Komox 40 Mg Gastrorezistan Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KOMOX® 40 mg gastro-rezistan sert kapsül2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kapsül 40 mg Duloksetin'e eşdeğer 44,9 mg Duloksetin Hidroklorür içerir.Yardımcı maddeler:

Şeker pelleti 88,538 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.3. FARMASÖTİK FORMKapsül.

Opak mavi renkli kapak, opak oranj renkli gövde, No.2 sert jelatin kapsüller içerisinde krem-beyaz ya da beyazımsı küresel pelletler içerir.4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KOMOX®, kadınlarda orta dereceli ve şiddetli Stres Üriner İnkontinans (SÜİ)'ın tedavisi ve SÜİ'ın baskın olduğu mikst üriner inkontinans (sıkışma ve stres üriner inkontinansınbirlikteliği) (MÜİ) tedavisinde endikedir.

KOMOX^®, yalnızca erişkinlerde kullanılır.4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen KOMOX® dozu yemeklerden bağımsız olarak, günde iki kez 40 mg'dır. 2-4 haftalık tedaviden sonra hastalar, tedavinin yararı ve tolerabilitesi bakımından yenidendeğerlendirilmelidir. Bazı hastalar, KOMOX® dozu günde iki kez 40 mg'lık önerilen dozayükseltilmeden önce, iki hafta boyunca günde iki kez 20 mg'lık başlangıç tedavisinden yararsağlayabilir. Dozun aşamalı olarak yükseltilmesi, bulantı ve baş dönmesi riskini tamamenortadan kaldırmasa da azaltabilir.

Duloksetinin etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarda 3 aydan daha uzun süre için değerlendirilmemiştir. Tedaviden sağlanan yarar düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir.

KOMOX® ile pelvik taban kas egzersizi (PTKE) programının birlikte uygulanması, bu tedavilerin tek başına uygulanmasından daha etkin olabilir. KOMOX®'un PTKE ile birlikte

B^ubeuigPanmebm ntMmask

adresindenkontror edilebilir. Güvenli eleKTroniK imza aslııle aynıdır. Dokumanın doğrulama kodu : 1S3k0ZmxXZ1AxS3k0S3k0ak1UZ1Ax

1/15Uygulama şekli:

KOMOX® oral yol ile alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

KOMOX® karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 30 ila 80 mL/dakika arasında) bulunan hastalarda doz ayarlanması gerekmemektedir. KOMOX® ağır böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz.bölüm 4.3).

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlılar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik Popülasyon:

KOMOX®'un güvenlik ve etkinlik verilerinin yetersizliği nedeniyle 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesi:

KOMOX®'un aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. KOMOX® ile tedaviye son verilirken, yoksunluk belirtilerinin görülme riskini düşürmek için doz, en az 1-2 haftalık sürede aşamalıolarak azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesisonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geridönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devamedebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Duloksetine veya formülündeki diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 5.2).

KOMOX®, nonselektif irreversibl monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

KOMOX^®, plazma duloksetin konsantrasyonunun artmasına neden olan fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin gibi CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz.bölüm 4.5).

Ağır böbrek bozukluğu olanlarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Kontrol edilemeyen yüksek arteriyal tansiyonlu hastalarda, hipertansif kriz oluşturma riski

Bu begeJEtJ3a kııtroıjİr!3nıüflan ıtsx. turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0ZmxXZ1AxS3k0S3k0ak1UZ1Ax

2/15

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Depresyon, intihar düşüncesi ve davranışı

Depresyon ve intihar eğilimi gösteren kişilerin inkontinans tedavisi için bu ilaca başlamadan önce psikiyatrik açıdan değerlendirilmesi gereklidir.

İntihar düşünceleri ve intihar davranışı olguları duloksetin tedavisi sırasında ve tedavi kesildikten sonraki ilk dönemlerde bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hekimler hastaları sıkıntıverici düşünce ve duygu ya da depresif belirtileri bildirmeleri konusunda bilgilendirmelidir.Eğer KOMOX® tedavisi sırasında hastada ajitasyon ve depresif belirtiler gözlenirse, depresyonciddi bir sağlık durumu olduğu için uzman doktor tavsiyesi alınmalıdır. Eğer antidepresantedavisine başlanması konusunda karara varılırsa, KOMOX®'un kademeli olarak kesilmesiönerilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Depresyon; intihar düşünceleri, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinde artış ile ilişkilidir. Bu risk, anlamlı derecede iyileşme görülünceye kadar devam eder. İyileşmetedavi başladıktan sonraki ilk birkaç hafta ya da daha uzun süre boyunca görülemeyebilir;hastalar iyileşme görülünceye kadar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin tedavinin erkendönemlerinde artış gösterdiği klinik deneyimler ile gözlemlenmiştir. İntihar ile ilgili olayöyküsü ya da duloksetin tedavisine başlamadan önce önemli derecede intihar düşüncelerisergileyen hastaların intihar düşüncesi veya intihar davranışı bakımından daha büyük bir riskaltında olduğu bilinmektedir ve bu hastalar tedavi sırasında dikkatle izlenmelidir. Psikiyatrikbozukluklarda kullanılan antidepresan ilaçlar ile yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarınmeta analizi, 24 yaşına kadar olan gençlerde intihar davranışı riskindeki artışın plaseboyakıyasla antidepresanlar ile daha fazla olduğunu göstermiştir.

