Methotrexat Ebewe 2.5. Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

METHOTREXAT “EBEWE” ® 2,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 2,5 mg metotreksat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 78,60 mg

(Sığır kaynaklı)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Sarı, yuvarlak tablet (sarıdan kırmızıya doğru metotreksattan kaynaklı lekelenmeler görülebilir)

Tablet, doz bölünmesi amacıyla eşit yarımlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Metotreksat poliartiküler juvenil idiopatik artrit dahil romatoid artrit ve psöriyasiz tedavisinde kullanılır:

• Romatoid artritli yetişkin hastalarda,

• Yetişkin hastalarda ciddi psoriatik artritin yanı sıra fototerapi, PUVA tedavisi veretinoidler gibi diğer tedavi şekillerine yeterince cevap vermeyen ciddi, refrakter,psöriyazis tedavisinde,

• Konvansiyonel tedavilere yanıt vermeyen orta ve şiddetli psöriyazis tedavisinde,

• 3 yaş üstü çocuk ve adolesanlarda non-steroidal anti-romatizmal ilaçlara (NSAR) cevabınyetersiz olduğu aktif juvenil idiopatik artritin (JIA) poliartritik formların tedavisinde.

Malign hastalıkların tedavisinde kullanılır:

• Akut lösemi

• Non-Hodgkin lenfoma

• Yumuşak doku ve osteojenik sarkoma

• Solid tümörler özellikle meme, akciğer, baş ve boyun, mesane, servikal, over ve testikülerkarsinoma

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:Romatoid ve dermatolojik hastalıklar_

Metotreksat dozlamasına ilişkin önemli uyarı:

Romatoid hastalıklar ve deri hastalıklarının tedavisi için metotreksat yalnızca

haftada bir kezaçabilir. Kısa Ürün Bilgisi'nin bu bölümünü lütfen dikkatlice okuyunuz. ¹1

Metotreksat yalnızca bu ilacın çeşitli özellikleri ve etki şekli konusunda tecrübe sahibi doktorlar tarafından reçete edilmelidir.

Metotreksat

haftada bir kez

uygulanır.

Hastalar, metotreksatın yalnızca haftada bir kez uygulanması konusunda eksiksiz bir biçimde bilgilendirilmelidir. Haftanın belli bir gününün metotreksat almak için belirlenmesi önerilir.İlacı reçete eden doktor, reçetede uygulama gününü işeretleyebilir.

METHOTREXAT “EBEWE” < 15 mg dozlarda yemeklerden bağımsız bir şekilde alınabilir.

>15 mg dozlarda, yemeklerden 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. Daha yüksek dozlarda, özellikle süt ürünleri ile birlikte kullanımda, emilimde gecikme yaşandığı raporedilmiştir.

Dozlama ve tedavi süresi hastalığın klinik durumuna ve metotreksat tolerabilitesine bağlı olarak, bireysel olarak belirlenir.

Romatoid artrit tedavisinde dozaj:

Yetişkinlerde:

Önerilen başlangıç dozu, hafta bir kere, oral olarak alınan 7.5 mg'dır.

Bireysel hastalık aktivitesine ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, başlangıç dozu hafta başına 2,5 mg olacak şekilde kademeli olarak artırılabilir.

Oral doz; haftada bir kere, 12 saatlik aralıklarla alınacak şekilde 3 parçaya bölünebilir.

Optimal cevabı elde edebilmek için haftalık total doz 20 mg'ı geçmeyecek şekilde dozlama programı azar azar ayarlanabilir. İlk cevaba ulaşılınca doz programı mümkün olabilecek endüşük efektif doza düşürülmelidir.

Haftalık 20 mg'lık doz aşılmamalıdır. 20 mg/hafta'yı aşan dozlar, özellikle kemik iliği depresyonu olmak üzere toksisitede belirgin bir artışa neden olabilir.

Uygulama günü haricinde, haftada iki gün 5 mg'lık ek folik asit desteği önerilir.

