Lidwina 120 Mg Gastrorezistan Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LİDWİNA 120 mg Gastrorezistan Sert Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

Her bir kapsül 120 mg dimetil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Gastrorezistan Sert Kapsül

Opak açık yeşil ve beyaz gastrorezistan sert kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LİDWİNA, relapsing-remitting multipl sklerozu olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (Lütfen etkililiğin belirlenmiş olduğu popülasyonlara dair önemli bilgiler için Bölüm 5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

LİDWİNA tedavisi, multipl skleroz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktorun denetimi altında başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç dozu, günde iki kez 120 mg'dir. Yedi gün sonra, günde iki kez 240 mg'lık önerilen idame doza çıkarılmalıdır (Bölüm 4.4'e bakınız).

Eğer hasta bir dozu kaçırırsa, çift doz alınmamalıdır. Hasta kaçırılan dozu ancak dozlar arasında 4 saat bıraktığında alabilir. Aksi takdirde, hasta bir sonraki planlanan doza kadar beklemelidir.

Dozun günde iki kez 120 mg'a geçici olarak azaltılması kızarma ve gastrointestinal advers reaksiyonların meydana gelmesini azaltabilir. Bir ay içinde, günde iki kez 240 mg'lik önerilenidame doza yeniden başlanmalıdır.

LİDWİNA yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Kızarma veya gastrointestinal advers

1

reaksiyonlar gelişen hastalarda, LİDWİNA'nın yiyeceklerle birlikte alınması tolere edilebilirliğini iyileştirebilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).

Uygulama şekli:

LİDWİNA oral yoldan kullanım içindir.

Kapsül bütün olarak yutulmalıdır. Mikrotabletlerin enterik kaplaması midede tahriş edici etkileri önlemekte olduğundan; kapsül veya içeriği ezilmemeli, bölünmemeli, çözülmemeli, emilmemeliveya çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

LİDWİNA böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Klinik farmakoloji çalışmalarına dayalı olarak, hiçbir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetliböbrek veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve 10 ila 18 yaş arası adolesanlarda LİDWİNA'nın güvenliliği ve etkililiği henüz bilinmemektedir. Şu anki mevcut veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmuştur, ancak pozolojihakkında herhangi bir öneride bulunulmamaktadır. LİDWİNA'nın relapsing-remitting multiplskleroz endikasyonu için 10 yaş altı çocuklarda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Dimetil fumarat ile yapılan klinik çalışmalar 55 yaş ve üstündeki hastalarda sınırlıdır ve bu çalışmalar, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğini belirlemek için yeterli sayıda 65 yaş veüzeri hasta içermemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Etkin maddenin etki şekline dayalı olarak, yaşlılarda dozayarlaması gerektirecek hiçbir teorik neden yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

LİDWİNA, etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı bulunan kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şiddetli ve uzamış lenfopeni varlığında dimetil fumarat kullanan hastalarda Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları meydana gelmektedir. PML'ye dair ilkbelirti ve semptom görüldüğünde LİDWİNA tedavisi hemen durdurulmalı ve uygundiagnostik değerlendirme yapılmalıdır (bkz. PML altbaşlığı).

Kan/Laboratuvar testleri

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda yapılan klinik araştırmalarda, böbrek fonksiyon testlerinde değişiklikler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bu değişikliklerin klinik önemibilinmemektedir. Böbrek fonksiyonu (örn. kreatinin, kan üre azotu ve idrar tahlili)değerlendirmelerinin tedaviye başlamadan önce, tedavinin 3. ve 6. ayı sonunda, ardından her 6 ila12 ayda bir ve klinik olarak gerekli görüldüğünde yapılması önerilir.

Karaciğer enzim artışı (>3 Üst normal limit (ULN)) ve total bilirubin seviyelerinin yükselmesi (>2 ULN) dahil ilaca bağlı karaciğer hasarı, dimetil fumarat tedavisinden kaynaklanabilmektedir.Başlangıç zamanı hemen, birkaç hafta veya daha uzun bir süre sonra olabilir. Tedavi sonrası, adversreaksiyonların çözümü gözlemlenmiştir. Klinik olarak belirtildiği gibi, tedaviye başlamadan önce vetedavi sırasında serum aminotransferazları (örn. alanin aminotransferaz (ALT), aspartataminotransferaz (AST)) ve total bilirubin seviyelerinin değerlendirilmesi önerilmektedir.

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda şiddetli uzamış lenfopeni gelişebilir (bkz. Bölüm 4.8). Dimetil fumarat önceden düşük lenfosit sayılarına sahip hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalartedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. LİDWİNA ile tedaviye başlamadan önce lenfositler de dahilolmak üzere güncel bir tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Eğer lenfosit sayısı normal aralığınaltında bulunursa, olası nedenlerin ayrıntılı değerlendirilmesi LİDWİNA tedavisine başlamadanönce tamamlanmalıdır.

Tedaviye başladıktan sonra, her 3 ayda bir lenfosit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır.

Lenfosit sayısı 6 aydan uzun süredir <0,5x10⁹/L devam eden hastalarda LİDWİNA'nın kesilmesi değerlendirilmelidir. Tedavinin yarar/risk dengesi, diğer mevcut terapötik seçenekler kapsamındahasta ile tartışılarak yeniden değerlendirilmelidir. Klinik faktörler, laboratuvar ve görüntülemearaştırmalarının değerlendirilmesi, bu yeniden değerlendirmenin bir parçası olarak dahil edilebilir.Eğer tedavi, kalıcı lenfosit sayısı <0,5x10⁹/L değerine rağmen devam edilirse, arttırılmış izlemönerilmektedir (ayrıca PML'deki alt bölüme bakınız.). Lenfosit sayıları iyileşme görülünceye kadartakip edilmelidir. Düzelme durumunda alternatif tedavi seçenekleri bulunmadığında, tedavikesildikten sonra LİDWİNA'ya yeniden başlayıp başlanmaması kararı, klinik değerlendirmeyedayandırılmalıdır.

6 aydan daha uzun süre lenfosit sayısı >0,5x10⁹/L ve <0,8x10⁹/L olan hastalarda yarar/riskdeğerlendirmesi yapılmalıdır.