Mani ve nöbetler

KOMOX®, mani öyküsü bulunan ve bipolar bozukluk ve/veya nöbet tanısı konmuş hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antidepresanlar ile kullanımı

KOMOX®'un antidepresanlar (özellikle SSRI, SNRI ve reversibl MAOI) ile eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. '

Depresyon, intihar düşüncesi ve davranışı'

ve bölüm 4.5).

St John's wort (Sarı kantaron)

KOMOX® ile St John's wort

(Hypericumperforatum)

içeren bitkisel preparatların eş zamanlı kullanımı sırasında yan etki görülme sıklığında artış gözlenebilir.

Bu bel ge

3/15

Midriyazis

Duloksetin kullanımına bağlı olarak midriyazis görüldüğü bildirilmiştir. Bu nedenle, göz içi basıncı yüksek olan hastalarda veya akut dar açılı glokom riski taşıyanlarda duloksetin dikkatlereçetelendirilmelidir.

Kan basıncı ve kalp hızı

Duloksetinin kan basıncında artış ve bazı hastalarda klinik olarak belirgin hipertansiyon ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Bu duruma duloksetinin noradrenerjik etkisi neden olabilir.Özellikle önceden hipertansiyonu olan hastalarda, duloksetin kullanımı sonucu hipertansif krizvakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, bilinen hipertansiyon ve/ veya diğer kalp hastalığı olanhastalarda özellikle tedavinin ilk ayında kan basıncı takibi önerilir. Kalp hızı ve kan basıncındaoluşacak artış sonucunda, durumu tehlikeye girecek hastalarda duloksetin dikkatlekullanılmalıdır. KOMOX®, duloksetin metabolizmasını bozan tıbbi ürünler ile birliktekullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Duloksetin alırken kan basıncında süreklibir artış görülen hastalar için duloksetin dozunun azaltılması ya da duloksetinin yavaş yavaşkesilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8). Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalardaduloksetin tedavisine başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz uygulanan ağır böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) duloksetin plazma konsantrasyonunda artış gözlenir. Ağır böbrek yetmezliği olanhastalar için bkz bölüm 4.3. Hafif veya orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu bulunanhastalar için bkz. bölüm 4.2.

Hemoraji

Selektif serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) ve duloksetin dahil serotonin / noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI) ile ekimoz ve purpura gibi kanama bozuklukları ve gastrointestinalkanamalar bildirilmiştir. Trombosit fonksiyonlarını etkilediği bilinen tıbbi ürünler (örn. nonsteroidal antiinflamatuvarlar veya asetilsalisilik asit) ve antikoagülan alan hastalarda ve bilinenkanama eğilimi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Tedavinin kesilmesi

Özellikle tedavinin aniden kesildiği durumlarda, yoksunluk belirtileri daha sık görülür (bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışma sonucunda, tedavi aniden kesildikten sonra duloksetin ile tedavigören hastaların

%%

24'ünde yan etkiler görüldüğübildirilmiştir. SSRI'lar ve SNRI'lar ile yoksunluk belirtileri görülme riski tedavi dozu, süresive doz azaltılma hızı gibi çeşitli faktörlere bağlı olabilir. En sık bildirilen reaksiyonlar bölüm4.8'de listelenmiştir. Bu semptomlar genellikle hafif ve orta derecelidir, fakat bazı hastalardaşiddetli olabilir. Semptomlar çoğunlukla tedavi kesildikten sonraki birkaç gün içinde ortayaçıkar; fakat yanlışlıkla bir dozu almayı unutan hastalarda da çok nadir bildirilmiştir. Busemptomlar genel olarak kişiye özeldir ve 2 hafta içinde kaybolur. Bazı hastalarda bu süre 2-3ay veya daha uzun olabilir. Bu nedenle, hastanın ihtiyacına göre duloksetin tedavisine 2haftadan daha kısa olmayacak şekilde aşamalı olarak son verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hiponatremi