Tedaviye başlanmasından yaklaşık 4-8 hafta geçtikten sonra yanıt beklenmelidir.

İstenilen terapötik cevaba ulaşıldığında, ilaç dozu mümkün olan en düşük ve etkili idame dozuna kadar kademeli olarak azaltılmalıdır.

Psöriyazis tedavisinde dozaj:

Önerilen başlangıç dozu, hafta bir kere, oral olarak alınan 7.5 mg'dır. Gerekli olduğu durumlarda doz artırılabilir, ancak genel olarak haftalık 30 mg'ı geçmemelidir.

Tedaviye başlanmasından yaklaşık 2-6 hafta geçtikten sonra yanıt beklenmelidir. İstenilen terapötik sonuca ulaşıldığında, ilaç dozu mümkün olan en düşük ve etkili idame dozuna kadarkademeli olarak azaltılmalıdır.

Haftalık oral uygulama, yaklaşık 12 saatlik aralıklarla 2 veya 3'e bölünmüş dozlarla alınabilir, haftanın diğer günleri metotreksat alınmaz (örn. Pazartesi sabahı, Pazartesi akşamı ve Salısabahı metotreksat alınacak ve bir sonraki haftaya kadar metotreksat alınmayacak şekilde).

Juvenil idiyopatik artritin poliartritik formlarının görüldüğü 3 yaş üstü çocuk ve adolesanların tedavisinde dozaj:

Tavsiye edilen doz 10-15 mg/m² vücut yüzey alanı (BSA)/haftadır. Tedaviye yanıt alınamaması durumunda haftalık doz 20 mg/m² (BSA)/hafta olacak şekilde artırılabilir. Ancakbu durumda kontrol amaçlı gözlem sıklığının da artırılması gerekmektedir.

JIA'lı çocuk ve adolesanlarda yürütülen klinik çalışmalarda metotreksat dozlarının 4-17 mg/m² vücut yüzey alanı (BSA)/hafta veya 0,1 ila 1,1 mg/kg/hafta olduğu bildirilmiştir.

Tedavinin süresi 1 ay ila 7,3 yıl arasında değişmiştir. Metotreksat, çalışmaların çoğunda oral yoldan, bazı durumlarda ise intramusküler yoldan uygulanmıştır. JIA'lı hastalar daimaçocuk/adolesan tedavisinde uzman hekimler tarafından reçete edilmelidir.

Bu yaş grubunda etkililik ve güvenlilik ile ilgili yeterli veri bulunmadığından, 3 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmez (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

Malign hastalıkların tedavisinde dozaj:

Kişiye özgü yan etkileri tespit etmek için, tedaviye başlamadan 1 hafta önce 5-10 mg parenteral test doz uygulaması tavsiye edilir. Metotreksat oral olarak 30 mg/m²'yi aşmayacak,birbirini takip eden 5 günden fazla olmayacak şekilde tek doz uygulanır. Kemik iliğiişlevlerinin normale dönebilmesi için tedaviler arasında en az iki hafta dinlenme periyodutavsiye edilir.

Metotreksat 100 mg'ı geçen dozlarda genellikle parenteral uygulama ile verilir. Enjeksiyonluk preparatlar tavsiye edilir. 70 mg/m² aşan dozlar folinik asit kurtarması olmaksızınverilmemelidir ya da dozlamadan 24-48 saat sonra metotreksat serum düzeyine bakılmalıdır.Eğer metotreksat diğer kemoterapi rejimleriyle beraber uygulanacaksa diğer ilaçbileşenlerinin birlikte kullanılması nedeniyle oluşabilecek toksisite göz önündebulundurularak doz düşürülmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Tablet yemeklerden 1 saat önce veya 1,5 - 2 saat sonra alınmalıdır.

