDWİNA tedavisine başlamamalıdır.

Lenfosit sayıları <0,8x109/L veya <0,5x109/L olan hastalarda ciddi enfeksiyon insidansı artışı gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer tedaviye orta-ciddi uzamış lenfopeni varlığındadevam edilirse, Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) dahil fırsatçı bir enfeksiyonriski göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.4 alt bölüm PML).

Tedaviye başlama

Kızarma ve gastrointestinal advers reaksiyonların meydana gelmesini azaltmak için LİDWİNA tedavisine kademeli olarak başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

LİDWİNA antineoplastik veya immünosüpresif tedavi kombinasyonları ile çalışılmamıştır ve dolayısıyla, eşzamanlı uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Multipl skleroz klinikçalışmalarında, kısa süreli intravenöz kortikosteroidler ile relapsların eşzamanlı tedavisi klinikaçıdan anlamlı bir enfeksiyon artışı ile ilişkilendirilmemiştir.

Ulusal aşılama programlarına göre inaktif aşıların dimetil fumarat tedavisi sırasında eş zamanlı uygulanması düşünülebilir. Relapsing remitting multipl sklerozu olan toplam 71hastayı kapsayan bir klinik çalışmada, en az altı aydır (n=38) günde iki kere dimetil fumarat240 mg ya da en az üç aydır (n=33) pegile olmayan interferon alan hastalarda, tetanoz toksoid(recall antijen) ve konjuge meningokokal C polisakkarit aşısına (neoantigen) benzer birbağışıklık tepkisi kurulurken (aşılama titresinden sonraya kadar >2 kat artışı olaraktanımlanır) , konjuge edilmemiş 23 valanslı pnömokokal polisakarit aşısının (T hücresindenbağımsız antijen) farklı serotiplerine karşı bağışıklık tepkisi her iki tedavi grubunda da

6

değişmiştir. Her iki tedavi grubunda çok az hastada, üç aşıya karşı antikor titresinde en az 4 kat ve daha fazla artış olarak tanımlanan pozitif bir immün yanıt elde edilmiştir. Tetanoztoksoidine ve pnömokok serotip 3 polisakkarite karşı yanıtta küçük sayısal farklar pegileinterferon lehine not edilmiştir.

Dimetil fumarat alan hastalarda canlı atenüe aşıların etkililiği ve güvenliliği hakkında klinik veri bulunmamaktadır. Canlı aşılar artmış bir klinik enfeksiyon riski taşıyabilir ve istisnaidurumlarda, bireyin aşılanmamasının oluşturacağı risk bu potansiyel riske göre ağırbasmadıkça, LİDWİNA ile tedavi edilen hastalara verilmemelidir.

LİDWİNA tedavisi sırasında, diğer fumarik asit türevlerinin (topikal veya sistemik) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

İnsanlarda, dimetil fumarat sistemik dolaşıma ulaşmadan önce esterazlar tarafından büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Sonraki metabolizma, sitokrom P450 (CYP) sistemine dahilolmadan trikarboksilik asit siklusu üzerinden meydana gelmektedir. Potansiyel ilaç etkileşimriskleri,

in vitro

CYP-inhibisyon ve indüksiyon çalışmaları, bir p-glikoprotein çalışması ya dadimetil fumarat ve monometil fumaratın (dimetil fumaratın primer bir metaboliti) proteinebağlanma çalışmalarından belirlenmemiştir.

Multipl sklerozu olan hastalarda yaygın olarak kullanılan tıbbi ürünler, intramüsküler interferon beta-1a ve glatiramer asetat, dimetil fumarat ile potansiyel etkileşimler için klinikolarak test edilmiştir ve dimetil fumaratın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.

Sağlıklı gönüllü çalışmalarından elde edilen veriler, dimetil fumarata bağlı kızarmanın muhtemelen prostaglandin aracılı olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan ikiçalışmada, dimetil fumarattan 30 dakika önce, sırası ile 4 gün ve 4 hafta boyunca dozlanan325 mg (veya eşdeğeri) enterik kaplı olmayan asetilsalisilik asitin uygulanması, dimetilfumaratın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir. Asetilsalisilik asit tedavisi ile ilişkilipotansiyel riskler, Relapsing Remitting MS hastalarında LİDWİNA ile eşzamanlı uygulamayapılmadan önce düşünülmelidir. Asetilsalisilik asitin uzun süreli (> 4 hafta) sürekli kullanımıaraştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Nefrotoksik tıbbi ürünler (örn. aminoglikozidler, diüretikler, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar veya lityum), LİDWİNA alan hastalarda renal advers reaksiyon (örn. proteinüri bkz.Bölüm 4.8) potansiyelini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.84 Kan/Laboratuvar testleri).