Duloksetin alımı sonucu, serum sodyum düzeyinin 110 mmol/l'nin altına düştüğü görülen hiponatremi olguları bildirilmiştir. Hiponatremi uygunsuz antidiüretik hormon salgılanmasısendromuna (SIADH) bağlı olabilir. Hiponatremi vakalarının çoğu, özellikle bozulmuş sıvıdengesi geçmişi olan ya da bozulmuş sıvı dengesine zemin hazırlayan faktörlerin bulunduğu

4/15

yaşlı hastalarda bildirilmiştir. Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretik alan hastalarda hiponatremi riski yüksek olduğundan, KOMOX® dikkatle alınmalıdır.

Çocuklar ve 18 yaş altı adolesanlarda kullanımı

Pediyatrik popülasyonda duloksetin ile herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. KOMOX® çocuklarda ve 18 yaş altı adolesanlarda kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalarda plaseboverilenlere kıyasla antidepresan kullanan çocuklar ve ergenlerde intihar ile ilgili davranışlar(intihar girişimi ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak saldırganlık, karşıtdavranış ve öfke) daha sık gözlenmiştir. Çocuklar ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma ve bilişselve davranışsal gelişim konusunda uzun süreli güvenlilik verileri bulunmamaktadır.

Duloksetin içeren ilaçlar

Duloksetin çeşitli endikasyonlarda (stres inkontinans tedavisinin yanı sıra diyabetik nöropatik ağrı, majör depresif bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu) farklı ticari isimler altındakullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Hepatit/karaciğer enzimlerinde artış

Duloksetin ile karaciğer enzimlerinde ciddi yükselmeler (normal üst sınırın > 10 katı), hepatit ve sarılık gibi karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bunların çoğu tedavininilk aylarında meydana gelmiştir. Karaciğer hasar modellerinin ağırlıklı olarak hepatoselülerolduğu gözlenmiştir. Duloksetin, karaciğer hasarı ile ilgili diğer ilaçlar ile tedavi edilenhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Akatizi / psikomotor huzursuzluk

Duloksetin kullanımı, istenmeyen ya da sıkıntı verici huzursuzluk ve uzun süre ayakta ya da oturur pozisyonda kalamamanın eşlik ettiği hareket etme isteği ile karakterize akatizi gelişimiile ilişkilidir. Bu durum genellikle tedavinin ilk birkaç haftasında ortaya çıkar. Bu belirtileringeliştiği hastalarda, doz artırmak zararlı olabilir.

Şeker

KOMOX® yardımcı madde olarak şeker içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi (örneğin glukoz-galaktoz malabsorsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI):

Serotonin sendromu riski nedeniyle, duloksetin seçici olmayan, irreversibl monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ile birlikte veya MAOI tedavisi kesildikten sonra en az 14 gün içindekullanılmamalıdır. Duloksetinin yarılanma ömrüne dayanarak, KOMOX® tedavisi kesildiktensonra MAOI tedavisine en az 5 gün sonra başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

CYP1A2 inhibitörleri:

CYP1A2 duloksetin metabolizmasında yer aldığından, CYP1A2'nin güçlü inhibitörleri ile KOMOX®'un birlikte kullanılması duloksetin konsantrasyonlarında artışa neden olur. Güçlübir CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksamin (günde bir kez 100 mg) duloksetinin görünür plazmaklerensini yaklaşık %77 oranında azaltmış ve EAA0-t 'sını 6 kat artırmıştır. Bu nedenleKOMOX® fluvoksamin gibi güçlü CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz.bölüm 4.3).

Bu bege

5/15

Santral sinir sistemi ilaçları:

KOMOX®, alkol ve sedatif ilaçlar (benzodiazepin, morfinomimetik, antipsikotikler, fenobarbital, sedatif antihistaminikler) gibi santral sinir sitemine etki eden diğer ilaçlar veyamaddeler ile dikkatle kullanılmalıdır.

Serotonin sendromu:

Çok nadir vakalarda, serotonerjik ilaçlar ile birlikte SSRI kullanan hastalarda serotonin sendromu gözlenmiştir. KOMOX®'un SSRI gibi serotonerjik antidepresanlar ve klomipraminveya amitriptilin gibi trisiklikler, venlafaksin veya triptanlar, tramadol ve triptofan ile birliktekullanımı önerilmemektedir.

Duloksetinin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi

CYP1A2 tarafından metabolize edilen ilaçlar:

CYP1A2 substratı olan teofilinin farmakokinetiği duloksetin (günde iki kez 60 mg) ile eş zamanlı kullanımı sonucunda anlamlı derecede etkilenmez.

CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlar:

Duloksetin CYP2D6'nın orta dereceli inhibitörüdür. Günde iki kez 60 mg duloksetin, CYP2D6 substratı olan tek doz desipramin ile birlikte alındığında, desipraminin EAA'sı 3 kat artmıştır.Duloksetinin (günde iki kez 40 mg) tolterodin (günde iki kez 2 mg) ile eş zamanlı kullanımıtolterodinin kararlı durum EAA'sını %71 oranında arttırır, fakat aktif 5-hidroksil metabolitininfarmakokinetiğini etkilemez. Bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir.

Ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan (risperidon ve nortriptilin, amitriptilin, imipramin gibi trisiklik antidepresanlar), özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar (flekainid,propafenon ve metoprolol gibi) ile KOMOX®'un eş zamanlı kullanımı sırasında dikkatliolunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar:

In vitroçalışmaların sonuçlarına göre, duloksetin CYP3A'nın katalitik aktivitesini indüklemez. Spesifikin vivoilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Antikoagülan ve antiplatelet ajanlar:

Farmakodinamik etkileşime dayandırılan kanama riskindeki artış nedeniyle duloksetin ile oral antikoagülanlar veya antiplatelet ajanlar dikkatle kullanılmalıdır. Bunun yanında, varfarin iletedavi edilen hastalara eş zamanlı duloksetin verildiğinde INR değerinde artış bildirilmiştir.Fakat klinik farmalokoji çalışmalarının bir parçası olarak, sağlıklı gönüllülerde kararlı durumkoşulları altında duloksetin ile varfarin kullanımı INR'nin başlangıç değerinde veya R- veya S-varfarinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişime neden olmamıştır.

Diğer ilaçların duloksetin üzerindeki etkisi

Antiasit ve H2antagonistleri:

KOMOX^® ile alüminyum ve magnezyum içeren antiasitlerin veya famotidinin eş zamanlı kullanımı, 40 mg oral duloksetin dozu alındıktan sonra duloksetinin emilim hızı ve oranıüzerinde anlamlı bir etkiye neden olmamıştır.

CYP1A2 indükleyiciler:

Popülasyon farmakokinetik çalışmaları analizleri, sigara içerenlerde duloksetin plazma Bu bekonM^fasyoslaami sigaraiçme yjgıaiere oKFanmz aiaj5mi!_it(J.a]aatidü§ütlp si/lıdMğtitk^s^^tr^iiıi^tiiik-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0ZmxXZ1AxS3k0S3k0ak1UZ1Ax

6/15

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir. Doktorun tavsiye ettiği uygun doğum kontrol yöntemikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Duloksetinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvan çalışmaları, duloksetinin üreme toksisitesinin maksimum klinik maruziyete kıyasla sistemik maruziyet düzeylerinde (EAA) daha düşük olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Epidemiyolojik veriler hamilelerde, özellikle gebeliğin geç döneminde, SSRI kullanımının yenidoğanlarda persistan pulmoner hipertansiyon (PPHN) riskini arttırabildiğinidüşündürmektedir. SNRI tedavisinin yeni doğanlarda persistan pulmoner hipertansiyon ileilişkisi araştırılmamış olmasına rağmen, duloksetinin etki mekanizması (serotonin geri alıminhibisyonu) dikkate alındığında bu potansiyel risk göz ardı edilemez.

Diğer serotonerjik ilaçlarda olduğu gibi, annenin yakın dönemde duloksetin kullanımından sonra yeni doğanlarda yoksunluk belirtileri görülebilir. Duloksetinin yoksunluk belirtilerihipotoni, tremor, sinirlilik, beslenme güçlüğü, solunum güçlüğü ve nöbetleri içerebilir.Olguların çoğu doğumda veya doğumdan sonraki birkaç gün içinde meydana gelmiştir.

Laktasyon dönemi

Duloksetin anne sütüne az miktarda geçmektedir. Bu nedenle KOMOX® emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Duloxetin, erkek fertilitesi üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.

Kadınlarda ise fertilite üzerine gözlenen etkilerin, yalnızca maternal toksisiteye neden olan dozlarda belirgin olduğu gösterilmiştir.

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/günün 7 katı ve mg/m² temelinde 120mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyideğiştirmemiştir.