Yüksek dozlarda, süt ürünleri ile alındıktan sonra emilimde gecikme raporlanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Metotreksat böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Doz aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır:

Kreatinin klirensi (mL/dak)

>80 806050<50

Karaciğer yetmezliği:

Metotreksat önceden, özellikle alkole bağlı karaciğer hastalığı geçirmiş veya geçirmekte olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer bilirubin > 5 mg/dL (85,5 pmol/L) ise, metotreksatkontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

3 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda metotreksatınetkililiği ve güvenliliği

belirlenmediğinden, bu popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının ve folat rezervlerinin azalması nedeniyle doz azaltılmasına gidilebilir. ³

Patalojik sıvı birikmesi olan hastalarda ( plevral efüzyonlar, assit):

Patalojik sıvı birikmesi olan hastalarda metotreksat yarılanma ömrü 4 katına kadar çıkabildiği için, doz azaltılması ve bazı vakalarda metotreksat tedavisinin kesilmesi gerekli olabilir (bkz.Bölüm 5.2 ve 4.4)

4.3. Kontrendikasyonlar

• Metotreksat veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2),

• Fibrozis, siroz, yakın zamanda geçirilen ya da halen aktif hepatit dahil karaciğerhastalıkları,

• Aşırı alkol kullanımı,

• Kronik alkol kullanımına bağlı karaciğer bozuklukları ve kronik karaciğer hastalıkları(bkz. Bölüm 4.2)

• Renal yetmezlik (kreatin klirensi 50 mL/dak'dan az, bkz. Bölüm 4.2),

• Kemik iliğinde hipoplazi, lökopeni, trombositopeni veya belirgin anemi gibihematopoietik sistem bozuklukları (örn. önceki radyoterapi veya kemoterapi sonrasında),

• İmmün yetmezlik,

• Tüberküloz ve HIV gibi ağır, akut veya kronik enfeksiyonlar,

• Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen gastrointestinal ülserler,

• Önceden mevcut olan kan bozuklukları,

• Gebelik ve laktasyon (bkz. Bölüm 4.6),

• Canlı aşılarla eş zamanlı olarak kullanımı (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Reçeteyi yazan hekim reçete üzerinde gün belirtebilir. Hastalar, ilacın haftalık dozda kullanımının öneminin farkında olmalıdır. Bu konuda bilgisi olan hekimler tarafındanreçete edilmelidir.

Psöriyazis ve romatoid artritin metotreksat ile tedavisi, bu tedavi alanı ve bununla bağlantılı riskler ve tedbirler hakkında özel bilgi sahibi olmayı gerektirir.

Haftalık doz yerine günlük uygulama sonucunda özellikle yaşlı hastalarda olmak üzere ölümcül sonuçlar raporlanmıştır. Ölümcül sonuçlanabilecek şiddetli toksik reaksiyonlarolabileceği için, özellikle orta veya yüksek dozlardaki metotreksat, sadece şiddetli, tedaviyedirençli veya diğer tedavilere yeterince cevap vermeyen ve hastayı güçsüz bırakan bir hastalıkseyrine sahip olan kişilerde kullanılmalıdır.

Tedavi altındaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya advers reaksiyonların ortaya çıkarılması ve gecikmeksizin değerlendirilmesi bakımından uygun metotlarla izlenmelidir. Bunedenle, metotreksat sadece antimetabolit tedavi konusunda bilgi ve deneyimi olandoktorların gözetiminde uygulanmalıdır. Şiddetli ve hatta ölümcül toksik reaksiyon olasılığıdolayısıyla, hasta, doktor tarafından riskler (toksisitenin erken belirti ve semptomlarını daiçeren) ve tavsiye edilen güvenlilik ölçümleri hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir.Hastaların, aşırı doz semptomlarının oluştuğu gibi hemen doktora başvurulması gerektiği vedoz aşımı nedeniyle oluşan semptomların gözlem altında tutulması gerektiği (ve düzenlilaboratuvar testlerinin yapılması gerektiği) konularında açıkça aydınlatılması gerekmektedir.