Orta miktarda alkol tüketimi dimetil fumarata maruziyeti değiştirmemiştir ve advers

reaksiyonlarda bir artışla ilişkilendirilmemiştir. Alkol gastrointestinal advers reaksiyonların

sıklığını arttırabileceği için, LİDWİNA'yı aldıktan sonra bir saat içinde yüksek miktarlarda

7

sert alkollü içkilerin (alkol hacmi %30'un üzerinde olan) tüketilmesinden kaçınılmalıdır.

İn vitroin vivo

bir çalışmada, oral kontraseptif kullanımı ileilişkili herhangi bir değişiklik ortaya çıkmamıştır. Diğer progestojenleri içeren oralkontraseptiflerle herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır ancak bunların maruziyetindedimetil fumaratın etkisi beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LİDWİNA'nın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

LİDWİNA gebelik sırasında ve uygun kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Dimetil fumarat'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. LİDWİNA gebelikte yalnızca gerekli olduğunda ve beklenen yararın fetüse olan potansiyelzarardan daha fazla olması durumunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Dimetil fumaratın veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/infantlar için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağınaya da LİDWİNA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıpkaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve LİDWİNAtedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

8

Üreme yeteneği/Fertilite:

Dimetil fumaratın insanlarda fertilite üzerine etkilerine dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler, dimetil fumaratın fertiliteyi azaltma riskininolduğunu düşündürmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİDWİNA'nın araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. LİDWİNA'nın araç ve makine kullanma yetisi üzerine hiçbir çalışmayürütülmemi ştir ancak klinik çalışmalarda bu yetiye potansiyel etkisi olan dimetil fumarat ileilişkili hiçbir etki gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda en yaygın advers reaksiyonlar (insidans >%10); kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklardır (ishal, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı).Kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklar, tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimigösterir (en çok ilk bir ay içinde). Kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklar yaşayanhastalarda, bu olaylar dimetil fumarat tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devamedebilir. ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi bırakmaya yol açan en yaygın şekilde bildirilenadvers reaksiyonlar (insidans >%1); kızarma (%3) ve gastrointestinal rahatsızlıklardır (%4).

Plasebo-kontrollü ve kontrolsüz klinik çalışmalarda, toplam 2468 hasta dimetil fumarat kullanmış ve bu hastalar toplamda 3588 kişi-yılına eşdeğer genel bir maruziyetle 4 yıla kadartakip edilmiştir. Yaklaşık olarak 1056 hasta, 2 yıldan daha uzun süre dimetil fumarat iletedaviye devam etmiştir. Kontrolsüz klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler, plasebo-kontrollü klinik çalışmalardaki deneyimler ile uyumlu bulunmuştur.

Dimetil fumarata karşı plasebo ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Bu veriler, dimetil fumarat ile tedavi edilentoplam 1529 hastanın yer aldığı ve 2371 kişi-yılının genel maruziyet ile 24 aya kadar süren 2pivotal Faz 3 plasebo-kontrollü, çift kör klinik çalışmadan elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).Aşağıdaki tabloda sunulan sıklıklar, günde iki kez 240 mg dimetil fumarat ile tedavi edilen769 hastaya ve plasebo ile tedavi edilen 771 hastaya göre belirlenmiştir.

Advers reaksiyonlar, MedDRA Sistem Organ Sınıfı altında MedDRA tercih edilen terimlere göre belirtilmiştir. Advers reaksiyonların insidansı aşağıdaki kategorilere göre ifade

9
edilmektedir:

- Çok yaygın (>1/10)

- Yaygın (>1/100 ila <1/10)

- Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)

- Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)

- Çok seyrek (< 1/10.000)

- Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA SOC Advers reaksiyon Görülme sıklığı kategorisi Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Gastroenterit Yaygın Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)1 Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lenfopeni Yaygın Lökopeni Yaygın Trombositopeni Yaygın olmayan Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Yaygın olmayan Anafilaksi1 Bilinmiyor Dispne1 Bilinmiyor Hipoksi1 Bilinmiyor Hipotansiyon1 Bilinmiyor Anjiyoödem1 Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Yanma hissi Yaygın Vasküler hastalıklar Kızarma Çok yaygın Ateş basması Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Diyare Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Üst karın ağrısı Çok yaygın Karın ağrısı Çok yaygın Kusma Yaygın Dispepsi Yaygın Gastrit Yaygın Gastrointestinal bozukluk Yaygın