Bu bel ge

7/15

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Duloksetinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında herhangi bir çalışma yapılmamıştır. KOMOX® kullanımı sonucu sedasyon veya baş dönmesi görülebilir. Hastalarsedasyon veya baş dönmesi yaşarlarsa araç ve makine kullanımından kaçınmaları konusundabilgilendirilmelidirler.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda, duloksetin ile stres üriner inkontinans ve diğer alt idrar yolu hastalıkları için tedavi gören hastalarda en yaygın raporlanan istenmeyen etkiler bulantı, ağız kuruluğu,yorgunluk ve kabızlıktır. 958'i duloksetin ve 955'i plasebo ile tedavi edilen stres ürinerinkontinansı bulunan hastalarda yapılan 12 haftalık, plasebo-kontrollü dört klinik çalışmanınanaliz verileri, bildirilen istenmeyen etkilerin tedavinin ilk haftasında ortaya çıktığınıgöstermiştir. Ancak, yaygın görülen istenmeyen etkilerin büyük çoğunluğu hafif ile ortaderecede olup, oluştuktan sonraki 30 gün içinde kaybolmuştur (örn. bulantı).

İstenmeyen etkilerin özet tablosu

Tablo 1. Stres üriner inkontinans ve diğer alt idrar yolu hastalıklarında spontan raporlama ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (4505'i duloksetin ve 3737'si plasebo kullanan toplam8241 hastayı kapsamaktadır) gözlenen istenmeyen etkileri vermektedir.

Tablo 1: İstenmeyen etkiler

İstenmeyen yan etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar			Larenjit
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık	Anaflaktik reaksiyon
Endokrin hastalıkları			Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		İştah azalması	Dehidrasyon	Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda raporedilmiştir) Hiponatremi SIADH*6
Psikiyatrik hastalıklar		Uykusuzluk Ajitasyon Libido azalması Anksiyete Uyku bozukluğu	Bruksizm Ortantasyon bozukluğu Apati Anormal orgazm Anormal rüyalar	İntihar düşüncesi 5,6 İntihar davranışı 5,7Mani6 Halüsinasyon Saldırganlık ve öfke4,6
Sinir sistemi ,Ele,ktron adresinden Kontrol edilebilir. 1	ik İmza Kanunu uyarınc Güvenli elektronik imza	Baş ağrısı	Asabiyet anmıştır. Doküman https: nın doğrulama kodu : 1S3^	Serotonin WWWitufkiyeiSoV.tr/saglik-titck-ebys L0mX2XS3k0s3k0ak1UZ1Ax-S3k0s3k0ak1UZ1Ax-

8/15

Letarji Somnolans Tremor Parestezi Dikkat bozukluğuDisguziDüşük uykukalitesi KonvülsiyonMiyoklonusAkatiziPsikomotorHuzursuzlukEkstrapiramidalsemptomlarDiskineziHuzursuz bacaksendromuDiskineziHuzursuz bacaksendromu Göz hastalıkları Bulanık görme Midriyazis GörmebozukluğuGöz kuruluğu Glokom Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Kulak çınlamasıKulak ağrısıKulak ağrısı Kardiyak hastalıklar Palpitasyon Taşikardi Supraventriküler aritmi, başlıca atriyal fibrilasyon 6 Vasküler hastalıklar Hipertansiyon 3,7 Kızarma SenkopKan basıncındaartışKan basıncındaartış 3 Hipertansif krizOrtostatik hipotansiyonPeriferal soğuklukPeriferal soğukluk Solunum, göğüs ve mediastinalhastalıklar Esneme Boğaz sıkılığı Epistaksis Gastrointestinal hastalıklar Bulantı (% 22.8) Ağız kuruluğu (% 12.1)Konstipasyon(%10.3) Diyare Karın ağrısıKusmaDispepsi Gastrointestinal hemorajiGastroenteritStomatitGeğirmeGastritFlatulansNefes kokusuGastroenteritStomatitGeğirmeGastritFlatulansNefes kokusu Hematokezi Hepato-bilier hastalıklar HepatitKaraciğerenzimlerindeyükselme (ALT,AST, alkalenfosfataz)Karaciğerenzimlerindeyükselme (ALT,AST, alkalenfosfataz) Akut karaciğer hasarı Karaciğer yetmezliğiSarılıkSarılık 6 Deri ve deri altı doku hastalıkları Terlemede artış Döküntü Gece terlemesiÜrtikerKontaktdermatitSoğuk terlemeÇürümeeğiliminde artış Stevens-Johnson sendromu 6 Anjiyonörotik ödemIşığa duyarlılıkreaksiyonlarıIşığa duyarlılıkreaksiyonları Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemik T >ııh§lgtal70lsiı.rıl ı Elektron ik İmza Kanunu uyarınc a elektronik olarak imza Kas-iskelet ağrısı Kas sıkışması Kas spazmı a.TrismDoküiTia.n lıttns:/ Kas çekilmesi www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0ZmxXZ1AxS3k0S3k0ak1UZ1Ax