Manyetik rezonans görüntüleme (MRG)

LİDWİNA ile tedaviye başlamadan önce, referans olarak bir başlangıç MRG (genellikle 3 ay içinde çektirilmiş) bulunmalıdır. İlave MRG taraması ihtiyacı, ulusal ve yerel önerilere göre

3

değerlendirilmelidir. MRG görüntüleme, PML riskinin arttığı düşünülen hastalarda arttırılmış izlemin bir parçası olarak düşünülebilir. Klinik olarak PML'den şüphelenilmesi halinde, acilen tanıamaçlı MRG çekilmelidir.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

PML vakaları, orta-şiddetli uzamış lenfopeni ortamında dimetil fumarat ve fumaratları içeren diğer tıbbi ürünler ile meydana gelmektedir. PML, ölümcül olabilen veya ciddi sakatlık ile sonuçlanabilenJohn-Cunningham virüsünün (JCV) neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyondur. PML sadece JCVenfeksiyonunun varlığında meydana gelebilir. Eğer JCV testi yapılırsa, dimetil fumarat ile tedaviedilen hastalarda anti-JCV antikor testinin doğruluğu üzerinde lenfopeninin etkisinin çalışılmadığıdikkate alınmalıdır. Ayrıca, negatif bir anti-JCV antikor testinin (normal lenfosit sayısınınvarlığında) sonradan JCV enfeksiyonunun meydana gelme ihtimalini ortadan kaldırmadığı gözönünde bulundurulmalıdır.

PML'i düşündüren ilk belirti ya da semptomda, LİDWİNA uygulaması durdurulmalı ve uygun diagnostik değerlendirme yapılmalıdır. PML semptomları, MS relapsına benzer olabilir. PML ileilişkilendirilen tipik semptomlar; çeşitli, günden haftaya ilerleyen, vücudun bir tarafında ilerleyenzayıflık ya da kol ve bacaklarda hantallık, görme bozukluğu ve düşüncede, hafızada değişiklik vekonfüzyon ve kişilik değişikliklerine yol açan oryantasyon değişiklikleridir.

İmmünosupresif ya da immünomodülatör tedavilerden önce

Hastalar, hastalığı modifiye eden diğer tedavilerden LİDWİNA'ya geçirildiğinde LİDWİNA'nın etkililik ve güvenliliğini değerlendiren hiçbir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Dimetil fumarat iletedavi edilen hastalarda PML'in gelişimine önceki immunosupresif tedavinin katkısıbilinmemektedir. Hastalar, hastalığı modifiye eden diğer tedavilerden LİDWİNA'ya geçirildiğinde,MS'in yeniden aktive olma riskini azaltırken ek bir immün etkiden kaçınmak için diğer tedavininetki mekanizması ve yarı ömrü değerlendirilmelidir.

Tam kan sayımı, LİDWİNA'ya başlamadan önce ve tedavi süresince düzenli olarak önerilmektedir (Kan/laboratuar testleri bölümüne bakınız).

LİDWİNA, genellikle interferon ya da glatiramer asetatın kesilmesinden sonra hemen başlanabilir.

Şiddetli böbrek ve karaciğer yetmezliği

LİDWİNA şiddetli böbrek veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Dolayısıyla, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

4

Şiddetli aktif gastrointestinal hastalık

LİDWİNA şiddetli aktif gastrointestinal hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır. Dolayısıyla, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kızarma

Klinik çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %34'ünde kızarma meydana gelmiştir. Kızarma deneyimleyen hastaların çoğunda bu durum hafif veya orta şiddetlidir. Sağlıklıgönüllü çalışmalarından elde edilen veriler, dimetil fumarata bağlı kızarıklığın muhtemelenprostaglandin aracılı olduğunu göstermektedir. 75 mg enterik kaplı olmayan asetilsalisilik asit ilekısa süreli tedavi, tahammül edilemeyen kızarmadan etkilenen hastalarda yararlı olabilir (bkz.Bölüm 4.5). İki sağlıklı gönüllü çalışmasında, dozlama periyodu boyunca kızarma oluşumu veşiddeti azalmıştır.

Klinik çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi edilen toplam 2,560 hastanın 3'ü aşırı duyarlılık veya anafilaktoid reaksiyonlar olması muhtemel olan şiddetli kızarma semptomları deneyimlemiştir. Buolaylar yaşamı tehdit edici değildir; ancak hospitalizasyona yol açmıştır. Hekimler ve hastalarşiddetli kızarma reaksiyonunun olması halinde bu ihtimale karşı dikkatli olmalıdırlar (bkz. Bölüm4.2, 4.5 ve 4.8).

Anafilaktik reaksiyonlar

Pazarlama sonrası deneyimde dimetil fumarat uygulamasını takiben anafilaksi / anafilaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Semptomlar dispne, hipoksi, hipotansiyon, anjiyoödem, döküntüveya kaşıntıyı içerebilmektedir. Dimetil fumarat kaynaklıanafilaksinin mekanizması

bilinmemektedir. Reaksiyonlar genellikle ilk dozdan sonra meydana gelir, ancak tedavi sırasında herhangi bir zamanda da meydana gelebilir. Bu reaksiyonlar ciddi ve hayatı tehdit edici olabilir.Eğer anafilaksi belirtileri veya semptomları varsa, hastalara LİDWİNA'yı kullanmayı bırakmalarıve hemen tıbbi yardım almaları konusunda bilgi verilmelidir. Tedavi yeniden başlatılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.8).

Enfeksiyonlar

Faz III plasebo-kontrollü çalışmalarda, dimetil fumarat veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda

enfeksiyonların insidansı (%60'a %58) ve ciddi enfeksiyonların insidansı (%2'ye %2) sırasıyla

benzerdir. Ancak dimetil fumarat immünomodülatör özellikleri nedeniyle (Bölüm 5.1'e bakınız),

eğer hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse, LİDWİNA tedavisinin askıya alınması düşünülmeli ve

tedaviye yeniden başlamadan önce yararlar ve riskler yeniden değerlendirilmelidir. LİDWİNA alan

hastalar, enfeksiyon semptomlarını bir doktora bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Ciddi

5

enfeksiyonları olan hastalar, enfeksiyon(lar) ortadan kalkana kadar LİDWİNA tedavisine başlamamalıdır.

