Cancas 50 Mg Iv İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CANCAS 50 mg I.V. infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon, 50 mg kaspofungine eşdeğer 55,5 mg kaspofungin asetat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit............................y.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için liyofilize toz içeren flakon.

Beyaz, liyofilize kek.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CANCAS erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Ateşli, nötropenik hastalarda kuşkulanılan fungal enfeksiyonların ampirik tedavisi,

• Kandidemi ve aşağıdaki

CandidaCandida

kaynaklı endokardit,osteomiyelit ve menenjitte incelenmemiştir.

• Özofajiyal kandidiyazis tedavisi

• Diğer tedavilere (amfoterisin B, amfoterisin B'nin lipid formülasyonları, itrakonazol) yanıtvermeyen veya toleranssız olan erişkinlerde invazif aspergilloz tedavisi.

CANCAS invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

1 / 25

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

Klasik doz günde bir kez 50 mg'dır (çoğu endikasyonda 70 mg yükleme dozunun ardından uygulanır). Günde 150 mg dozunun güvenliliği ve etkililiği (tedavi süresi: 1-51 gün; ortalama:14 gün) kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları olan 100 erişkin hastada incelenmiştir. Buyüksek dozda kaspofunginin etkililiği kaspofunginin günde 50 mg dozunun etkililiğindenanlamlı olarak daha iyi değildir. CANCAS'ın endike olduğu diğer erişkin hastalarda günde 50mg'dan yüksek dozların etkililiği bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Ampirik tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devamedilmelidir. Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir; tedaviye hemnötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devam edilmelidir.50 mg dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa günlük doz 70 mg'açıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungal tedavison pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam eden hastalardanötropeni iyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7-14 gün süreyle günde bir kez 50 mg'dır. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalardaorofarenjiyal kandidiyazisin relaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir(Bkz. Bölüm 5.2).

İnvazif aspergilloz

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinik yanıtabağlı olarak belirlenmelidir.

2 / 25

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Rifampin alan erişkin hastalar günde 70 mg CANCAS almalıdır. Neviparin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin alan hastalarda CANCAS'ın günlük dozunun 70mg'a çıkarılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi süresi, erişkinlerde her bir endikasyon için tarif edilen şekilde, endikasyona göre belirlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinikyanıt sağlanmazsa, günlük doz günde 70 mg/m²'ye yükseltilebilir (70 mg aşılmamalıdır).

Uygulama şekli:

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, CANCAS yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (İ.V.) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için bkz. Bölüm 6.6. CANCAS, İ.V.bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekmez (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) dozaj ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9),farmakokinetik verilere dayanarak günde 35 mg CANCAS önerilir. Başlangıçta 1. günde 70mg yükleme dozu uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru >9) ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda klinikdeneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

CANCAS'ın yeni doğanlarda ve 12 ay altı çocuklardaki klinik çalışmalarda güvenliliği ve etkililiği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Günde 25 mg/m² kaspofunginin yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydan küçük) ve günde 50

3 / 25

mg/m² kaspofunginin çocuklarda (3-11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlı veri vardır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m² yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m² uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtısağlamazsa, doz günde 70 mg/m²'ye çıkarılabilir (gerçek doz günde 70 mg'ı aşmamalıdır).

Hastanın hesaplanan dozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idamedozu olan 70 mg'ı aşmamalıdır

. Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanınaşağıdaki formülle hesaplanan Vücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlemelidir (Bkz.Mosteller Formula-Ref: Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl JMed 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)).

VYA(m²):^Boy (cm) x Kilo (kg) /3600

Hastanın VYA'sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m²) x 70 mg/m² çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m²) x 50 mg/m²çarpımıyla hesaplanmalıdır.

CANCAS pediyatrik hastalara ilaç klerensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırkenCANCAS'ın günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır) (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematik doz ayarlaması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimi sınırlıdır (Bkz.Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

CANCAS ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4 / 25

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kaspofungin uygulaması sırasında anaflaksi rapor edilmiştir. Anaflaksi ortaya çıkarsa kaspofungin kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Döküntü, yüzde şişlik, anjiyoödem,kaşıntı, sıcaklık hissi veya bronkospazm gibi muhtemelen histamin aracılı istenmeyen olaylarbildirilmiştir; bu olaylar ilacın kesilmesini ve/veya uygun tedavinin uygulanmasınıgerektirebilir.

Sınırlı veriler daha az yaygın olan

CandidaAspergillus

dışı küflere karşı kaspofunginin etkili olmadığını göstermektedir. Kaspofunginin bu fungal patojenlere karşıetkililiği belgelenmemiştir.

Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlı uygulanması sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Siklosporinin 3 mg/kg'lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalinüst sınırının (ULN) < 3 katı geçici yükselmeler görülmüş ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlarnormale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 günarasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriyedönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu verilersiklosporin alan hastalarda kaspofunginin potansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğundakullanılabileceğini ortaya koymaktadır. Kaspofungin ve siklosporin eş zamanlı uygulandığındakaraciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun 35 mg'adüşürülmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veya herhangi birderecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyim mevcut değildir.Bu hastalarda orta derecede karaciğer bozukluğundakine kıyasla daha yüksek maruz kalımbeklenir ve kaspofungin dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı gönüllülerde, yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri görülmüştür. Kaspofungin ile eşzamanlı çokluilaç tedavisi gören, altta yatan ciddi durumları olan bazı yetişkin ve pediyatrik hastalarda, klinikolarak belirgin karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları

5 / 25

bildirilmiştir; ancak kaspofungin ile nedensel bir ilişki belirlenmemiştir. Kaspofungin tedavisi sırasında anormal karaciğer fonksiyonu gelişen hastalar karaciğer fonksiyonununkötüleşmesinin kanıtlanması için takip edilmelidir ve kaspofungin tedavisine devam edilmesirisk/yarar açısından yeniden değerlendirilmelidir.

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Alerjik deri reaksiyonu hikayesi olanhastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. bölüm 4.8).

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer ilaçların CYP3A4metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir vesitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojik ve klinikçalışmalarda kaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir.

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg'lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg'lık iki doz) kaspofunginin EAA'sını yaklaşık %35 artırmıştır. Bu EAAartışları muhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından alımında azalmaya bağlıdır.Kaspofungin siklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. Kaspofungin ve siklosporinbirlikte uygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) <3katı geçici artışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür.Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 gün arasında değişen sürelerle(medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbirhepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu iki tıbbi ürün eş zamanlıuygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önünealınmalıdır.

Kaspofungin sağlıklı yetişkin gönüllülerde takrolimusun vadi konsantrasyonunu %26 oranında düşürmüştür. Her iki ilacı alan hastalarda takrolimus kan konsantrasyonlarının standart takibive takrolimus dozajında uygun ayarlamalar tavsiye edilir.

6 / 25

Sağlıklı erişkin gönüllülerdeki klinik çalışmalar kaspofunginin farmakokinetik parametrelerinin itrakonazol, amfoterisin B, mikofenolat, nelfinavir veya takrolimus ile klinikyönden önemli ölçüde değişmediğini göstermektedir. Kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B,rifampisin veya mikofenolat mofetilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Güvenlikverileri sınırlı olmakla beraber, kaspofungin, itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veyamikofenolat mofetil ile birlikte uygulanırken özel önlemlerin alınmasına gerek yoktur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA'sında %60 artış ve vadikonsantrasyonunda %170 artışa yol açmıştır. Kaspofunginin vadi düzeyleri tekrarlı uygulamasonrasında kademeli olarak azalmıştır. İki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerindesınırlı etki göstermiş ancak vadi düzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalara kıyasla%30 daha düşük bulunmuştur. Bu etkileşimin muhtemel mekanizması, taşıma proteinlerininbaşlangıçtaki inhibisyonu ve sonraki indüksiyonudur. Metabolik enzimleri indükleyen diğertıbbi ürünler için de benzer bir etki beklenebilir. Popülasyon farmakokinetik çalışmalarınınsınırlı verileri, kaspofunginin efavirenz indükleyicileri, nevirapin, efavirenz, rifampisin,karbamazepin, deksametazon veya fenitoin gibi indükleyici ajanlar ile birlikte uygulanmasınınkaspofungin EAA'sında azalmaya neden olabileceğini göstermektedir. Yetişkin hastalarda,kaspofungin metabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlı uygulanırken 70 mg yüklemedozunun ardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg'a yükseltilmesi düşünülmelidir (Bkz.Bölüm 4.2).

Yukarıda belirtilen tüm yetişkin ilaç etkileşimleri çalışmaları günde 50 mg veya 70 mg kaspofungin dozuyla yürütülmüştür. Kaspofunginin daha yüksek dozlarının diğer tıbbi ürünlerile etkileşimi formel biçimde çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçları, kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadi konsantrasyonlarındaklinik yönden anlamlı azalmalara yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgu, pediyatrikhastalarda da tıpkı yetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlı benzer azalmalarolacağını göstermektedir. Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 ay-17 yaş arası) ilaç klerensininindükleyicileriyle (rifampisin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veyafenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken CANCAS'ın günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir(bir günde alınan gerçek doz 70 mg aşmamalıdır).