9/15

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları İdrar tutukluğu DisüriNoktüriAnormal idrarkokusu Üriner retansiyon 6 Poliüri İdrar çıkışında azalma Üreme sistemi ve meme hastalıkları Jinekolojik hemoraji Menopozal semptomlar Menstrüel bozukluklar Galatore Hiperprolektinemi Genel hastalıklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Yorgunluk (% 10.9) Asteni Soğuk algınlığı Göğüs ağrısı7 İnme8AnormalhissetmeSoğuk hissetmeSusamaKeyifsizlikSıcak hissetme Yürüyüş bozukluğu Araştırmalar Kilo kaybı Kilo artışıKan kolesterolartışı Kan kreatin fosfokinaz artışı Kan potasyum artışı

* SIADH = uygun olmayan antidiüretik hormon sekresyonu sendromu 1 Tedavi bittikten sonra konvülsiyon ve kulak çınlaması vakaları rapor edilmiştir. 2 Özellikle tedavinin başlangıcında ortostatik hipotansiyon ve senkop vakaları rapor edilmiştir. 3 Bakınız bölüm 4.4 4 Duloksetin tedavisinin özellikle ilk dönemlerinde veya tedavi sonlandırıldıktan sonra saldırganlık veöfke vakaları rapor edilmiştir. 5 Duloksetin tedavisi sırasında veya tedaviyi bıraktıktan sonraki ilk dönemlerde intihar düşüncesi veintihar davranış vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4). 6Pazarlama sonrası araştırmalar sonucu bildirilen istenmeyen etkilerin tahmini sıklığı; plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. 7 Plasebodan anlamlı olarak farklı değil 8İnme, yaşlılarda (> 65 yaş) daha yaygın bildirilmiştir.

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımı

Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi, yoksunluk sendromuna yol açabilir. Baş dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi),yorgunluk, somnolans, ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor, baş ağrısı,iritabilite, diyare, hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.

Genel olarak, SSRI'lar ve SNRI'lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzun süreli olabilir. Bu nedenle duloksetinletedaviye gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo ile tedaviedilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında QT,PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferik nöropatikağrısı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir.HbAlc düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Bu

Bu beg*rayııHttK2nleriikıaiaftiı9iol[nwd;inir/§ıf-y

k ım

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0ZmxXZ1AxS3k0S3k0ak1UZ1Ax

10/15

yapılan hastalarda HbAlc de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinle tedavi edilen grupta

%

0.3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve totalkolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuar testleri rutin bakım yapılan hastalardahafif bir azalma olduğunu göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Tek başına duloksetin veya başka ilaçlarla kombinasyonu sonucunda doz aşımı vakaları 5400 mg duloksetin dozu ile bildirilmiştir. Özellikle başka ilaçlarla birlikte kullanıldığında meydanagelen birleşik doz aşımlarında bazı ölümcül olaylar bildirilmiştir; fakat yaklaşık 1000 mg dozdaduloksetinin tek başına kullanıldığında da ölümcül olaylar rapor edilmiştir. Doz aşımı belirti vebulguları (tek başına duloksetin veya diğer ilaçlarla kombinasyonu ile) somnolans, koma,serotonin sendromu, nöbet, kusma ve taşikardiyi kapsar.

Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır, fakat serotonin sendromu görülürse spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Havayolu açıktutulmalıdır. Semptomatik ve destekleyici önlemler ile birlikte kardiyak ile vital bulgularizlenmelidir. İlacı kısa süre önce almış olan veya semptomatik hastalarda gastrik lavajuygulanabilir. Duloksetinin gastrointestinal sistemdeki emilimini kısıtlı tutmak için aktif kömüryararlı olabilir. Duloksetin geniş hacim dağılımına sahiptir ve zorlu diürez, hemoperfüzyon vekan değişimi transfüzyonun yararlı olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

Etki mekanizması

Duloksetin kombine bir serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörüdür. Dopamin geri alımında zayıf inhibisyon yapar ve dopaminerjik, kolinerjik histaminerjik veadrenerjik reseptörlere karşı önemli düzeyde afinite göstermemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Hayvan çalışmalarında, sakral omurilikteki 5-HT ve NA düzeylerindeki artış, miktürisyon döngüsünün sadece depolama aşamasında üretral çizgili sfinkter kasında artmış pudendal siniruyarımı yolu ile üretral tonda artışa neden olmuştur. Kadınlarda benzer mekanizmanın, fizikselstres ile idrar depolama sırasında güçlü üretral kapanmaya neden olduğuna inanılmaktadır. Buda stres üriner inkontinanslı kadınların tedavisinde duloksetinin etkinliğini açıklayabilir.