Lenfosit sayıları <0,8x109/L veya <0,5x109/L olan hastalarda ciddi enfeksiyon insidansı artışı gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer tedaviye orta-ciddi uzamış lenfopeni varlığında devamedilirse, Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) dahil fırsatçı bir enfeksiyon riski göz ardıedilemez (bkz. Bölüm 4.4 alt bölüm PML).

Tedaviye başlama

Kızarma ve gastrointestinal advers reaksiyonların meydana gelmesini azaltmak için LİDWİNA tedavisine kademeli olarak başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

LİDWİNA antineoplastik veya immünosüpresif tedavi kombinasyonları ile çalışılmamıştır ve dolayısıyla, eşzamanlı uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Multipl skleroz klinikçalışmalarında, kısa süreli intravenöz kortikosteroidler ile relapsların eşzamanlı tedavisi klinikaçıdan anlamlı bir enfeksiyon artışı ile ilişkilendirilmemiştir.

Ulusal aşılama programlarına göre inaktif aşıların LİDWİNA tedavisi sırasında eş zamanlı uygulanması düşünülebilir. Relapsing remitting multipl sklerozu olan toplam 71 hastayı kapsayanbir klinik çalışmada, en az altı aydır (n=38) günde iki kere dimetil fumarat 240 mg ya da en az üçaydır (n=33) pegile olmayan interferon alan hastalarda, tetanoz toksoid (recall antijen) ve konjugemeningokokal C polisakkarit aşısına (neoantigen) benzer bir bağışıklık tepkisi kurulurken (aşılamatitresinden sonraya kadar >2 kat artışı olarak tanımlanır), konjuge edilmemiş 23 valanslıpnömokokal polisakarit aşısının (T hücresinden bağımsız antijen) farklı serotiplerine karşıbağışıklık tepkisi her iki tedavi grubunda da değişmiştir. Her iki tedavi grubunda çok az hastada, üçaşıya karşı antikor titresinde en az 4 kat ve daha fazla artış olarak tanımlanan pozitif bir immünyanıt elde edilmiştir. Tetanoz toksoidine ve pnömokok serotip 3 polisakkarite karşı yanıtta küçüksayısal farklar pegile interferon lehine not edilmiştir.

Dimetil fumarat alan hastalarda canlı atenüe aşıların etkililiği ve güvenliliği hakkında klinik veri bulunmamaktadır. Canlı aşılar artmış bir klinik enfeksiyon riski taşıyabilir ve, istisnai -durumlarda,bireyin aşılanmamasının oluşturacağı risk bu potansiyel riske göre ağır basmadıkça, LİDWİNA iletedavi edilen hastalara verilmemelidir.

LİDWİNA tedavisi sırasında, diğer fumarik asit türevlerinin (topikal veya sistemik) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

İnsanlarda, dimetil fumarat sistemik dolaşıma ulaşmadan önce esterazlar tarafından büyük ölçüde

6

metabolize edilmektedir. Sonraki metabolizma, sitokrom P450 (CYP) sistemine dahil olmadan trikarboksilik asit siklusu üzerinden meydana gelmektedir. Potansiyel ilaç etkileşim riskleri,

in vitro

CYP-inhibisyon ve indüksiyon çalışmaları, bir p-glikoprotein çalışması ya da dimetil fumarat vemonometil fumaratın (dimetil fumaratın primer bir metaboliti) proteine bağlanma çalışmalarındanbelirlenmemiştir.

Multipl sklerozu olan hastalarda yaygın olarak kullanılan tıbbi ürünler, intramüsküler interferon beta-1a ve glatiramer asetat, dimetil fumarat ile potansiyel etkileşimler için klinik olarak testedilmiştir ve dimetil fumaratın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.

Sağlıklı gönüllü çalışmalarından elde edilen veriler, dimetil fumarata bağlı kızarmanın muhtemelen prostaglandin aracılı olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan iki çalışmada, dimetilfumarattan 30 dakika önce, sırası ile 4 gün ve 4 hafta boyunca dozlanan 325 mg (veya eşdeğeri)enterik kaplı olmayan asetilsalisilik asitin uygulanması, dimetil fumaratın farmakokinetik profilinideğiştirmemiştir. Asetilsalisilik asit tedavisi ile ilişkili potansiyel riskler, Relapsing Remitting MShastalarında LİDWİNA ile eşzamanlı uygulama yapılmadan önce düşünülmelidir. Asetilsalisilikasitin uzun süreli (> 4 hafta) sürekli kullanımı araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Nefrotoksik tıbbi ürünler (örn. aminoglikozidler, diüretikler, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar veya lityum), LİDWİNA alan hastalarda renal advers reaksiyon (örn. proteinüri bkz. Bölüm 4.8)potansiyelini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.84 Kan/Laboratuvar testleri).

Orta miktarda alkol tüketimi dimetil fumarata maruziyeti değiştirmemiştir ve advers reaksiyonlarda bir artışla ilişkilendirilmemiştir. Alkol gastrointestinal advers reaksiyonların sıklığını arttırabileceğiiçin, LİDWİNA'yı aldıktan sonra bir saat içinde yüksek miktarlarda sert alkollü içkilerin (alkolhacmi %30'un üzerinde olan) tüketilmesinden kaçınılmalıdır.

İn vitroin vivoÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

7

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LİDWİNA'nın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

LİDWİNA gebelik sırasında ve uygun kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Dimetil fumarat'ın gebe kadınlardakullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. LİDWİNA gebelikte yalnızca gerekli olduğunda vebeklenen yararın fetüse olan potansiyel zarardan daha fazla olması durumunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Dimetil fumaratın veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/infantlar için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya daLİDWİNA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağınailişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve LİDWİNA tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Dimetil fumaratın insanlarda fertilite üzerine etkilerine dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler, dimetil fumaratın fertiliteyi azaltma riskinin olduğunudüşündürmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİDWİNA'nın araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. LİDWİNA'nın araç ve makine kullanma yetisi üzerine hiçbir çalışma yürütülmemi ştirancak klinik çalışmalarda bu yetiye potansiyel etkisi olan dimetil fumarat ile ilişkili hiçbir etkigözlenmemiştir.

8

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda en yaygın advers reaksiyonlar (insidans >%10); kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklardır (ishal, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı). Kızarma vegastrointestinal rahatsızlıklar, tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimi gösterir (en çok ilk biray içinde). Kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklar yaşayan hastalarda, bu olaylar LİDWİNAtedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devam edebilir. LİDWİNA ile tedavi edilenhastalarda, tedaviyi bırakmaya yol açan en yaygın şekilde bildirilen advers reaksiyonlar (insidans>%1); kızarma (%3) ve gastrointestinal rahatsızlıklardır (%4).