Haftalık 20 mg üzeri dozlarda ciddi toksisite artışı ve kemik iliği depresyonu görülebilir. ⁴

Romatizma ve dermatolojik hastalıkları olan hastalara tedavinin

sadece haftada bir kez

uygulanacağı ve her gün uygulanmayacağı (yanlış anlamaya yer bırakmaksızın)açıklanmalıdır. Metotreksatın yanlış uygulanması ağır hatta ölümcül yan etkilere yol açabilir.Bu nedenle sağlık çalışanlarına ve hastalara kesin talimat verilmelidir.

Metotreksat tedavisinin sonlandırılması ile istenmeyen etkilerin tamamen gerilemesi her zaman mümkün olmaz.

Metotreksat ile tedavi için ön koşul, metotreksat serum seviyelerinin tespit edilmesidir.

Assit veya intraplevral efüzyon gibi vücut boşluklarında (“üçüncü boşluk”) patolojik sıvı toplanması olan hastalarda, metotreksatın plazma eliminasyon yarı ömrü artar ve beklenmediktoksisiteye neden olabilir. Metotreksat tedavisine başlamadan önce bu sıvılar ponksiyonlar ileboşaltılmalı ve metotreksatın plazma seviyeleri izlenmelidir.

Ülseratif stomatit veya diyare, hematemez, siyah dışkı veya dışkıda kan görülmesi durumunda tedaviye ara verilmelidir. Tedaviye devam edilirse intestinal perforasyondan kaynaklıhemorajik enterit ve ölüm meydana gelebilir.

Metotreksat, gastrointestinal ülserlerde kontrendikedir.

Peptik ülser veya ülseratif kolit mevcut ise metotreksat kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Bireysel vakalarda metotreksat tedavisi sırasında transaminaz enzimlerinde geçici bir artış gelişmeksizin karaciğer sirozu olabileceğinden, özellikle insüline bağımlı diabetes mellitushastaları için genel olarak daha fazla dikkat gerekmektedir.

Kümülatif miyelotoksisiteye neden olan ilaçlar ve radyoterapi ile tedavi sonrasında kısıtlı kemik iliği rezervlerine dikkat edilmelidir. Bu durum, metotreksat tedavisinde hematopoietiksistemde artan baskılanma ile birlikte kemik iliği hassasiyetinde artışa neden olabilir. Uzunsüreli metotreksat tedavisinde kemik iliği biyopsilerinin yapılması gerekli olabilir.

Metotreksatın radyoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanması yumuşak doku nekrozu ve kemik nekrozu riskini artırabilir.

Anormal davranışlar, odaksal duyu-motor semptomları (geçici körlük dahil) ve anormal reflekslerle kendini belli eden geçici akut nörolojik sendrom, yüksek doz metotreksat tedavisisırasında gözlenmiştir. Bu durumun kesin nedeni bilinmemektedir.

Metotreksat ile non-steroidal antienflamatuvar ilaçların eş zamanlı uygulaması özel bir dikkat gerektirir. Özellikle yüksek doz metotreksat dozlarından sonra, beklenmedik kuvvetli kemikiliği baskılanması, aplastik anemi ve gastrointestinal toksisite gibi ölümcül olabilen ciddi yanetkiler bildirilmiştir. Bu gibi risk faktörlerinin varlığında, (örn. sınır değerlerde böbrekfonksiyon bozuklukları) non-steroidal antiflojistiklerle eş zamanlı kullanımı önerilmez.