Bu bel ge

11/15

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Günde iki kez 40 mg duloksetinin stres üriner inkontinans tedavisinde etkinliği stres üriner inkontinanslı 958'i duloksetine ve 955'i plaseboya randomize edilen 1913 kadında (22-83 yaş)çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada değerlendirilmiştir. Primer etkinlik ölçütleriinkontinans görülme sıklığı (IEF) ve inkontinansa spesifik yaşam kalitesi anket skorudur(IQOL).

İnkontinans Görülme Sıklığı

Dört çalışma sonucunda, duloksetin ile tedavi gören grubun inkontinans görülme sıklığındaki %50 oranında düşüşe kıyasla plasebo alan grupta %33 oranında düşüş bildirilmiştir. Farklılıklarilaç alımından 4 hafta (duloksetin %54 ve plasebo %22), 8 hafta (%52 ve %29) ve12 hafta (%52 ve %33) sonra gözlenmiştir.

Ciddi stres üriner inkontinansı bulunan sınırlı hastada yapılan diğer bir çalışmada duloksetin ile tüm yanıtlar 2 hafta içinde elde edilmiştir.

Duloksetinin etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarda 3 aydan daha uzun süre için değerlendirilmemiştir.

Plasebo ile karşılaştırılan duloksetinin klinik yararı, randomize çalışmalarda inkontinans görülme sıklığı <14 olarak tanımlanan hafif dereceli stres üriner inkontinansı olan kadınlardakanıtlanmamıştır. Bu kadınlarda duloksetin, daha konservatif davranışsal müdahalelersağlamanın ötesinde hiçbir yarar sağlayamamıştır.

Yaşam kalitesi

İnkontinans yaşam kalitesi anket (I-QOL) skoru plasebo alan gruba kıyasla duloksetin tedavisi gören grupta anlamlı bir düzelme olduğunu göstermiştir (9.2'ye kıyasla 5.9 skor düzelmesi).Global iyileşme ölçeği (PGI) kullanılarak, duloksetin kullanan önemli sayıda kadının stresüriner inkontinans belirtilerinin plasebo alan kadınlara kıyasla daha fazla iyileşme gösterdiğibulunmuştur (% 64.6'ya kıyasla %50.1).

Duloksetin ve önceden geçirilmiş kontinans operasyonu

Önceden kontinans operasyonu geçiren stress üriner inkontinanslı kadınlarda duloksetin tedavisinin yararının azaldığına dair veriler sınırlıdır.

Duloksetin ve Pelvik Taban Kas Egzersizi

12 haftalık kör, randomize, kontrollü çalışma sonucunda duloksetin, plaseboya veya tek başına pelvik taban kas egzersizine kıyasla inkontinans görülme sıklığında daha büyük bir düşüşeneden olmuştur. Kombine terapinin (duloksetin+pelvik taban kas egzersizi) ped kullanımındave koşullara spesifik yaşam kalitesi ölçümünde, duloksetin veya pelvik taban kas egzersizinintek başına uygulanmasına kıyasla büyük oranda iyileşme göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Duloksetin tek enantiyomer şeklinde uygulanmaktadır. Duloksetin konjugasyonun ardından, oksidatif enzimler (CYP1A2 ve polimorfik CYP2D6) tarafından büyük oranda metabolize olur.Duloksetin farmakokinetiği cinsiyet, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizör durumubakımından kişiler arası değişkenlik (genellikle %50-60) göstermektedir.

Emilim

:

Duloksetin oral uygulamadan sonra iyi emilir ve uygulandıktan 6 saat sonra Cmaks'a ulaşır. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32 ila %80 arasında (ortalama %50) değişmektedir.

Bu beJg'ıi^ıiıcfeısıniii^inıyr^ıjabkıliitıajıak^aEaıjşttr. Doküs;/lWtiiiı^e.l^'Eiiiia-ı(itct^6y

ilim

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0ZmxXZ1AxS3k0S3k0ak1UZ1Ax

12/15

miktarını çok az oranda düşürür (yaklaşık %11). Bu değişikliklerin herhangi bir klinik önemi yoktur.

Dağılım:

Duloksetin insan plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin hem albumin hem de alfa-1 asit glikoproteine bağlanır. Proteine bağlanması böbrek veya karaciğeryetmezliğinden etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitlerin büyük bir kısmı idrardan atılır. Hem sitokrom P450-2D6 hem de 1A2, iki ana metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronidkonjugatının ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize eder.