Plasebo-kontrollü ve kontrolsüz klinik çalışmalarda, toplam 2468 hasta dimetil fumarat kullanmış ve bu hastalar toplamda 3588 kişi-yılına eşdeğer genel bir maruziyetle 4 yıla kadar takip edilmiştir.Yaklaşık olarak 1056 hasta, 2 yıldan daha uzun süre dimetil fumarat ile tedaviye devam etmiştir.Kontrolsüz klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler, plasebo- kontrollü klinik çalışmalardakideneyimler ile uyumlu bulunmuştur.

Dimetil fumarata karşı plasebo ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Bu veriler, dimetil fumarat ile tedavi edilen toplam 1529 hastanınyer aldığı ve 2371 kişi-yılının genel maruziyet ile 24 aya kadar süren 2 pivotal Faz 3 plasebo-kontrollü, çift kör klinik çalışmadan elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Aşağıdaki tabloda sunulansıklıklar, günde iki kez 240 mg dimetil fumarat ile tedavi edilen 769 hastaya ve plasebo ile tedaviedilen 771 hastaya göre belirlenmiştir.

Advers reaksiyonlar, MedDRA Sistem Organ Sınıfı altında MedDRA tercih edilen terimlere göre belirtilmiştir. Advers reaksiyonların insidansı aşağıdaki kategorilere göre ifade edilmektedir:

- Çok yaygın (>1/10)

- Yaygın (>1/100 ila <1/10)

- Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)

- Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)

- Çok seyrek (< 1/10.000)

- Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

9

MedDRA SOC Advers reaksiyon Görülme sıklığı kategorisi Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Gastroenterit Yaygın Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)1 Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lenfopeni Yaygın Lökopeni Yaygın Trombositopeni Yaygın olmayan Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Yaygın olmayan Anafilaksi1 Bilinmiyor Dispne1 Bilinmiyor Hipoksi1 Bilinmiyor Hipotansiyon1 Bilinmiyor Anjiyoödem1 Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Yanma hissi Yaygın Vasküler hastalıklar Kızarma Çok yaygın Ateş basması Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Diyare Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Üst karın ağrısı Çok yaygın Karın ağrısı Çok yaygın Kusma Yaygın Dispepsi Yaygın Gastrit Yaygın Gastrointestinal bozukluk Yaygın Hepato-bilier hastalıklar Artmış aspartat aminotransferaz Yaygın Artmış alanin aminotransferaz Yaygın İlacın indüklediği karaciğer hasarı Bilinmiyor Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı Yaygın Döküntü Yaygın Eritem Yaygın

10

MedDRA SOC Advers reaksiyon Görülme sıklığı kategorisi Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Proteinüri Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Sıcaklık hissi Yaygın Laboratuvar bulguları İdrarda ölçülen ketonlar Çok yaygın İdrarda mevcut Albumin Yaygın Beyaz küre sayısında düşüş Yaygın

1 Yalnızca pazarlama sonrası deneyimler sırasında türetilmiş advers reaksiyonlarSeçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Kızarma

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, plaseboya kıyasla dimetil fumarat tedavisi alan hastalarda kızarmanın (%4'e karşı %34) ve ateş basmasının (%2'ye karşı %7) insidansı artmıştır. Kızarma,çoğunlukla kızarma veya ateş basması olarak tanımlanır; ancak başka olayları da içerebilir (örn.sıcaklık, kızarma, kaşıntı ve yanma hissi). Kızarma olayı tedavinin erken dönemlerinde başlamaeğilimi gösterir (en çok ilk bir ay içinde) ve kızarma deneyimleyen hastalarda, bu durum LİDWİNAtedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devam edebilir. Kızarma yaşayan hastalarınçoğunluğu kızarma olayını hafif veya orta şiddette yaşamıştır. Genel olarak, dimetil fumarat iletedavi edilen hastaların %3'ü kızarma nedeniyle tedaviyi sonlandırmıştır. Yaygın eritem, döküntüve/veya kaşıntı ile karakterize olan ciddi kızarma insidansı, dimetil fumarat ile tedavi edilenhastaların %1'inden daha azında görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

Gastrointestinal

Gastrointestinal olayların insidansı, (örn. ishal [%10'a karşı %14], bulantı [%9'a karşı %12], üst karın ağrısı [%6'ya karşı %10], karın ağrısı [%4'e karşı %9], kusma [%5'e karşı %8] ve dispepsi[%3'e karşı %5]) sırasıyla plaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda artmıştır.Gastrointestinal olaylar tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimi gösterir (en çok ilk bir ayiçinde) ve gastrointestinal olayları deneyimleyen hastalarda bu olaylar LİDWİNA tedavisi boyuncaaralıklarla meydana gelmeye devam edebilir. Gastrointestinal olayları deneyimleyen hastalarınçoğunluğunda bunlar genellikle hafif veya orta şiddettedir. Dimetil fumarat ile tedavi edilenhastaların %4'ü, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi sonlandırmıştır. Gastroenterit vegastrit de dahil olmak üzere, ciddi gastrointestinal olayların insidansı dimetil fumarat ile tedaviedilen hastaların %1'inde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

11

Karaciğer fonksiyonları

Plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, yükselmeler gözlenen hastaların çoğunda, hepatik transaminazlar üst normal limitinin (ULN) 3 katından daha az olarak saptanmıştır.Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda, hepatik transaminaz yükselmelerinin plaseboya göreartmış insidansı, en çok tedavinin ilk 6 ayında gözlenmiştir. Alanin aminotransferaz ve aspartataminotransferazın üst normal limitin 3 katından fazla yükselmesi, sırasıyla plasebo ile tedavi edilenhastaların %5 ve %2'sinde ve dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %6 ve %2'sindegörülmüştür. Yükselen karaciğer transaminazlarına bağlı olarak ilacın kesilmesi %1'den düşüktürve dimetil fumarat veya plasebo ile tedavi gören hastalarda benzerdir. Normal üst sınırın 2 katındanfazla olan total bilirubin yükselmesi ile birlikte normal üst sınırın 3 katından fazla olan transaminazyükselmeleri plasebo kontrollü çalışmalarda gözlenmemiştir.