10

Artmış aspartat aminotransferaz Yaygın Hepato-bilier hastalıklar Artmış alanin aminotransferaz Yaygın İlacın indüklediği karaciğer hasarı Bilinmiyor Kaşıntı Yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü Yaygın Eritem Yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Proteinüri Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Sıcaklık hissi Yaygın İdrarda ölçülen ketonlar Çok yaygın Laboratuvar bulguları İdrarda mevcut Albumin Yaygın Beyaz küre sayısında düşüş Yaygın

1 Yalnızca pazarlama sonrası deneyimler sırasında türetilmiş advers reaksiyonlar

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması Kızarma

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, plaseboya kıyasla dimetil fumarat tedavisi alan hastalarda kızarmanın (%4'e karşı %34) ve ateş basmasının (%2'ye karşı %7) insidansı artmıştır.Kızarma, çoğunlukla kızarma veya ateş basması olarak tanımlanır; ancak başka olayları daiçerebilir (örn. sıcaklık, kızarma, kaşıntı ve yanma hissi). Kızarma olayı tedavinin erkendönemlerinde başlama eğilimi gösterir (en çok ilk bir ay içinde) ve kızarma deneyimleyenhastalarda, bu durum LİDWİNA tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devamedebilir. Kızarma yaşayan hastaların çoğunluğu kızarma olayını hafif veya orta şiddetteyaşamıştır. Genel olarak, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %3'ü kızarma nedeniyletedaviyi sonlandırmıştır. Yaygın eritem, döküntü ve/veya kaşıntı ile karakterize olan ciddikızarma insidansı, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %1 'inden daha azındagörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

Gastrointestinal

Gastrointestinal olayların insidansı, (örn. ishal [%10'a karşı %14], bulantı [%9'a karşı %12],

üst karın ağrısı [%6'ya karşı %10], karın ağrısı [%4'e karşı %9], kusma [%5'e karşı %8] ve

dispepsi [%3'e karşı %5]) sırasıyla plaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen

hastalarda artmıştır. Gastrointestinal olaylar tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimi

gösterir (en çok ilk bir ay içinde) ve gastrointestinal olayları deneyimleyen hastalarda bu

11

olaylar LİDWİNA tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devam edebilir. Gastrointestinal olayları deneyimleyen hastaların çoğunluğunda bunlar genellikle hafif veyaorta şiddettedir. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %4'ü, gastrointestinal olaylarabağlı olarak tedaviyi sonlandırmıştır. Gastroenterit ve gastrit de dahil olmak üzere, ciddigastrointestinal olayların insidansı dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %1'indegörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyonları

Plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, yükselmeler gözlenen hastaların çoğunda, hepatik transaminazlar üst normal limitinin (ULN) 3 katından daha azolarak saptanmıştır. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda, hepatik transaminazyükselmelerinin plaseboya göre artmış insidansı, en çok tedavinin ilk 6 ayında gözlenmiştir.Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferazın üst normal limitin 3 katından fazlayükselmesi, sırasıyla plasebo ile tedavi edilen hastaların %5 ve %2'sinde ve dimetil fumaratile tedavi edilen hastaların %6 ve %2'sinde görülmüştür. Yükselen karaciğertransaminazlarına bağlı olarak ilacın kesilmesi %1'den düşüktür ve dimetil fumarat veyaplasebo ile tedavi gören hastalarda benzerdir. Normal üst sınırın 2 katından fazla olan totalbilirubin yükselmesi ile birlikte normal üst sınırın 3 katından fazla olan transaminazyükselmeleri plasebo kontrollü çalışmalarda gözlenmemiştir.

Karaciğer enzimlerinin yükselmesi ve ilaca bağlı karaciğer hasarı vakaları (toplam bilirubinin üst normal limitin (ULN) >2 katı kadar yükselme ile eş zamanlı, üst normal limitin (ULN) >3katı transaminaz yükselmesi), pazarlama sonrası deneyimde dimetil fumarat uygulamasınıtakiben bildirilmiştir ve tedavisinin kesilmesi ile çözümlenmiştir.

Lenfopeni

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, çoğu hasta (>%98) tedaviye başlamadan önce normal lenfosit değerlerine sahiptir. Dimetil fumarat ile tedavi edildiğinde ortalama lenfosit sayıları sonradanmeydana gelen bir plato düzeyi ile ilk bir yıl azalmıştır. Ortalama olarak, lenfosit sayıları,başlangıç değerinin yaklaşık %30'u azalmıştır. Ortalama ve medyan lenfosit sayıları normalsınırlar dahilinde kalmıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastaların <%1'inde ve dimetil fumaratile tedavi edilen hastaların %6'sında, 0,5x10⁹/L'den daha az lenfosit sayısı gözlenmiştir.Plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde 0,2x10⁹/L'den daha az lenfosit sayısıgözlenmezken, dimetil fumarat ile tedavi edilen 1 hastada gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda (hem kontrollü hem de kontrolsüz), en az 6 ay boyunca hastaların %9'unun

lenfosit sayısı >0,5x10⁹/L ve <0,8x10⁹/L'dı; hastaların %2'si en az 6 ay <0,5x10⁹/L lenfosit sayısı

12

deneyimlemiştir, ve bu grupta tedavi devam ederken lenfosit sayısı çoğunlukla <0,5x10⁹/L kalmıştır.