7 / 25

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Kaspofunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin verileri yoktur veya sınırlıdır. Gebelik döneminde kaspofungin kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarıgelişimsel toksisiteyi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarında kaspofungininplasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozuna yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe sıçanların yavrularında kafatasında ve gövdede eksik kemik gelişimi ve servikalkaburga insidanslarında artışlar görülmüştür. Ayrıca fetal rezorpsiyonlarda ve periimplantasyonkaybında artış da saptanmıştır. Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozunun 2katına yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe tavşanların yavrularındatalus/kalkaneus kemiklerinde eksik gelişim insidansında artış ve fetal rezorpsiyonlarda artışgözlenmiştir. Kaspofungin tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçmiş ve fetal plazmadasaptanmıştır.

Laktasyon dönemi

Kaspofunginin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikoloji verileri kaspofunginin süte geçtiğini göstermiştir. Kaspofunginalan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Kaspofunginin fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmekiçin klinik veriler mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yoktur.

8 / 25

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi ve muhtemelen histamin aracılı advers reaksiyonlar) rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Ayrıca, invazif aspergillozlu hastalarda akciğer ödemi,yetişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve radyografik infiltratlar da bildirilmiştir.

Erişkin hastalar

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır. 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 382 invazif kandidiyazis hastası, 228 invazifaspergilloz hastası, 297 lokalize

CandidaCandidaCandidaAspergillus

çalışmasındaki hastalarda genellikle eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımınıgerektiren ciddi predispozan tıbbi durumlar mevcuttur (örneğin kemik iliği veya periferik kökhücre transplantasyonları, hematolojik maligniteler, solid tümör veya organ transplantları).

Flebit, bütün hasta popülasyonlarında yaygın olarak rapor edilen lokal bir enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonudur. Diğer lokal reaksiyonlar ise eritem, ağrı/hassasiyet, kaşıntı, akıntı veyanma hissidir.

Kaspofungin ile tedavi edilen tüm yetişkinlerde rapor edilen klinik ve laboratuvar anormallikleri (toplam 1780) tipik olarak hafiftir ve nadiren ilacın kesilmesini gerektirmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, akyuvar sayısında azalma.

9 / 25

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni, koagülopati, lökopeni, eozinofil sayısında artış, trombosit sayısında azalma, trombosit sayısında artış, lenfosit sayısında azalma, akyuvarsayısında artış, nötrofil sayısında azalma.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi

Yaygın olmayan: Aşırı sıvı yüklenmesi, hipomagnezemi, anoreksi, elektrolit dengesizliği, hiperglisemi, hipokalsemi, metabolik asidoz.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, oryantasyon bozukluğu, uykusuzluk.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat duyumunda bozukluk, parestezi, somnolans, tremor, hipoestezi.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde sarılık, bulanık görme, göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, al basması, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, takipne, bronkospazm, öksürük, paroksismal noktürnal dispne, hipoksi, raller, hırıltılı solunum.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma

10 / 25

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu, dispepsi, mide rahatsızlığı, abdominal distansiyon, assit, kabızlık, disfaji, flatulans.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer değerlerinde yükselme (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, kan alkali fosfataz, konjuge bilirübin, kan bilirübini).

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatomegali, hiperbilirübinemi, sarılık, karaciğer fonksiyon anormalliği, hepatotoksisite, karaciğer bozukluğu, gama-glutamil transferaz artışı.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, eritem, aşırı terleme

Yaygın olmayan: Eritema multiforme, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, ürtiker, alerjik dermatit, jeneralize prurit, eritamatöz döküntü, jeneralize döküntü,morbiliform döküntü, deri lezyonları.

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, üşüme, infüzyon bölgesinde kaşıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, soğuk hissetme, sıcak hissetme, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerindeşişlik, enjeksiyon yerinde flebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı,yüzde ödem, vücut ısısında değişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon,infüzyon yerinde iritasyon, infüzyon yerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyon yerindeürtiker, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı,enjeksiyon yerinde şişlik, kırıklık, ödem.

Araştırmalar:

Yaygın: Kan potasyumunda azalma, kan albümininde azalma.

11 / 25

Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış, idrarda alyuvar hücreleri pozitif, total proteinde azalma, idrarda protein varlığı, protrombin zamanında uzama, protrombin zamanında kısalma, kansodyumunda azalma, kan sodyumunda artış, kan kalsiyumunda artış, kan kalsiyumunda azalma,kan klorüründe azalma, kan glukoz artışı, kanda magnezyum azalması, kanda fosforunazalması, kanda fosfor artışı, kan üre artışı, aktif parsiyel tromboplastin zamanının uzaması,kanda bikarbonat azalması, kanda klorür artışı, kanda potasyum artışı, kan basıncı artışı, kandaürik asit azalması, idrarda kan varlığı, anormal solunum sesleri, karbondioksit azalması,bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçların seviyelerinde artış, uluslararası normalize oranda artış,üriner silindirler, idrarda akyuvar hücrelerinin pozitif olması, idrar pH'ında artış.