Karaciğer enzimlerinin yükselmesi ve ilaca bağlı karaciğer hasarı vakaları (toplam bilirubinin üst normal limitin (ULN) >2 katı kadar yükselme ile eş zamanlı, üst normal limitin (ULN) >3 katıtransaminaz yükselmesi), pazarlama sonrası deneyimde dimetil fumarat uygulamasını takibenbildirilmiştir ve tedavisinin kesilmesi ile çözümlenmiştir.

Lenfopeni

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, çoğu hasta (>%98) tedaviye başlamadan önce normal lenfosit değerlerine sahiptir. Dimetil fumarat ile tedavi edildiğinde ortalama lenfosit sayıları sonradanmeydana gelen bir plato düzeyi ile ilk bir yıl azalmıştır. Ortalama olarak, lenfosit sayıları, başlangıçdeğerinin yaklaşık %30'u azalmıştır. Ortalama ve medyan lenfosit sayıları normal sınırlar dahilindekalmıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastaların <%1'inde ve dimetil fumarat ile tedavi edilenhastaların %6'sında, 0,5x10⁹/L'den daha az lenfosit sayısı gözlenmiştir. Plasebo ile tedavi edilenhastaların hiçbirinde 0,2x10⁹/L'den daha az lenfosit sayısı gözlenmezken, dimetil fumarat ile tedaviedilen 1 hastada gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda (hem kontrollü hem de kontrolsüz), en az 6 ay boyunca hastaların %9'unun lenfosit sayısı >0,5x10⁹/L ve <0,8x10⁹/L'dı; hastaların %2'si en az 6 ay <0,5x10⁹/L lenfosit sayısıdeneyimlemiştir, ve bu grupta tedavi devam ederken lenfosit sayısı çoğunlukla <0,5x10⁹/Lkalmıştır.

PML, orta-ciddi uzamış lenfopeni ortamında görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuvar anomalileri

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, üriner keton ölçümü (1+ veya daha yüksek) plaseboya (%10) kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda (%45) daha yüksektir. Klinik çalışmalarda hiçbir

12

istenmeyen klinik sonuç gözlenmemiştir.

Plaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda 1,25-dihidroksivitamin D düzeyleri azalmıştır (2 yılda başlangıca göre medyan yüzde azalma; sırasıyla %15 ve %25) ve plaseboyakıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda paratiroid hormon (PTH) düzeyleri artmıştır (2yılda başlangıca göre medyan yüzde artış; sırasıyla %15 ve %29). Her iki parametre için ortalamadeğerler normal aralık dahilinde kalmıştır.

Tedavinin ilk 2 ayında ortalama eozinofil sayılarında geçici bir artış görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

18 yaşın altındaki multipl sklerozlu pediyatrik hastalarda LİDWİNA'nın güvenliği henüz belirlenmemiştir. RRMS'li 13-17 yaş arası pediyatrik hastada yapılan 24 haftalık küçük, açık uçlu,kontrolsüz bir çalışmada (7 gün boyunca günde iki kez 120 mg, ardından tedavinin geri kalanı içingünde iki kez 240 mg; güvenlik popülasyonu, n = 22), elde edilen güvenlik profili erişkinhastalardakiler ile benzerlik göstermektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]

; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Dimetil fumarat ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda tanımlanan semptomlar, dimetil fumaratın bilinen advers reaksiyon profili ile uyumludur. LİDWİNA'nın eliminasyonunu arttırmakiçin bilinen terapötik bir müdahale yoktur ve bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımıdurumunda, klinik olarak belirtildiği gibi semptomatik destekleyici tedaviye başlanmasıönerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar ATC kodu: L04AX07

Etki mekanizması

Multipl sklerozda, dimetil fumarat tarafından sergilenen terapötik etki mekanizması tam olarak

anlaşılamamıştır. Klinik öncesi çalışmalar, dimetil fumaratın farmakodinamik yanıtlarının esas

13

olarak Nükleer faktör (eritroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) transkripsiyon yolağının aktivasyonu aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir. Dimetil fumaratın, hastalarda Nrf2-bağımlı antioksidangenlerini regüle ettiği gösterilmiştir (örn. NAD(P)H dehidrojenaz, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamik etkilerİmmün sistem üzerine etkiler

Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda, dimetil fumarat anti-inflamatuar ve immünomodülatör özellikler göstermiştir. Dimetil fumarat ve dimetil fumaratın primer metaboliti monometil fumarat,klinik öncesi modellerde inflamatuvar uyaranlara yanıt olarak immün hücre aktivasyonunu vesonrasında meydana gelen pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımını azaltmıştır. Psöriyazisi olanhastalarda yapılan klinik çalışmalarda, dimetil fumarat pro- inflamatuvar sitokin profillerinin (T

HHH

2)eğilim göstermiştir. Dimetil fumarat, multiple inflamatuvar ve nöroinflamatuvar hasar modelindeterapötik aktivite göstermiştir. MS hastalarda faz 3 çalışmalarda, dimetil fumarat ile tedavi,ortalama lenfosit sayıları sonrasında meydana gelen bir plato ile ilk bir yılda başlangıç değerininortalama olarak yaklaşık %30'u oranında azalma göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) hastalar ile iki adet, 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma [1234 hasta ile Çalışma 1 (DEFINE) ve 1417 hasta ile Çalışma 2(CONFIRM)] yapılmıştır. Progresif MS sergileyen hastalar bu çalışmalara dahil edilmemiştir.Etkililik (bkz. aşağıdaki tablo) ve güvenlilik, randomizasyondan önceki bir yıllık süreçte en az 1relaps deneyimleyen veya randomizasyondan önce altı haftada en az bir gadolinyum-tutan (Gd+)lezyon geliştirerek bir beyin Manyetik Rezonans Görüntülemesi (MRG) yapılan hastaları kapsayan0'dan 5'e değişen Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği (EDSS) skorlu hastalarda kanıtlanmıştır.Çalışma 2, glatiramer asetatın referans karşılaştırıcısı olarak değerlendirici bir kör (örn. tedaviçalışmasının sonuçlarını değerlendiren çalışma hekimi/araştırmacı körleştirilmiştir) içermiştir.