Metotreksat tedavisi sırasında, karaciğer üzerindeki olası toksik etkileri nedeniyle hepatotoksik ilaçlar ve hepatotoksik olabilecek ilaçlar verilmemeli, alkol tüketimini azaltmalıveya alkol tüketilmemelidir. ⁵

Metotreksat genellikle uzun süreli kullanımdan sonra akut hepatit ile kronik, fatal olabilecek karaciğer toksisitesine (fibroz, siroz) neden olabilir. Karaciğerle ilişkili enzimlerdeki kısasüreli artışlar sıklıkla görülmektedir. Bu durum genellikle geçici ve asemptomatik olup dahasonraki bir hepatik hastalığın ilk belirtileri değildir. Kronik toksisite, çoğu zaman uzun süreliuygulama (genel olarak iki yıl ve daha uzun süreli) ve en az 1,5 g'lık toplam kümülatifdozdan sonra gözlenir. Psöriyazis hastalarında yapılan çalışmalar, karaciğer toksisitesi iletoplam kümülatif doz arasında bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Bu toksisite, aşırı alkolkullanımı, obezite, diyabet ve ileri yaş ile artmaktadır. Uzun süreli metotreksat tedavisindensonra yapılan karaciğer biyopsileri histolojik değişikliklerin olduğunu göstermiştir. Fibroz vesiroz da bildirilmiştir.

Metotreksat, bazı olgularda ölümcül olabilen hepatit B reaktivasyonu ya da hepatit C enfeksiyonlarının şiddetlenmesine yol açabilir. Hepatit B reaktivasyonunun olduğu bazıolgular, metotreksat tedavisinin sonlandırılmasından sonra gözlenmiştir. Daha önce hepatit Bveya hepatit C enfeksiyonu geçiren hastalardaki mevcut karaciğer hastalığınıdeğerlendirebilmek için, klinik ve laboratuvar incelemeleri yapılmalıdır. Bu incelemeninsonucunda, metotreksat ile tedavi bazı hastalar için uygun olmayabilir.

Önceden kafatası radyoterapisi almamış, kalsiyum folinat kurtarma tedavisi ile yüksek dozda tekrarlayan metotreksat tedavisi alan hastalarda kronik lökoensefalopati de gözlenmiştir. Budurum, metotreksatı oral olarak alan hastalarda da geçerlidir.

Pulmoner fonksiyon bozukluğu olan hastalar özel dikkat gerektirir.

Metotreksat ile tedavi sırasında meydana gelen kuru, şiddetli öksürük, genel halsizlik, ateş, öksürük, göğüs ağrısı, dispne, hipoksemi ve göğüs röntgeninde infiltratlar veya spesifikolmayan pnömoni gibi belirtilerin bulunduğu pulmoner komplikasyonlar, plevral efüzyon,alveolitis ya da pnömonit, potansiyel olarak tehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir. Akciğerbiyopsileri, farklı bulgular ortaya koymuştur (doku içi ödem, mononükleer infiltratlar veyanekrotizan olmayan granüloma gibi). Eğer bu komplikasyonların varlığından şüphe ediliyorsa,metotreksat ile tedavi kesilmeli, enfeksiyon ve tümörlere yönelik titiz bir muayenegerçekleştirilmelidir. Metotreksatın neden olduğu pnömonit gibi akciğer hastalıkları akutşekilde ve tedavinin herhangi bir anında gelişebilir, her zaman geri dönüşü yoktur ve haftalık7,5 mg gibi düşük dozlar da dahil olmak üzere halihazırda tüm dozlarda gözlemlenmiştir.

Metotreksat terapisi sırasında ölümle sonuçlanabilen Pneumocystis carinii pnömonileri dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar oluşabilir. Bir hastada akciğerlerle ilişkili belirtilergörüldüğünde Pneumocystis carinii pnömonisi ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Tek doz ya da sürekli metotreksat uygulamasının ardından Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) ve eritema multiforme gibi şiddetli, bazen ölümcül derireaksiyonlarının geliştiğine dair raporlar mevcuttur.