PML, orta-ciddi uzamış lenfopeni ortamında görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuvar anomalileri

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, üriner keton ölçümü (1+ veya daha yüksek) plaseboya (%10) kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda (%45) daha yüksektir. Klinik çalışmalardahiçbir istenmeyen klinik sonuç gözlenmemiştir.

Plaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda 1,25-dihidroksivitamin D düzeyleri azalmıştır (2 yılda başlangıca göre medyan yüzde azalma; sırasıyla %15 ve %25)-veplaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda paratiroid hormon (PTH)düzeyleri artmıştır (2 yılda başlangıca göre medyan yüzde artış; sırasıyla %15 ve %29). Heriki parametre için ortalama değerler normal aralık dahilinde kalmıştır.

Tedavinin ilk 2 ayında ortalama eozinofil sayılarında geçici bir artış görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

18 yaşın altındaki multipl sklerozlu pediyatrik hastalarda dimetil fumaratın güvenliği henüz belirlenmemiştir. RRMS'li 13-17 yaş arası pediyatrik hastada yapılan 24 haftalık küçük, açıkuçlu, kontrolsüz bir çalışmada (7 gün boyunca günde iki kez 120 mg, ardından tedavinin gerikalanı için günde iki kez 240 mg; güvenlik popülasyonu, n = 22), elde edilen güvenlik profilierişkin hastalardakiler ile benzerlik göstermektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aımı

Dimetil fumarat ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda tanımlanan semptomlar, dimetil fumaratın bilinen advers reaksiyon profili ile uyumludur. Dimetil fumaratıneliminasyonunu arttırmak için bilinen terapötik bir müdahale yoktur ve bilinen bir antidotbulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, klinik olarak belirtildiği gibi semptomatikdestekleyici tedaviye başlanması önerilmektedir.

13

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar ATC kodu: L04AX07

Etki mekanizması

Multipl sklerozda, dimetil fumarat tarafından sergilenen terapötik etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Klinik öncesi çalışmalar, dimetil fumaratın farmakodinamikyanıtlarının esas olarak Nükleer faktör (eritroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) transkripsiyonyolağının aktivasyonu aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir. Dimetil fumaratın,hastalarda Nrf2-bağımlı antioksidan genlerini regüle ettiği gösterilmiştir (örn. NAD(P)Hdehidrojenaz, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamik etkilerİmmün sistem üzerine etkiler

Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda, dimetil fumarat anti-inflamatuar ve immünomodülatör özellikler göstermiştir. Dimetil fumarat ve dimetil fumaratın primer metaboliti monometilfumarat, klinik öncesi modellerde inflamatuvar uyaranlara yanıt olarak immün hücreaktivasyonunu ve sonrasında meydana gelen pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımınıazaltmıştır. Psöriyazisi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, dimetil fumarat pro-inflamatuvar sitokin profillerinin (Th 1, Th 17) down-regülasyonu ile lenfosit fenotiplerinietkilemiş ve anti-inflamatuvar üretimine (T

H

2) eğilim göstermiştir. Dimetil fumarat, multipleinflamatuvar ve nöroinflamatuvar hasar modelinde terapötik aktivite göstermiştir. MShastalarda faz 3 çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi, ortalama lenfosit sayıları sonrasındameydana gelen bir plato ile ilk bir yılda başlangıç değerinin ortalama olarak yaklaşık %30'uoranında azalma göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) hastalar ile iki adet, 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma [1234 hasta ile Çalışma 1 (DEFINE) ve 1417 hasta ile Çalışma2 (CONFIRM)] yapılmıştır. Progresif MS sergileyen hastalar bu çalışmalara dahiledilmemiştir. Etkililik (bkz. aşağıdaki tablo) ve güvenlilik, randomizasyondan önceki biryıllık süreçte en az 1 relaps deneyimleyen veya randomizasyondan önce altı haftada en az birgadolinyum-tutan (Gd+) lezyon geliştirerek bir beyin Manyetik Rezonans Görüntülemesi(MRG) yapılan hastaları kapsayan 0'dan 5'e değişen Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği

14

(EDSS) skorlu hastalarda kanıtlanmıştır. Çalışma 2, glatiramer asetatın referans karşılaştırmışı olarak değerlendirici bir kör (örn. tedavi çalışmasının sonuçlarını değerlendirençalışma hekimi/araştırmacı körleştirilmiştir) içermiştir.