Çalışma 1'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 39, hastalık süresi 7,0 yıl, EDSS skoru 2,0. Buna ek olarak, hastaların %16'sı EDSS skoru >3,5'dir ve %28'i önceki yıl en az 2 relaps geçirmişve %42'si önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda, çalışmaya girenhastaların %36'sında başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı 1,4).

Çalışma 2'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 37, hastalık süresi 6,0 yıl, EDSS skoru 2,5. Buna ek olarak, hastaların %17'si EDSS skoru >3,5'dir ve %32'si önceki yıl en az 2 relaps geçirmişve %30'u önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda, çalışmaya giren hastaların

14

%45'inde başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı 2,4).

Plaseboyla karşılaştırıldığında, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda şu değerlerde klinik açıdan anlamlı ve istatistiksel açıdan önemli bir azalma gözlenmiştir: Çalışma 1'de primer sonlanımnoktası, 2 yılda relaps yapan hasta oranı; ve Çalışma 2'de primer sonlanım noktası, 2 yılda yıllıkrelaps oranı.

Çalışma 2'de; glatiramer asetat ve plasebo için yıllık relaps oranı, onaylanmış kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatına uygun olarak %29'luk bir azalmaya karşılık gelecek şekilde, sırasıyla 0,286 ve0,401 olarak belirlenmiştir.

	DEFINE		CONFIRM
	Plasebo	Dimetil fumarat günde iki kez 240 mg	Plasebo	Dimetil fumarat günde iki kez 240 mg	Glatiramer asetat
Klinik Sonlanm Noktalar ı3
Hasta sayısı	408	410	363	359	350
Yıllık relaps oranı	0,364	0,172***	0,401	0,224***	0,286*
İnsidans yoğunluk oranı (%95 Cl)		0,47 (0,37, 0,61)		0,56 (0,42, 0,74)	0,71 (0,55, 0,93)
Relaps oranı	0,461	0,270***	0,410	0,291 **	0,321 **
Risk oranı (%95 Cl)		0,51 (0,40, 0,66)		0,66 (0,51, 0,86)	0,71 (0,55, 0,92)
12 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı	0,271	0,164 **	0,169	0,128#	0,156#
Risk oranı (%95 Cl)		0,62 (0,44, 0,87)		0,79 (0,52, 1,19)	0,93 (0,63, 1,37)
24 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı	0,169	0,128#	0,125	0,078#	0,108#
Risk oranı (%95 Cl)		0,77 (0,52, 1,14)		0,62 (0,37, 1,03)	0,87 (0,55, 1,38)
MRG Sonlanm Noktalar ıb
Hasta sayısı	165	152	144	147	161
2 yılda yeni gelişen veya gelişmekte olan T2 lezyonlannınortalama (medyan) sayısı	16,5 (7,0)	3,2 (1,0)***	19,9 (11,0)	5,7 (2,0)***	9,6 (3,0)***
Ortalama lezyon oranı (%95 Cl)		0,15 (0,10, 0,23)		0,29 (0,21, 0,41)	0,46 (0,33, 0,63)
2 yılda Gd lezyonların ortalama (medyan) sayısı	1,8 (0)	0,1 (0)***	2,0 (0,0)	0,5 (0,0)***	0,7 (0,0)**
Risk oranı (%95 Cl)		0,10 (0,05, 0,22)		0.26 (0.15, 0.46)	0.39 (0,24, 0,65)
2 yılda yeni T1 hipointens lezyonlarının ortalama (medyan)sayısı	5,7 (2,0)	2,0 (1,0)***	8,1 (4,0)	3,8 (1,0)***	4,5 (2,0)**

15

Lezyon ortalama oranı		0,28		0,43 (0,30,	0,59
(%95 Cl)		(0,20, 0,39)		0,61)	(0,42, 0,82)

^aKlinik sonlanım noktalarının bütün analizleri tedaviye gönüllü hastalarda yapılmıştır; ^bMRG analizlerinde MRG kohortu kullanılmıştır
*P-değeri <0,05; **P-değeri <0,01; ***P-değeri <0,0001; #istatistiksel açıdan anlamlı değil

Yüksek hastalık aktivitesi gösteren hastalarda etkililik

- 3 aylık uzamış engellilik progresyonuna kadar geçen zamana etkisi net bir şekildebelirlenmemişken, yüksek hastalık aktivitesine sahip bir hasta alt grubunda relapslar üzerine uygunbir tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmaların dizaynı nedeni ile, yüksek hastalık aktivitesi aşağıdakişekilde tanımlanmıştır:

- Bir yılda 2 veya daha fazla relaps yaşayan ve beyin MRG'sinde bir veya daha fazla Gd tutanlezyon gösteren hastalar (DEFINE'da n=42; CONFIRM'da n=51) veya

- Tedavi sırasında önceki yıl en az 1 relaps yaşayan ve kraniyal MRG'de en az 9 T2- hiperintenslezyonu veya en az 1 Gd-tutan lezyonu olan, tam ve yeterli bir beta-interferon tedavisine (en az biryıllık tedavi) yanıt vermemiş olan hastalar veya önceki 2 yıla kıyasla son bir yılda relaps oranı aynıkalan veya artan hastalar (DEFINE'da n=177; CONFIRM'da n=141).

Pediyatrik popülasyon

Dimetil fumarat, 13-17 yaş arası (14 yaş ve altı 4 hasta) RRMS'li 22 pediyatrik hastada yapılan prospektif, açık uçlu kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, dimetil fumaratı, gündeiki kez 120 mg olacak şekilde 7 gün, bunu takip eden sürede günde iki kez 240 mg olacak şekilde24 hafta boyunca kullanmıştır. Yeni gelişen veya gelişmekte olan T2 hiperintens lezyonlarınmedyan (ortalama) sayısı, 8 haftalık ön tedavi değerlendirme süresinde 2'den, tedavi süresinin son 8haftasında 0'a değişmiştir (Medyan değişimi -2, n=16). Bu veriler, çalışma dizaynının limitleri(kontrol kolu yoktur, doz öncesine karşı doz sonrası karşılaştırması) açısından dikkatlicedeğerlendirilmelidir. (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Oral olarak uygulanan dimetil fumarat esterazlar tarafından presistemik olarak hızlıca hidrolize uğrar ve aktif olan monometil fumarat adlı primer metabolitine dönüştürülür. Dimetil fumarat,LİDWİNA'nın oral olarak alınmasından sonra plazmada ölçülemez. Bu nedenle dimetil fumaratile ilgili tüm farmakokinetik analizler plazma monometil fumarat konsantrasyonlarıylagerçekleştirilmiştir. Farmakokinetik veriler, multipl sklerozlu ve sağlıklı gönüllülerden oluşan

16

deneklerden elde edilmiştir.