Kaspofungin aynı zamanda 100 erişkin hastada günde 150 mg (51 güne kadar) verilerek değerlendirilmiştir. Çalışma invazif kandidiyazis tedavisinde günde 50 mg kaspofungin (1.günde 70 mg yükleme dozunu takiben) günde 150 mg dozu ile karşılaştırmıştır. Bu hastagrubunda daha yüksek olan bu kaspofungin dozunun güvenliliği genel olarak günde 50 mgkaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veyakaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastalarınoranı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansının (%26,3; %95 güven aralığı: -19,9, 33,6) kaspofungin ile tedavi edilenyetişkinlerde bildirilen insidanstan (%43,1; %95 güven aralığı: -40, 46,2) daha kötü olmadığınıortaya koymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkin hastalarakıyasla muhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda en yaygın,ilaçla ilişkili klinik istenmeyen olaylar pireksi (%11,7), döküntü (%4,7) ve baş ağrısıdır (%2,9).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofil sayısında artış

12 / 25

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Al basması, hipotansiyon

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST, ALT)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Üşüme, kateter bölgesinde ağrı

Araştırmalar

Yaygın: Potasyumda azalma, hipomagnezemi, glukoz artışı, fosforda azalma, fosfor artışı.

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıdaki pazarlama sonrası deneyimler rapor edilmiştir:

Hepato-bilier hastalıklar

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Şişkinlik ve periferik ödem

Araştırmalar

Hiperkalsemi

13 / 25

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Bir günde 400 mg'a kadar kaspofunginin yanlışlıkla alındığı rapor edilmiştir. Bu olaylar klinik yönden önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Kaspofungin diyalizle atılmaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX04

Etki mekanizması

Kaspofungin asetat

Glarea lozoyensis'in

bir fermantasyon ürününden sentezlenen yarı sentetik bir lipopetiddir (ekinokandin). Kaspofungin pek çok filamentli mantarın ve mayanın hücreduvarının önemli bir bileşeni olan beta (1,3)-D-glukanın sentezini inhibe eder. Beta (1,3)-D-glukan memeli hücrelerinde bulunmaz.

Candidaİn vitroin vivoAspergillus

''un kaspofungine maruz kalımının hücre büyümesi ve bölünmesiningerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yol açtığınıgöstermektedir.

Farmakodinamik etkiler

Kaspofungin

Aspergillusin vitro(Aspergillus fumigatosAspergillus flavusAspergillus nigerAspergillus nidulansAspergillus terreusAspergillus candidusCandidain vitro(Candida albicansCandida dubliniensisCandida glabrata

14 / 25

[N=151],

Candida guilliermondiiCandida kefyrCandida kruseiCandida lipolyticaCandida lusitaniaeCandida parapsilosisCandida rugosaCandida tropicalis(Aspergillus(CandidaCandidaC. Parapsilosis

suşları kaspofungine de orta duyarlı olarak kabul edilebilir.

Direnç mekanizması

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip

CandidaAspergillusin vitroCandidaAspergillusCandida'nın

kaspofungin direnci gözlemlenmiştir; ama görülmesıklığı tür ya da bölgeye göre değişiklik gösterebilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Yetişkin hastalarda invazif kandidiyazisCandidaCandidaCandida

enfeksiyonunun

15 / 25

mikrobiyolojik klerensini hem de semptomların ortadan kalkmış olmasını gerektiriyordu. 224 hasta çalışmada uygulanan İ.V. tedavinin sonundaki yanıtın primer etkililik analizine dâhiledilmiştir (MITT analizi); invazif kandidiyazisin tedavisinde kaspofungin (%73 [80/109]) veamfoterisin B'nin (%62 [71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdir [% fark: 12,7 (%95,6 GA: -0,7, 26]). Kandidemili hastalarda, primer etkililik analizinde (MITT analizi) çalışmadauygulanan İ.V. tedavinin sonunda olumlu yanıt oranları kaspofungin (%72 [66/92]) veamfoterisin B (%63 [59/94]) için benzerdir [% fark 10 (%95 GA: -4,5, 24,5)]. Kan dışıbölgelerde enfeksiyonu olan hastalara ait veriler daha sınırlıdır. Nötropenik hastalarda olumluyanıt oranları kaspofungin grubunda 7/14 (%50) ve amfoterisin B grubunda 4/10'dur (%40).Bu sınırlı veriler ampirik tedavi çalışmasının sonucuyla desteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidyazisli hastalar günde 50 mg (1. günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır(Bkz. Bölüm 4.8). Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1 saatlikuygulama yerine).