Çalışma 1'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 39, hastalık süresi 7,0 yıl, EDSS skoru 2,0. Buna ek olarak, hastaların %16'sı EDSS skoru >3,5'dir ve %28'i önceki yıl en az 2 relapsgeçirmiş ve %42'si önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda, çalışmayagiren hastaların %36'sında başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı1,4).

Çalışma 2'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 37, hastalık süresi 6,0 yıl, EDSS skoru 2,5. Buna ek olarak, hastaların %17'si EDSS skoru >3,5'dir ve %32'si önceki yıl en az 2relaps geçirmiş ve %30'u önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda,çalışmaya giren hastaların %45'inde başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+lezyon sayısı 2,4).

Plaseboyla karşılaştırıldığında, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda şu değerlerde klinik açıdan anlamlı ve istatistiksel açıdan önemli bir azalma gözlenmiştir: Çalışma 1'deprimer sonlanım noktası, 2 yılda relaps yapan hasta oranı ve Çalışma 2'de primer sonlanımnoktası, 2 yılda yıllık relaps oranı.

Çalışma 2'de; glatiramer asetat ve plasebo için yıllık relaps oranı, onaylanmış kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatına uygun olarak %29'luk bir azalmaya karşılık gelecek şekilde, sırasıyla0,286 ve 0,401 olarak belirlenmiştir.

	DEFİNE		CONFIRM
	Plasebo	Dimetil fumarat günde iki kez 240 mg	Plasebo	Dimetil fumarat günde iki kez 240 mg	Glatiramer asetat
Klinik Sonlanm Noktalan3
Hasta sayısı	408	410	363	359	350
Yıllık relaps oranı	0,364	0,172***	0,401	0,224***	0,286*
İnsidans yoğunluk oranı (%95 Cl)		0,47 (0,37, 0,61)		0,56 (0,42, 0,74)	0,71 (0,55, 0,93)
Relaps oranı	0,461	0,270***	0,410	0,291 **	0,321 **
Risk oranı (%95 Cl)		0,51 (0,40, 0,66)		0,66 (0,51, 0,86)	0,71 (0,55, 0,92)
12 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı	0,271	0,164 **	0,169	0,128#	0,156#
Risk oranı (%95 Cl)		0,62 (0,44, 0,87)		0,79 (0,52, 1,19)	0,93 (0,63, 1,37)

15

24 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Risk oranı (%95 Cl) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38) MRG Sonlanım Noktalarıb Hasta sayısı 165 152 144 147 161 2 yılda yeni gelişen veya gelişmekte olan T2 lezyonlarınınortalama (medyan) sayısı 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Ortalama lezyon oranı (%95 Cl) 0,15 (0,10, 0,23) 0,29 (0,21, 0,41) 0,46 (0,33, 0,63) 2 yılda Gd lezyonların ortalama (medyan) sayısı 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Risk oranı (%95 Cl) 0,10 (0,05, 0,22) 0.26 (0.15, 0.46) 0.39 (0,24, 0,65) 2 yılda yeni T1 hipointens lezyonlarının ortalama (medyan)sayısı 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Lezyon ortalama oranı (%95 Cl) 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82)

aKlinik sonlanım noktalarının bütün analizleri tedaviye gönüllü hastalarda yapılmıştır; bMRG

analizlerinde MRG kohortu kullanılmıştır

*P-değeri <0,05; **P-değeri <0,01; ***P-değeri <0,0001; #istatistiksel açıdan anlamlı değil

Yüksek hastalık aktivitesi gösteren hastalarda etkililik

- 3 aylık uzamış engellilik progresyonuna kadar geçen zamana etkisi net bir şekilde belirlenmemişken, yüksek hastalık aktivitesine sahip bir hasta alt grubunda relapslar üzerineuygun bir tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmaların dizaynı nedeni ile, yüksek hastalık aktivitesiaşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

- Bir yılda 2 veya daha fazla relaps yaşayan ve beyin MRG'sinde bir veya daha fazla Gd tutanlezyon gösteren hastalar (DEFINE'da n=42; CONFIRM'da n=51) veya

- Tedavi sırasında önceki yıl en az 1 relaps yaşayan ve kraniyal MRG'de en az 9 T2-hiperintens lezyonu veya en az 1 Gd-tutan lezyonu olan, tam ve yeterli bir beta-interferon tedavisine (en az bir yıllık tedavi) yanıt vermemiş olan hastalar veya önceki 2 yıla kıyasla sonbir yılda relaps oranı aynı kalan veya artan hastalar (DEFINE'da n=177; CONFIRM'dan=141).