Sitotoksik tedavi sırasında canlı aşılar ile aşılamanın ardından enfeksiyon riski artar. Metotreksat tedavisi gören hastalarda çiçek aşısı ile aşılamadan sonra yaygın sığır çiçekenfeksiyonlarının geliştiğine dair raporlar mevcuttur. Sitotoksik ilaçlar, influenza aşısındansonra antikor üretimini azaltabilir. Metotreksat, bağışıklık sistemi üzerindeki etkisine göre,aşılara verilen yanıtı bozabilir ve immünolojik testlerin (immün reaksiyonu hakkında veritoplamak için kullanılan immünolojik prosesler) sonuçlarını etkileyebilir. Metotreksat tedavisi ⁶sırasında uygulanan aşılar etkisiz olabilir. Canlı aşılar ile aşılama metotreksat kullanımısırasında yapılmamalıdır.

Hızlı ilerleyen enfeksiyonu olan hastalarda metotreksat dikkatli kullanılmalıdır. Metotreksat, belirgin ya da laboratuvar testleriyle belirlenen immün yetmezlik sendromlarına sahiphastalarda kullanılmamalıdır. Buna ek olarak, su çiçeği ve herpes zoster'e neden olabilecekvirüslere maruz kalan hastalara metotreksat verilirken dikkatli olunmalıdır.

Düşük doz metotreksat alan hastalarda malign lenfomalar oluşabilir. Birkaç vakada metotreksat tedavisi durdurulduğunda gerileyen lenfoma oluşumu bildirilmiş olup sitotoksiktedavi gerektirmemiştir. Lenfoma durumunda, ilk basamak olarak metotreksat tedavisine araverilmeli ve lenfoma gerilemez ise uygun bir tedaviye başlanmalıdır. Yakın zamanda yapılmışbir araştırmada metotreksat ile tedavinin lenfoma insidansını artırdığı kanıtlanamamıştır.

Diğer sitostatik ilaçlar gibi metotreksat da hızlı büyüyen tümörleri olan hastalarda tümör lizis sendromunu tetikleyebilir. Uygun destekleyici ve farmakolojik önlemler bu komplikasyonuönleyebilir veya azaltabilir.

Gecikmiş metotreksat eliminasyonu nedeniyle böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda, metotreksat tedavisi dikkatle ve düşük dozda uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Tekrarlanan günlük dozlar, sürekli devam eden serum konsantrasyonları ve doku birikimine neden olabilir. Metotreksat, bifazik bir atılım paternine sahiptir. Metotreksat atılımı bozulursa,örn. böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda birikme daha hızlı bir şekilde gerçekleşir.Böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda, metotreksat tedavisi dikkatle ve düşük dozdauygulanmalıdır

Karaciğer yetmezliği olan veya özellikle alkol nedeniyle geçmişte karaciğer rahatsızlığı geçirmiş hastalarda metotreksat tedavisi büyük bir titizlikle uygulanmalıdır.

Önerilen kontrol muayeneleri ve koruyucu önlemler (özellikle yüksek doz metotreksat tedavisi için):

Toksik etkilerin derhal tespit edilebilmesi için hastalar yakından takip edilmelidir.

Tedaviye başlamadan önce ya da tedaviye ara verildikten sonra tekrar başlarken,

aşağıdaki incelemeler yapılmalıdır:

Diferansiyel kan sayımı, lökosit ve trombosit sayımı, karaciğer enzimleri (ALT [SGPT], AST [SGOT], alkalin fosfataz), bilirubin, serum albümin, böbrek fonksiyon testleri (gerekirsekreatinin klirensi ile), hepatit serolojisi (A, B, C). Gerek duyulduğunda, tüberkülozbulunmadığı gösterilmeli ve göğüs röntgeni çekilmelidir. Akciğer hastalığındanşüpheleniliyorsa ya da ilk incelemeden bunu düşündüren referans değerler mevcut ise birpulmoner fonksiyon testinin yapılması faydalıdır.

Tedavi protokolündeki doza bağlı olarak, özellikle yüksek doz metotreksat tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında metotreksatın serum düzeylerinin düzenli kontrolü gereklidir (ayrıca bkz.Bölüm 4.9). Böylece metotreksat tedavisinin toksisite ve potansiyel mortalitesi büyük ölçüdeazaltılabilir.