Candida

kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjiti olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan, öncekiantifungal ajanlara yanıt vermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınan nötropenikhasta sayısı da sınırlıdır (%8). Bu çalışmada etkililik bir sekonder son noktadır. Çalışmaya girişkriterlerini karşılayan ve kaspofungin çalışma tedavisinin bir veya daha fazla dozunu alanhastalar etkililik analizine alınmıştır. İki tedavi grubunda kaspofungin tedavisinin sonundakiolumlu genel yanıt oranları benzerdir: kaspofungin 50-mg grubunda %72 (73/102) ve 150-mgtedavi grubunda %78 (74/95) (fark % 6,3 [%95 GA: -5,9, 18,4]).

Yetişkin hastalarda invazif aspergilloz:

İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18-80 yaş arası) kaspofunginin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli,karşılaştırmasız bir çalışmaya dâhil edilmiştir. Hastaların diğer standart antifungal tedavilereyanıt vermemiş olması (en az 7 gün süreyle verilen diğer antifungal tedaviler ile hastalığınilerlemesi veya iyileşme başarısızlığı) (dâhil edilen hastaların %84'ü) ya da toleranssız olmasıgerekmektedir (dâhil edilen hastaların %16'sı). Hastaların çoğunda altta yatan durumlarmevcuttu (hematolojik malignite [N=24], allojenik kemik iliği transplantı veya kök hücretransplantı [N=18], organ transplantı [N=8], solid tümör [N=3] veya diğer durumlar [N=10]).İnvazif aspergillozun tanısı ve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerinedayanarak modellenen katı tanımlar kullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda vesemptom ve bulgularda klinik yönden anlamlı iyileşme şartı koşulmuştur). Ortalama tedavi

16 / 25

süresi 33,7 gündür (aralık: 1-162 gün). Bağımsız bir uzman paneli, kaspofunginin en az bir dozunu alan hastaların %41'inde (26/63) olumlu yanıta ulaşıldığını belirlemiştir. Kaspofunginile 7 günden daha uzun süre tedavi gören hastaların %50'sinde (26/52) olumlu yanıt mevcuttur.Önceki tedavilere yanıt vermeyen veya toleranssız olan hastalarda olumlu yanıt oranlarısırasıyla %36 (19/53) ve %70'tir (7/10). Tedaviye yanıtsız olarak dâhil edilen 5 hastada öncekiantifungal tedavilerin dozları, invazif aspergilloz için sıklıkla uygulanan dozlardan daha düşükolmakla birlikte, kaspofungin tedavisi sırasında bu hastaların olumlu yanıt oranı geri kalanyanıtsız hastalardakine benzerdir (sırasıyla 2/5 ve 17/48). Akciğer hastalığı ve akciğer dışı olanhastalardaki yanıt oranları sırasıyla %47 (21/45) ve %28'ti (5/18). Akciğer dışı hastalığı olanhastalar arasında, aynı zamanda kesin, muhtemel veya düşük olasılıklı MSS tutulumu olan 8hastadan 2'sinde olumlu yanıt saptanmıştır.

Ateşli nötropenik yetişkin hastaların ampirik tedavisi:

Bir klinik çalışmaya inatçı ateş ve nötropenisi olan toplam 1.111 hasta dahil edilmiş ve 70 mg yükleme dozunun ardından günde50 mg kaspofungin veya günde 3 mg/kg lipozomal amfoterisin B ile tedavi edilmiştir. Uygunhastalar malignite için kemoterapi almış veya hematopoetik kök hücre transplantasyonuuygulanmış ve nötropeni (96 saatte <500 hücre/mm³) ve >96 saat parenteral antibiyotiktedavisine yanıt vermeyen ateş (>38°C) ile başvurmuş hastalardır. Hastaların nötropenidüzeldikten sonra 72 saate kadar maksimum 28 gün süreyle tedavi edilmeleri gerekiyordu.Ancak belgelenmiş bir fungal enfeksiyonu olan hastalar daha uzun süre tedavi edilebiliyordu.İlaç iyi tolere edilmişse fakat 5 gün tedaviden sonra hastanın ateşi devam etmiş ve klinikdurumu kötüleşmişse çalışma ilacının dozajı kaspofungin için günde 70 mg'a (tedavi edilenhastaların %13,3'ü) ve lipozomal amfoterisin B için günde 5 mg/kg'a (tedavi edilen hastaların%14,3'ü) çıkarılabilmiştir. Genel olumlu yanıta ilişkin Primer Modifiye Edilmiş Tedavi(MITT) amaçlı etkinlik analizine 1,095 hasta alınmıştır: kaspofungin (%33,9) lipozomalamfoterisin B (%33,7) kadar etkili bulunmuştur [% fark 0,2 (%95,2 GA: -5,6, 6)]. Genel olumluyanıt için 5 kriterden her birinin karşılanmış olması gereklidir: (1) başlangıçtaki herhangi birfungal enfeksiyonun başarılı tedavisi (kaspofungin %51,9 [14/27], lipozomal amfoterisin B%25,9 [7/27]), (2) çalışma ilacının uygulanması sırasında veya tedavinin tamamlanmasındansonra 7 gün içerisinde yeni fungal enfeksiyonların ortaya çıkmaması (kaspofungin %94,8[527/556], lipozomal amfoterisin B %95,5[515/539]),(3) çalışma tedavisinin