Pediyatrik popülasyon

Dimetil fumarat, 13-17 yaş arası (14 yaş ve altı 4 hasta) RRMS'li 22 pediyatrik hastada yapılan prospektif, açık uçlu kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, Dimetil

16

fumaratı, günde iki kez 120 mg olacak şekilde 7 gün, bunu takip eden sürede günde iki kez 240 mg olacak şekilde 24 hafta boyunca kullanmıştır. Yeni gelişen veya gelişmekte olan T2hiperintens lezyonların medyan (ortalama) sayısı, 8 haftalık ön tedavi değerlendirmesüresinde 2'den, tedavi süresinin son 8 haftasında 0'a değişmiştir (Medyan değişimi -2,n=16). Bu veriler, çalışma dizaynının limitleri (kontrol kolu yoktur, doz öncesine karşı dozsonrası karşılaştırması) açısından dikkatlice değerlendirilmelidir. (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Oral olarak uygulanan dimetil fumarat esterazlar tarafından presistemik olarak hızlıca hidrolize uğrar ve aktif olan monometil fumarat adlı primer metabolitine dönüştürülür.Dimetil fumarat, LİDWİNA'nın oral olarak alınmasından sonra plazmada ölçülemez. Bunedenle dimetil fumarat ile ilgili tüm farmakokinetik analizler plazma monometil fumaratkonsantrasyonlarıyla gerçekleştirilmiştir. Farmakokinetik veriler, multipl sklerozlu ve sağlıklıgönüllülerden oluşan deneklerden elde edilmiştir.

Emilim:

Monometil fumaratın Tmaks değeri 2 ila 2,5 saattir. LİDWİNA, gastrorezistan sert kapsül, enterik bir kaplama tarafından korunan mikrotabletler içerdiğinden, emilim kapsüller mideyiterk edene kadar başlamaz (genellikle 1 saatten az). Günde iki kez yiyeceklerle birlikte alınan240 mg'ın ardından, multipl sklerozlu deneklerde medyan pik (Cmaks) 1,72 mg/L ve genel eğrialtındaki alan (EAA) maruziyet 8,02 saat.mg/L olmuştur. Genel olarak, çalışılan dozaralığında (120 mg ila 360 mg) Cmaks ve EAA, yaklaşık olarak dozla orantılı şekilde artmıştır.Multipl sklerozlu hastalarda, iki 240 mg'lık doz bir günlük doz rejimi olarak 4 saat araylagünde üç kez uygulanmıştır. Bu durum, hiçbir güvenlik önlemi olmaksızın günde iki kezuygulanan dozlamaya kıyasla %12'lik medyan Cmaks'ında bir artış sağlayarak maruziyetinminimum birikimi ile sonuçlanmıştır (günde üç kez yapılan uygulama için 1,93 mg/L'ye karşı,günde iki kez yapılan uygulama için 1,72 mg/L).

Yiyecek, dimetil fumaratın maruziyeti üzerine klinik açıdan bir etki göstermemektedir. Bununla birlikte, LİDWİNA kızarma veya gastrointestinal advers olaylar ile ilgili gelişmiştolere edilebilirlik nedeni ile yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

240 mg dimetil fumaratın oral yolla alınmasının ardından görülen dağılım hacmi 60 L ve 90 L arasında değişmektedir. Monometil fumaratın insan plazma proteinine bağlanma oranıgenelde %27 ile %40 arasındadır.

17

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dimetil fumarat büyük ölçüde metabolize olup %0.1'den azı idrarda değişmemiş olarak atılmaktadır. Dimetil fumarat, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce ilk olarakgastrointestinal kanal, kan ve dokularda bulunan esterazlarla metabolize olur. Başka birmetabolizma, sitokrom P450 (CYP) sisteminin dahil olmadığı, trikarboksilik asit döngüsüaracılığı ile meydana gelmektedir. Tek bir 240 mg ¹⁴C-dimetil fumarat dozu ile yapılançalışmada, glukoz insan plazmasındaki baskın metabolit olarak tanımlanmıştır. Dolaşımdakidiğer metabolitleri fumarik asit, sitrik asit ve monometil fumarattır. Fumarik asitin daha sonrametabolizması trikarboksilik asitten CO2'in uzaklaştırılması ile olur ve bu eliminasyonunprimer yoludur.

Eliminasyon:

CO2 ekshalasyonu, dozun %60'ının eliminasyonundan sorumlu olan primer dimetil fumarat eliminasyon yoludur. Renal ve fekal eliminasyon, sırasıyla dozun %15,5'i ve %0,9'unuelimine eden sekonder eliminasyon yollarıdır.