Plevral effüzyon, assit, gastrointestinal yolda obstrüksiyon, önceden uygulanan sisplatin tedavisi, dehidratasyon, idrarda pH artışı veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ⁷metotreksat seviyelerinde artış ya da sadece yavaş azalma olma riski mevcuttur. Bu nedenleyakından takip edilmelidirler. Bazı hastalarda ayrıca yukarıda belirtilen nedenler dışındagecikmiş metotreksat eliminasyonu da olabilir. Geri dönüşü mümkün olmayan toksisiteolasılığı nedeniyle özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 48 saat içerisinde buhastaların tespiti önemlidir.

100 mg/m² (vücut yüzeyine göre) dozundaki metotreksat tedavisinden sonra kalsiyum folinat kurtarma tedavisi uygulanmalıdır. Normal dokuları istenmeyen, ciddi toksik etkilerdenkorumak için, metotreksat dozu ve infüzyon süresine göre, farklı kalsiyum folinat dozlarıgereklidir. Metotreksat tedavisinden sonraki 42 ila 48 saat içerisinde uygun kalsiyum folinattedavisine başlanmalıdır. En az 24, 48 ve 72 saatte bir metotreksat düzeyleri takip edilmeli vegerekirse, kalsiyum folinat tedavisinin süresine göre devam ettirilmelidir.

Tedavi sırasında

(ilk iki hafta haftada bir, ardından bir ay boyunca her iki haftada bir; daha sonra lökosit sayımına ve hastanın durumuna bağlı olarak ilk altı ay boyunca en az ayda birkez ve sonrasında en az her üç ayda bir):

Kontrol muayenelerinin sıklığının arttırılması doz artışında göz önünde bulundurulmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda toksisiteye ait erken belirtileri denetlemek için kısa aralıklarla takipönemlidir.

• Mukozal değişiklikler açısından ağız boşluğunun ve boğazın günlük incelenmesi.

• Diferansiyel kan sayımı ve trombosit ve lökosit sayımı ile birlikte tam kan sayımı (günlükya da haftalık). Yüksek dozlu metotreksatın da olduğu kombinasyon tedavisinebaşlamadan önce, lökosit ve trombosit sayımları protokolde belirtilen minimum değerlerinüzerinde olmalıdır (lökosit 1.000 ila 1.500/gl, trombosit 50.000 ila 100.000/ gl).Dolaşımdaki lökosit, nötrofil granülosit ve tromsitlerin dip değeri genel olarakmetotreksatın i.v. yoldan uygulanmasından 5-13 gün sonra meydana gelir. Lökositler venötrofil granülositler, tekrar yükselişin izlediği ilki 4-17 gün, ikincisi ise 12-21 gün sonrameydana gelen düşüşleri sergiler. Sadece elde edilen yararların, şiddetli miyelosüpresyonriskinden fazla olduğu durumlarda metotreksat tedavisine devam edilmelidir.

Hayatı tehdit eden ilk belirtiler; ateş, boğaz ağrısı, ağızın mukoz membranındaki ülserler, grip benzeri şikayetler, şiddetli halsizlik hissi, burun kanamaları ve derideki kanamalarşeklinde olabilir.

Metotreksat, anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve/veya trombositopeniye neden olan hematopoietik baskılanmaya neden olabilir. Malign tümörüolan ya da mevcut hematopoietik bozuklukları olan hastalarda metotreksat dikkatliuygulanmalıdır. Metotreksatın neden olduğu hematopoietik baskılanma, bilinen güvenilirdozlarda ve birden bire ortaya çıkabilir. Lökosit ya da trombosit düzeyinde anlamlı birdüşüş olması durumunda, tedavi derhal sonlandırılmalı ve uygun bir destekleyici tedaviyebaşlanmalıdır. Hastalardan, enfeksiyon ile ilgili tüm belirti ve semptomları bildirmeleriistenmelidir. Eş zamanlı olarak hematotoksik ilaçları (örn. leflunomid) alan hastalarda kansayımı ve trombositler yakından izlenmelidir.