In vitro

çalışmalara dayanarak, duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarakinaktif kabul edilir. CYP2D6 için yavaş metabolizör hastalarda duloksetinin farmakokinetiğihenüz araştırılmamıştır. Sınırlı veriler duloksetinin plazma düzeylerinin bu hastalarda dahayüksek olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8 saat ila 17 saat arası (ortalama 12 saat) değişir. İntravenöz doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 l/saat ila 46 l/saat (ortalama 36 l/saat)arasıdır. Oral doz sonrası görünür plazma klerensi 33 ila 261 l/saat arasında (ortalama 101l/saat) değişir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadın ve erkekler arasında farmakokinetik farklılıklar gözlenmiştir (görünür plazma klerensi kadınlarda yaklaşık %50 daha düşüktür). Klerens aralığının aynı olduğu göz önüne alındığında,cinsiyete dayalı farmakokinetik farklılıklar kadınlara daha düşük doz verilmesi gerektiğinidoğrulamamaktadır.

Yaş:

Genç ve yaşlı (>65 yaş) kadınlar arasında farmakokinetik farklılıklar gözlenmiştir (yaşlılarda EAA yaklaşık %25 oranında artmış ve yarılanma oranı yaklaşık %25 oranında azalmıştır).Fakat bu farklılıklar doz ayarlaması yapılmasını gerektirmemektedir. Genel olarak yaşlılarıntedavisinde dikkatli olunması gerektiği önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Diyaliz uygulanan ve son evre renal hastalığı bulunan kişilerde duloksetin uygulanmasından sonra saptanan Cmaks ve EAA değerleri, sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında 2 kat daha yüksekbulunmuştur. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetininfarmakokinetiği hakkında veriler sınırlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği duloksetinin farmakokinetiğini etkiler. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla duloksetiningörünür plazma klerensi %79 oranında daha azdır, görünür terminal yarılanma ömrü 2.3 katdaha uzundur ve EAA'sı 3.7 kat daha fazladır. Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiğihafif veya ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Bu bege

13/15

Emziren anneler

En az 12 haftalık post-partum (loğusa) dönemde olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde saptanmıştır ve anne sütündeki sabit durumkonsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde iki kez 40 mg dozda duloksetinuygulandığında anne sütündeki duloksetin miktarı 7 pg/gün'dür. Laktasyon duloksetinfarmakokinetiğini etkilememiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir standart seri testte genotoksik etki ve sıçanlarda karsinojenik etki görülmemiştir. Sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmalarında başka histopatolojik değişiklikler olmaksızın karaciğerdeçok çekirdekli hücreler gözlenmiştir. Bu durumun altında yatan mekanizması ve klinik ilişkisibilinmemektedir.

2 yıl süresince duloksetin alan dişi farelerde, sadece yüksek dozda (144 mg/kg/gün), hepatoselüler adenom ve karsinom görülme sıklığı artmıştır. Farelerden elde edilen bu bilgilerininsanlar ile bağlantısı bilinmemektedir. Çiftleşmeden önce, çiftleşme sırasında ve gebeliğinerken evrelerinde, maksimum klinik maruziyetin (EAA) en fazla olduğu düşünülen sistemikmaruziyet düzeylerinde duloksetin verilen dişi sıçanların vücut ağırlığında ve gebelikte besintüketiminde azalma, östrus döngüsünde bozukluk, canlı doğum ve canlı yavru oranında azalmave yavru gelişiminde gerilik görülmüştür. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında,maksimum klinik maruziyetin (EAA) altındaki sistemik maruziyet düzeylerindekardiyovasküler insidansın ve iskelet malformasyonlarının daha yüksek olduğu gözlenmiştir.Farklı tuzları halindeki duloksetinin daha yüksek dozlarının test edildiği diğer çalışmalardahiçbir malformasyon görülmemiştir. Sıçanlarda yapılan doğum öncesi ve doğum sonrasıtoksisite çalışmalarında, maksimum klinik maruziyetin (EAA) altındaki sistemik maruziyetdüzeylerinde duloksetin, yavrudaki istenmeyen davranışsal etkileri arttırmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Şeker pelleti Polisorbat-80KrospovidonHipromelloz 6 CPSTalk

Hipromelloz asetat süksinat Trietil sitratİndigo karminSarı demir oksitKırmızı demir oksitTitanyum dioksitJelatin (sığır kaynaklı)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

Bu bel ge

14/15

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ° C'nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC/PE/PVDC/Al folyo blister ambalajda, 28 adet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “ Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “ Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No: 16 34382 Şişli- İSTANBULTel: (+90 212) 220 64 00Faks: (+90 212) 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2014/342

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.04.2014 Ruhsat yenileme tarihi: --

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15/15