tamamlanmasından 7 gün sonra hayatta kalmış olmak (kaspofungin %92,6 [515/556], lipozomal amfoterisin B %89,2 [481/539]), (4) ilaçla ilişkili toksisite veya etkililik yokluğunedeniyle çalışma ilacının kesilmemiş olması (kaspofungin %89,7 [499/556], lipozomal

17 / 25

amfoterisin B %85,5 [461/539]) ve (5) nötropeni döneminde ateşin iyileşmesi (kaspofungin %41,2 [229/556], lipozomal amfoterisin B %41,4 [223/539]).

AspergillusCandidaTrichosporonFusariumMucorRhizopus

türleri (1).

Pediyatrik hastalar

Kaspofunginin güvenliliği ve etkililiği iki ileriye dönük, çok-merkezli klinik çalışmada 3 ay-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Çalışma tasarımı, tanı kriterleri ve etkililikdeğerlendirme kriterleri yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardakilerle benzerdir (Bkz.Bölüm 5.1).

2-17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. gün 70-mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez İ.V.yolla 50 mg/m² [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3 mg/kg İ.V.) ile2:1 tedavi oranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26 hasta) karşılaştıranrandomize, çift-kör bir çalışmadır. MITT analiz sonuçlarında genel başarı oranları (risksınıflarına göre düzeltilmiş oranlardır) şöyledir: kaspofungin için %46,6 (26/56), lipozomalamfoterisin B için %32,2 (8/25).

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtarıcı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofunginin güvenliliğini veetkililiğini inceleyen ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmadır. 49 hasta dâhiledilmiş ve 1. gün 70-mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez İ.V. yolla 50 mg/m² (günde70 mg aşılmadan) almışlardır; bu hastalardan 48'i MITT analizine dâhil edilmiştir. Buhastalardan 37'sinde invazif kandidiyazis, 10'unda invazif aspergilloz ve 1'inde özofagealkandidiyazis mevcuttur. Kaspofungin tedavisinin sonunda, MITT analizinde endikasyona göreolumlu yanıt oranları şöyledir: invazif kandidiyaziste %81 (30/37) invazif aspergillozda %50(5/10) ve özofageal kandidiyaziste %100 (1/1).

18 / 25

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

Dağılım:

Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır. Kaspofunginin plazmada bağlanmamış fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde %3,5 ile invazif kandidiyazisli hastalarda %7,6 arasındadeğişir. Dağılım kaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve betadispozisyon fazlarının her ikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokulara dağılım1,5-2 günde maksimum düzeye ulaşmış ve bu süre zarfında dozun %92'si dokulara dağılmıştır.Dokular tarafından alınan kaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonra plazmaya anabileşik olarak geri dönüyor olması muhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon, dağılım dengesiolmaksızın gerçekleşir ve güncel olarak kaspofunginin gerçek dağılım hacmini tespit etmekmümkün değildir.

Biyotransformasyon:

Kaspofungin spontan degradasyona uğrayarak açık halkalı bir bileşiğe dönüşür. Sonraki metabolizma peptid hidrolizini ve N-asetilasyonu içerir. Kaspofunginin bu açık halkalı bileşiğedegradasyonu sırasında oluşan iki ara ürün, plazma proteinleriyle kovalent adduktlaroluşturarak plazma proteinlerine düşük düzeyde geri dönüşsüz bağlanmasıyla sonuçlanır.

İn vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4'ün inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer tıbbiürünlerin CYP3A4 metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır.

Eliminasyon:

Kaspofunginin plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10-12 mL'dir. Kaspofunginin plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonrapolifazik olarak azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9-11 saatlikyarı ömre sahip beta fazı izler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür. Atılım veyabiyotransformasyondan ziyade dağılım, plazma klerensini etkileyen baskın mekanizmadır.