Emilim:

Monometil fumaratın Tmaks değeri 2 ila 2,5 saattir. LİDWİNA, gastrorezistan sert kapsül, enterik bir kaplama tarafından korunan mikrotabletler içerdiğinden, emilim kapsüller mideyi terk edene kadarbaşlamaz (genellikle 1 saatten az). Günde iki kez yiyeceklerle birlikte alınan 240 mg'in ardından,multipl sklerozlu deneklerde medyan pik (Cmaks) 1,72 mg/L ve genel eğri altındaki alan (EAA)maruziyet 8,02 saat.mg/L olmuştur. Genel olarak, çalışılan doz aralığında (120 mg ila 360 mg)Cmaks ve EAA, yaklaşık olarak dozla orantılı şekilde artmıştır. Multipl sklerozlu hastalarda, iki 240mg'lık doz bir günlük doz rejimi olarak 4 saat arayla günde üç kez uygulanmıştır. Bu durum, hiçbirgüvenlik önlemi olmaksızın günde iki kez uygulanan dozlamaya kıyasla %12'lik medyan Cmaks'ındabir artış sağlayarak maruziyetin minimum birikimi ile sonuçlanmıştır (günde üç kez yapılanuygulama için 1,93 mg/L'ye karşı, günde iki kez yapılan uygulama için 1,72 mg/L).

Yiyecek, dimetil fumaratın maruziyeti üzerine klinik açıdan bir etki göstermemektedir. Bununla birlikte, LİDWİNA kızarma veya gastrointestinal advers olaylar ile ilgili gelişmiş tolere edilebilirliknedeni ile yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

240 mg dimetil fumaratın oral yolla alınmasının ardından görülen dağılım hacmi 60 L ve 90 L arasında değişmektedir. Monometil fumaratın insan plazma proteinine bağlanma oranı genelde %27ile %40 arasındadır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dimetil fumarat büyük ölçüde metabolize olup %0.1'den azı idrarda değişmemiş olarak atılmaktadır. Dimetil fumarat, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce ilk olarak gastrointestinal kanal,kan ve dokularda bulunan esterazlarla metabolize olur. Başka bir metabolizma, sitokrom P450(CYP) sisteminin dahil olmadığı, trikarboksilik asit döngüsü aracılığı ile meydana gelmektedir. Tekbir 240 mg ¹⁴C-dimetil fumarat dozu ile yapılan çalışmada, glukoz insan plazmasındaki baskınmetabolit olarak tanımlanmıştır. Dolaşımdaki diğer metabolitleri fumarik asit, sitrik asit vemonometil fumarattır. Fumarik asitin daha sonra metabolizması trikarboksilik asitten CO2'inuzaklaştırılması ile olur ve bu eliminasyonun primer yoludur.

Eliminasyon:

CO2 ekshalasyonu, dozun %60'ının eliminasyonundan sorumlu olan primer dimetil fumarat eliminasyon yoludur. Renal ve fekal eliminasyon, sırasıyla dozun %15,5'i ve %0,9'unu elimine edensekonder eliminasyon yollarıdır.

17

Monometil fumaratın terminal yarı ömrü kısadır (yaklaşık 1 saat) ve monometil fumarat bireylerin çoğunda 24 saatte dolaşımda kalmaz. Terapötik rejimde çoklu dimetil fumarat dozları ile ana ilaçveya monometil fumarat birikimi meydana gelmez.

Doğrusallık:

Tek ve çoklu 120 mg ve 360 mg'lık doz aralığında çalışılmış olan dimetil fumaratın maruziyeti, dozla orantılı bir biçimde artmaktadır.

Özel hasta gruplarındaki farmakokinetik özellikler

Varyans Analizi (ANOVA) bulgularına dayalı olarak, RRMS hastalarında maruziyetin ana orta değişkeni (Cmaks ve EAA'ya göre) vücut ağırlığıdır. Ancak klinik çalışmalarda değerlendirilengüvenlilik ve etkililik ölçümlerini etkilememiştir.

Cinsiyet ve yaş, dimetil fumaratın farmakokinetik özellikleri üzerine klinik açıdan önemli bir etki göstermemiştir. 65 yaş ve üzeri hastalarda farmakokinetik özellikler çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Günde iki kez 240 mg kullanılan dimetil fumaratın farmakokinetik profili, RRMS'li 13-17 yaş arası pediyatrik hastada yapılan küçük, açık uçlu, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir (n=21).Dimetil fumaratın bu adolesan hastalardaki farmakokinetiği daha öncesinde yetişkin hastalardagözlenenler ile tutarlıdır. (Cmaks: 2,00±1,29 mg/l; EAA0-12sa: 3,62±1,16 sa.mg/l, tam bir günlükEAA: 7,24 sa.mg/l'ye denk gelen).

Böbrek yetmezliği

:

Renal yolak, dimetil fumarat için uygulanan dozun %16'sından azının atıldığı sekonder bir eliminasyon yolu olduğundan, böbrek yetmezliği olan bireylerde farmakokinetik özelliklerideğerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Dimetil fumarat ve monometil fumarat, CYP450 sistemi dahil olmadan esterazlar tarafından metabolize edildiğinden, karaciğer bozukluğu olan bireylerde farmakokinetik özellikdeğerlendirmesi yürütülmemi ştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Aşağıdaki toksikoloji ve üreme toksisitesi bölümlerinde açıklanan advers reaksiyonlar, klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Ancak klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerindehayvanlarda görülmüştür.

Mutajenezis:

Dimetil fumarat ve monometil fumarat bir seri

in vitroin vivo

mikroçekirdek testindenegatif sonuç vermiştir.