Monometil fumaratın terminal yarı ömrü kısadır (yaklaşık 1 saat) ve monometil fumarat bireylerin çoğunda 24 saatte dolaşımda kalmaz. Terapötik rejimde çoklu dimetil fumaratdozları ile ana ilaç veya monometil fumarat birikimi meydana gelmez.

Doğrusallık:

Tek ve çoklu 120 mg ve 360 mg'lık doz aralığında çalışılmış olan dimetil fumaratın maruziyeti, dozla orantılı bir biçimde artmaktadır.

Özel hasta gruplarındaki farmakokinetik özellikler

Varyans Analizi (ANOVA) bulgularına dayalı olarak, RRMS hastalarında maruziyetin ana orta değişkeni (Cmaks ve EAA'ya göre) vücut ağırlığıdır. Ancak klinik çalışmalardadeğerlendirilen güvenlilik ve etkililik ölçümlerini etkilememiştir.

Cinsiyet ve yaş, dimetil fumaratın farmakokinetik özellikleri üzerine klinik açıdan önemli bir etki göstermemiştir. 65 yaş ve üzeri hastalarda farmakokinetik özellikler çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Günde iki kez 240 mg kullanılan dimetil fumaratın farmakokinetik profili, RRMS'li 13-17 yaş arası pediyatrik hastada yapılan küçük, açık uçlu, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir(n=21). Dimetil fumaratın bu adolesan hastalardaki farmakokinetiği daha öncesinde yetişkinhastalarda gözlenenler ile tutarlıdır. (Cmaks: 2,00±1,29 mg/l; EAA0-12sa: 3,62±1,16 sa.mg/l, tambir günlük EAA: 7,24 sa.mg/l'ye denk gelen).

18

Böbrek yetmezliği

:

Renal yolak, dimetil fumarat için uygulanan dozun %16'sından azının atıldığı sekonder bir eliminasyon yolu olduğundan, böbrek yetmezliği olan bireylerde farmakokinetik özelliklerideğerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Dimetil fumarat ve monometil fumarat, CYP450 sistemi dahil olmadan esterazlar tarafından metabolize edildiğinden, karaciğer bozukluğu olan bireylerde farmakokinetik özellikdeğerlendirmesi yürütülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Aşağıdaki toksikoloji ve üreme toksisitesi bölümlerinde açıklanan advers reaksiyonlar, klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Ancak klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyetdüzeylerinde hayvanlarda görülmüştür.

Mutajenezis:

Dimetil fumarat ve monometil fumarat bir seri

in vitroin vivo

mikroçekirdek testinde negatif sonuç vermiştir.

Karsinojenezis:

Dimetil fumaratın karsinojenite çalışmaları, fare ve sıçanlarda 2 yıla varan bir süre boyunca gerçekleştirilmiştir. Dimetil fumarat farelere 25, 75, 200 ve 400 mg/kg/gün ve sıçanlara 25,50, 100, ve 150 mg/kg/gün'lük dozlarda oral yolla uygulanmıştır. Farelerde renal tübülerkarsinom insidansı, insanda önerilen doza (EAA) eşdeğer maruziyette 75 mg/kg/gün dozundaartmıştır. Sıçanlarda renal tübüler karsinom insidansı, önerilen insan dozundan yaklaşık 2 katdaha yüksek maruziyet olan 100 mg/kg/gün'de artmıştır. Bu bulguların insandaki risk ileilişkisi bilinmemektedir.

Farelerde, önerilen insan dozu ile eşdeğer maruziyette ve sıçanlarda önerilen insan dozu maruziyetinin altında, nonglandüler midede (ön mide) skuamöz hücre papilloma vekarsinomu insidansı artmıştır (EAA baz alınarak). Kemirgenlerdeki ön midenin insanlarda birkarşılığı yoktur.

Toksikoloji:

Kemirgenlerde, tavşanlarda ve maymunlarda oral gavaj yoluyla uygulanan dimetil fumarat süspansiyonu (%0,8 hidroksipropil metilselülozda dimetil fumarat) ile klinik dışı çalışmalaryürütülmüştür. Kronik köpek çalışması, dimetil fumarat kapsülün oral yolla uygulanmasıyla

19

gerçekleştirilmiştir.

Farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda dimetil fumaratın tekrarlı şekilde oral alınmasından sonra böbrek üzerinde etkiler gözlenmiştir. Hasarı düşündüren renal tübülepitelyum rejenerasyonu tüm türlerde gözlenmiştir. Renal tübüler hiperplazisi yaşam boyudozlama ile (2 yıllık çalışma) sıçanlarda gözlenmiştir. 11 ay boyunca dimetil fumaratıngünlük oral dozlarını alan köpeklerde kortikal atrofi için hesaplanan marj, EAA'ya dayalıolarak önerilen dozun 3 katında gözlenmiştir. 12 ay boyunca dimetil fumaratın günlük oraldozlarını alan maymunlarda tek hücre nekrozu, EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 2katında gözlenmiştir. İnterstisyel fibrozis ve kortikal atrofi, EAA'ya dayalı olarak önerilendozun 6 katında gözlenmiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

Testislerdeki seminiferöz epitelin dejenerasyonu sıçanlarda ve köpeklerde görülmüştür. Bulgular sıçanlarda yaklaşık olarak önerilen dozda ve köpeklerde önerilen dozun 3 katında(EAA'ya dayalı olarak) gözlenmiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

3 ay ya da daha uzun süreli çalışmalarda, farelerin ve sıçanların ön midesinde skuamöz epitel hiperplazisi ve hiperkeratozu; inflamasyonu ve skuamöz hücre papilloma ve karsinomuolduğu gözlenmiştir. Fare ve sıçanlardaki ön midenin insanlarda bir karşılığı yoktur.

Üreme toksisitesi:

Çiftleşme öncesinde veya sırasında 75, 250 ve 375 mg/kg/gün'de erkek sıçanlara oral dimetil fumarat uygulaması, test edilen en yüksek doza kadar (EAA'ya dayalı olarak önerilen dozunen az 2 katı) erkek fertilitesi üzerine etki göstermemiştir. Çiftleşme öncesinde ve sırasında vegebeliğin 7. gününe kadar devam eden 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'de dişi sıçanlara oral dimetilfumarat uygulaması, 14 günlük östrus evresi sayısını azaltmış ve test edilen en yüksek dozda(EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 11 katı) uzamış diöstrus gözlenen hayvan sayısınıarttırmıştır. Bununla birlikte, bu değişimler fertiliteyi veya oluşan canlı fetüs sayısınıetkilememiştir.

Sırasıyla 0,48 ila 0,64 ve 0,1'lik fetal/maternal plazma konsantrasyonu oranları ile dimetil fumaratın sıçanlarda ve tavşanlarda plasenta membranından geçerek fetal kana karıştığıgösterilmiştir. Sıçanlarda veya tavşanlarda uygulanan herhangi bir dimetil fumarat dozundahiçbir malformasyon gözlenmemiştir. Organogenez dönemi boyunca gebe sıçanlara 25, 100ve 250 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması EAA'ya dayalı olarakönerilen dozun 4 katında maternal advers etkilere yol açmış ve EAA'ya dayalı olarak önerilendozun 11 katında düşük fetüs ağırlığına ve gecikmiş osifikasyona (metatarsallar ve arka bacakfalenksleri) neden olmuştur. Daha düşük fetüs ağırlığı ve gecikmiş osifikasyon maternal

20

toksisiteye (azalmış vücut ağırlığı ve gıda tüketimi) sekonder kabul edilmiştir.

Organogenez sırasında gebe tavşanlara 25, 75 ve 150 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması, embriyo-fetal gelişim üzerine etki göstermemiştir. EAA'yadayalı olarak önerilen dozun 7 katında azalmış maternal vücut ağırlığına neden olmuş veönerilen dozun 16 katında da düşük artışına yol açmıştır.

Gebelik ve laktasyon sırasında sıçanlara 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 11 katında F1 nesliyavrularında daha düşük vücut ağırlıklarına ve F1 nesli erkeklerinde cinsel olgunlaşmadagecikmelere neden olmuştur. F1 nesli yavrularında fertilite üzerine etkiler gözlenmemiştir.Daha düşük yavru vücut ağırlığı maternal toksisiteye sekonder kabul edilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enterik kaplı mikrotabletler:

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Metakrilik asit - metil metakrilat kopolimeri (1:1)

Sodyum lauril sülfat Trietil sitrat

Kollicoat MAE 30 DP* (Metakrilik Asit Etil Akrilat Kopolimeri (1:1), Sodyum Lauril Sülfat, Polisorbat 80, saf su içerir.)

Talk

Kapsül içeriği

Jelatin (sığır jelatini)

Sarı demir oksit

Titanyum dioksit

Brilliant Blue FCF-FD&C Blue 1

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

21

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nın altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Kapsülleri ışıktan ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

LİDWİNA blister ambalajlarda tedarik edilir.

240 mg kapsüller: 56 veya 168 kapsül, PVC/PVDC Opak/Alüminyum folyo blister içinde karton kutularda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Kağıthane / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2020/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.01.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22