19 / 25

Bir radyoaktif dozun yaklaşık %75'i 27 günde tespit edilmiştir: idrarda %41 ve feçeste %34 oranında. Uygulamadan sonra ilk 30 saatte kaspofungin çok az atılır veya biyotransformasyonauğrar. Atılım yavaştır ve radyoaktivitenin terminal yarı ömrü 12-15 gün bulunmuştur.Kaspofunginin küçük bir miktarı idrarla değişmeden atılır (dozun yaklaşık %1,4'ü).

Kaspofungin doğrusal olmayan orta düzeyde farmakokinetik özellikler (doz arttıkça birikim artar) ve çoklu doz uygulanmasından sonra kararlı duruma ulaşmak için gereken zamanda dozabağımlılık sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafif düzeydeolmuş ve doz ayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecede karaciğerbozukluğu olan yetişkin hastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozaj ayarlamasıgerekebilir (Bkz. Aşağı).

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediği saptanmıştır.Vücut ağırlığı arttıkça plazma konsantrasyonları azalır. Vücut ağırlığı 80 kg olan yetişkinhastada ortalama maruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık %23 dahadüşük olduğu öngörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda tekli 70 mg dozlarda, kaspofunginin farmakokinetik özellikleri hafif böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50-80 mL/dk) ve kontrol gönüllülerindebenzer bulunmuştur. Orta derecede (kreatinin klerensi 31-49 mL/dk), şiddetli (kreatininklerensi 5-30 mL/dk) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dk ve diyalize bağımlı) böbrekbozukluğunda kaspofungin plazma konsantrasyonları tekli doz uygulandıktan sonra ortaderecede yükselmiştir (EAA için aralık: %30-%49). Ancak kaspofungin 50 mg'ının çoklugünlük dozlarını alan invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis veya invazif aspergillozluyetişkin hastalarda hafiften ilerlemiş böbrek fonksiyon bozukluğuna kadar böbrek hastalığınınkaspofungin konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır. Böbrek bozukluğuolan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenlehemodiyalizden sonra ek doz gerekmez.

20 / 25

Karaciğer bozukluğu

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya herhangi bir derecedekaraciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur. Bir çoklu dozçalışmasında, orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlük dozun 35 mg'adüşürülmesinin standart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkin hastalardakinebenzer EAA sağladığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet

Kaspofunginin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre ortalama %17-38 oranında daha yüksektir.

Geriyatrik hastalar

Yaşlı erkek hastalarda EAA'da (%28) ve C24 saat değerinde (%32) genç erkek hastalara kıyasla hafif bir artış gözlenmiştir. Ampirik tedavi uygulanan veya invazif kandidiyazisi olanhastalarda, genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaşın hafif düzeyde benzer bir etkisigörülmüştür.

Pediyatrik hastalar

Adolesanlarda (12-17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri, günde 50 mg/m² kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur. Tüm adolesanlargünde >50 mg dozlar almış, hatta 8 hastadan 6'sı maksimum doz olan günde 70 mg dozunualmıştır. Bu adolesanlarda kaspofunginin plazma konsantrasyonları, günde 70 mg (adolesanlaraen sık uygulanan doz) alan yetişkinlere kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda (2-11 yaş arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri günde 50 mgkaspofungin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda ve emekleme dönemindeki bebeklerde (12-23 ay arası) çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde ve günde 50 mg/m² alan daha büyükçocuklarda (2-11 yaş arası) gözlenen ile benzer bulunmuştur.

21 / 25

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik verileri 3-10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m² dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri, EAAo-24 saat değerinin günde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mg kaspofungin alanyetişkinlerde gözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m² dozunu alan 6 aylık birçocukta ise EAA0-24 saat değerinin biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Günde 25 mg/m² kaspofungin (ortalama günlük 2,1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yeni doğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirvekonsantrasyonu (C1saat) ve kaspofunginin vadi konsantrasyonu (C24saat) günde 50 mgkaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur. Bu yeni doğanlarda vebebeklerde 1. gündeki C1saat değeri yetişkinlerdekine benzer iken C24saat değeri hafifçeyükselmiştir (%36). Bununla birlikte, hem C1saat (4. günde geometrik ortalama 11,73 mcg/mL,aralık: 2,63-22,05 mcg/mL) hem de C24saat (4. günde geometrik ortalama 3,55 mcg/mL, aralık:0,13-7,17 mcg/mL) değerinde değişkenlik görülmüştür. Plazma numunelerinin azlığı nedeniylebu çalışmada EAA0-24 saat ölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçük yeni doğanları vebebekleri içeren ileriye dönük klinik çalışmalarda kaspofunginin etkililik ve güvenliliğininyeterli düzeyde çalışılmadığı kaydedilmelidir.