Karsinojenezis:

Dimetil fumaratın karsinojenite çalışmaları, fare ve sıçanlarda 2 yıla varan bir süre boyunca gerçekleştirilmiştir. Dimetil fumarat farelere 25, 75, 200 ve 400 mg/kg/gün ve sıçanlara 25, 50, 100,ve 150 mg/kg/gün'lük dozlarda oral yolla uygulanmıştır. Farelerde renal tübüler karsinom insidansı,insanda önerilen doza (EAA) eşdeğer maruziyette 75 mg/kg/gün dozunda artmıştır. Sıçanlarda renaltübüler karsinom insidansı, önerilen insan dozundan yaklaşık 2 kat daha yüksek maruziyet olan 100mg/kg/gün'de artmıştır. Bu bulguların insandaki risk ile ilişkisi bilinmemektedir.

Farelerde, önerilen insan dozu ile eşdeğer maruziyette ve sıçanlarda önerilen insan dozu maruziyetinin altında, nonglandüler midede (ön mide) skuamöz hücre papilloma ve karsinomuinsidansı artmıştır (EAA baz alınarak). Kemirgenlerdeki ön midenin insanlarda bir karşılığı yoktur.

Toksikoloji:

Kemirgenlerde, tavşanlarda ve maymunlarda oral gavaj yoluyla uygulanan dimetil fumarat süspansiyonu (%0,8 hidroksipropil metilselülozda dimetil fumarat) ile klinik dışı çalışmalaryürütülmüştür. Kronik köpek çalışması, dimetil fumarat kapsülün oral yolla uygulanmasıylagerçekleştirilmiştir.

Farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda dimetil fumaratın tekrarlı şekilde oral alınmasından sonra böbrek üzerinde etkiler gözlenmiştir. Hasarı düşündüren renal tübül epitelyumrejenerasyonu tüm türlerde gözlenmiştir. Renal tübüler hiperplazisi yaşam boyu dozlama ile (2yıllık çalışma) sıçanlarda gözlenmiştir. 11 ay boyunca dimetil fumaratın günlük oral dozlarını alanköpeklerde kortikal atrofi için hesaplanan marj, EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 3 katındagözlenmiştir. 12 ay boyunca dimetil fumaratın günlük oral dozlarını alan maymunlarda tek hücrenekrozu, EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 2 katında gözlenmiştir. İnterstisyel fibrozis vekortikal atrofi, EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 6 katında gözlenmiştir. Bu bulgularıninsanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

Testislerdeki seminiferöz epitelin dejenerasyonu sıçanlarda ve köpeklerde görülmüştür. Bulgular sıçanlarda yaklaşık olarak önerilen dozda ve köpeklerde önerilen dozun 3 katında (EAA'ya dayalıolarak) gözlenmiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

3 ay ya da daha uzun süreli çalışmalarda, farelerin ve sıçanların ön midesinde skuamöz epitel

19

hiperplazisi ve hiperkeratozu; inflamasyonu ve skuamöz hücre papilloma ve karsinomu olduğu gözlenmiştir. Fare ve sıçanlardaki ön midenin insanlarda bir karşılığı yoktur.

Üreme toksisitesi:

Çiftleşme öncesinde veya sırasında 75, 250 ve 375 mg/kg/gün'de erkek sıçanlara oral dimetil fumarat uygulaması, test edilen en yüksek doza kadar (EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun en az 2katı) erkek fertilitesi üzerine etki göstermemiştir. Çiftleşme öncesinde ve sırasında ve gebeliğin 7.gününe kadar devam eden 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'de dişi sıçanlara oral dimetil fumaratuygulaması, 14 günlük östrus evresi sayısını azaltmış ve test edilen en yüksek dozda (EAA'ya dayalıolarak önerilen dozun 11 katı) uzamış diöstrus gözlenen hayvan sayısını arttırmıştır. Bununlabirlikte, bu değişimler fertiliteyi veya oluşan canlı fetüs sayısını etkilememiştir.

Sırasıyla 0,48 ila 0,64 ve 0,1'lik fetal/maternal plazma konsantrasyonu oranları ile dimetil fumaratın sıçanlarda ve tavşanlarda plasenta membranından geçerek fetal kana karıştığı gösterilmiştir.Sıçanlarda veya tavşanlarda uygulanan herhangi bir dimetil fumarat dozunda hiçbir malformasyongözlenmemiştir. Organogenez dönemi boyunca gebe sıçanlara 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'lük oraldozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 4 katındamaternal advers etkilere yol açmış ve EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 11 katında düşük fetüsağırlığına ve gecikmiş osifikasyona (metatarsallar ve arka bacak falenksleri) neden olmuştur. Dahadüşük fetüs ağırlığı ve gecikmiş osifikasyon maternal toksisiteye (azalmış vücut ağırlığı ve gıdatüketimi) sekonder kabul edilmiştir.

Organogenez sırasında gebe tavşanlara 25, 75 ve 150 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması, embriyo-fetal gelişim üzerine etki göstermemiştir. EAA'ya dayalı olarakönerilen dozun 7 katında azalmış maternal vücut ağırlığına neden olmuş ve önerilen dozun 16katında da düşük artışına yol açmıştır.

Gebelik ve laktasyon sırasında sıçanlara 25, 100 ve 250 mg/kg/gün'lük oral dozlarda yapılan dimetil fumarat uygulaması EAA'ya dayalı olarak önerilen dozun 11 katında F1 nesli yavrularında dahadüşük vücut ağırlıklarına ve F1 nesli erkeklerinde cinsel olgunlaşmada gecikmelere neden olmuştur.F1 nesli yavrularında fertilite üzerine etkiler gözlenmemiştir. Daha düşük yavru vücut ağırlığımaternal toksisiteye sekonder kabul edilmiştir.

20

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enterik kaplı mikrotabletler:

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Metakrilik asit - metil metakrilat kopolimeri (1:1)

Sodyum lauril sülfat Trietil sitrat

Kollicoat MAE 30 DP* (Metakrilik Asit Etil Akrilat Kopolimeri (1:1), Sodyum Lauril Sülfat, Polisorbat 80, saf su içerir.)

Talk

Kapsül içeriği:

Jelatin (sığır jelatini)

Sarı demir oksit

Titanyum dioksit

Brilliant Blue FCF-FD&C Blue 1

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Kapsülleri ışıktan ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

LİDWİNA blister ambalajlarda tedarik edilir.

120 mg kapsüller: 14 kapsül, PVC/PVDC Opak/Alüminyum folyo blister içinde karton kutularda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

21

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş. Kağıthane / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2020/10

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.01.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