Irk

Hasta farmakokinetik verileri, beyazlarda, siyahlarda, İspanyol kökenlilerde ve melez ırklarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farklarıgöstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7-8 mg/kg'a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesireaksiyonlarını, sıçanlarda histamin salınımı belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelikistenmeyen etkilere dair kanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisiteçalışmaları, 5mg/kg dozlarında kaspofunginin fetüs vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga,sternebra ve kafatası kemiklerinde eksik kemikleşme insidansında artışa ve gebe sıçanlardahistamin salınımı belirtileri gibi istenmeyen maternal etkilere yol açtığını göstermiştir. Servikalkaburgaların insidansında artış da not edilmiştir. Kaspofungin potansiyel genotoksisite içinyapılan

in vitroin vivo

fare kemik iliği kromozom testinde negatif sonuç eldeetmiştir. Hayvanlarda karsinojenik potansiyeli değerlendirmek üzere hiçbir uzun süreli çalışma

22 / 25

yapılmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda günde 5 mg/kg'a kadar dozlarla yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etkiye yol açmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Mannitol

Glasiyal asetik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)

6.2. Geçimsizlikler

CANCAS'ın diğer intravenöz maddeler, aditifler veya ilaçlarla geçimliliği hakkında hiçbir veri bulunmadığından CANCAS'ı başka ilaçlarla karıştırmayın veya aynı anda infüzyonlauygulamayın. DEKSTROZ (a-D-GLUKOZ) İÇEREN SEYRELTİCİLERLEKULLANMAYIN çünkü CANCAS DEKSTROZLU SOLÜSYONLAR İÇERİSİNDESTABİLİTESİNİ KORUMAZ.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar

Liyofilize flakonlar buzdolabında 2-8°C'de saklanmalıdır.

Hazırlanmış konsantre ilaç

Hazırlanan CANCAS hasta infüzyon solüsyonu hazırlanmadan önce 1 saat <25°C'de saklanabilir.

Seyreltilmiş ilaç

İ.V. torba veya şişedeki son hasta infüzyon solüsyonu < 25°C'de 24 saat veya 2-8°C'de 48 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CANCAS, 50 mg liyofilize kek içeren 10 ml kapasiteli, Tip I cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

23 / 25

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CANCAS'ı infüzyon için hazırlama

1- Buzdolabından çıkardığınız CANCAS flakonu oda ısısına getiriniz.

2- Aseptik olarak 10,8 mL %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, enjeksiyonluk steril su,enjeksiyonluk bakteriyostatik su (metilparaben ve propilparaben içeren) veya enjeksiyonlukbakteriyostatik su (%0,9 benzil alkol içeren) ekleyiniz.

Not: Her CANCAS flakonu özellikle etiketteki miktarından daha fazla ilaç içerecek şekilde doldurulur. Elde edilen solüsyonun ilaç konsantrasyonu aşağıdaki Tablo 1'de listelenmektedir

Tablo 1. CANCAS'ı hazırlama bilgisi

CANCAS flakon Toplam ilaç miktarı (dolum fazlası dahil) Eklenmesi gereken hazırlama solüsyonuHacmi Hazırlandıktan sonraki konsantrasyon 50 mg 54,6 mg 10,8 mL 5 mg/mL 70 mg 75,6 mg 10,8 mL 7 mg/mL

Beyaz renkte liyofilize toz tamamen erimelidir. Berrak bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayınız. Solüsyonu hazırlarken ve infüzyondan önce, solüsyonu partiküllü maddeveya renk değişikliği bakımından gözle kontrol ediniz. Solüsyon bulanıksa veya çökelme varsakullanmayınız. Hazırlanan solüsyon 25°C ve altındaki sıcaklıklarda 1 saate kadar saklanabilir.CANCAS flakonları tek kullanımlıktır: kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

3-Aseptik olarak hazırlanan uygun hacimdeki (mL) CANCAS'ı 250 mL %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonu içeren intravenöz torbaya(veya şişe) transfer ediniz. Alternatif olarak, hazırlanan CANCAS hacmi (mL) daha düşükhacimde %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringerenjeksiyonuna eklenebilir ancak 0,5 mg/mL son konsantrasyon aşılmamalıdır. Bu infüzyonsolüsyonu < 25°C'de saklandığında 24 saat içinde veya buzdolabında 2-8°C'de saklandığında48 saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

24 / 25

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2017/127

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

25 / 25