• Uzun süreli metotreksat tedavisinde kemik iliği biyopsileri yapılmalıdır. Özellikle yaşlıhastalarda uzun süreli metotreksat tedavisinin ardından oluşan megaloblastik anemiyeilişkin raporlar mevcuttur.

• Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer hasarı başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir.Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğer biyopsilerinde normal dışı bir durum ⁸

olduğunda ya da tedavi sırasında bu durumlar geliştiğinde tedaviye başlanmamalı veya tedavi sonlandırılmalıdır. Bu tip anormallikler iki hafta içinde normale dönerse veardından doktorun kararı ile tedaviye devam edilebilir.

Serumda karaciğer ile ilişkili enzimlerin taranması: Transaminaz düzeylerinde, %13-20 sıklıkla, üst normal limitin iki ya da üç katı geçici bir artış bildirilmiştir. Bu durumdagenellikle dozun değiştirilmesine gerek yoktur. Karaciğer ile ilişkili enzimlerde sürekliartış olması ve/veya serum albüminindeki düşüş durumlarında dozun düşürülmesi ya datedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Karaciğer enzimlerine bakılması, morfolojik olarak tanımlanabilir düzeydeki bir hepatotoksisite varlığına dair güvenilir bir tahmine izin vermemektedir, yani normaltransaminaz değerlerinde de histolojik açıdan belirlenebilir karaciğer fibrozisi, nadirolarak da karaciğer sirozu mevcut olabilir. Karaciğer enzimlerinde sürekli bir artışdurumunda, dozun azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Psöriyazisinen şiddetli formları için “Karaciğer biyopsisi” kısmına bakılmalıdır.

Karaciğer biyopsisi:

Romatolojik endikasyonlarda, hepatotoksisitenin izlenmesi için karaciğer biyopsisi yapılmasını destekleyen kanıt bulunmamaktadır.

Psoriatik artrit de dahil ciddi seyreden psöriyazis vulgaris vakalarında uzun süreli metotreksat tedavisi nedeniyle oluşabilecek olası karaciğer toksisitesi sebebiyle karaciğerbiyopsisinin yapılması gerekmektedir. Fibrozis ya da siroz gelişimi sırasında karaciğerfonksiyon test sonuçları genellikle normal olduğu için karaciğerdeki bir zarar ancakbiyopsi ile tespit edilebilir.

Normal karaciğer toksisitesi riski taşıyan hastalar ile artan karaciğer toksisitesi riski taşıyan hastalar arasında seçim yapılmasının uygun olduğu görülmüştür.

a) Risk faktörü taşımayan hastalar:

1.0- 1,5 mg toplam doza erişmeden karaciğer biyopsisi güncel tıbbi tecrübelere göregerekli değildir.

b) Risk faktörü taşıyan hastalar:

Buna birincil derecede dahil olanlar:

- Daha önce aşırı alkol tüketen hastalar

- Karaciğer enzimlerinde sürekli artışı olanlar

- Hepatit B veya C dahil karaciğer hastalık öyküsü bulunanlar

- Aile geçmişinde kalıtsal karaciğer hastalığı olanlar veİkincil olarak;

- Diyabet hastalığı

- Şişmanlık

- Daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallara maruz kalmış hastalar.

Bu tür hastalarda metotreksat tedavisine başlarken veya hemen sonrasında karaciğer biyopsisi yapılması önerilir. Hastaların düşük bir oranı çeşitli nedenlerden dolayı tedaviyi2-4 ay sonrasında yarıda bıraktığından ilk biyopsi bu ilk aşamadan sonrasına kadarertelenebilir. Biyopsi, daha uzun süreli bir tedavi durumda yapılmalıdır.

1.0- 1,5 g arası toplam doza erişildiğinde karaciğer biyopsilerinin tekrarlanarak yapılmasıönerilmektedir. ⁹

Aşağıdaki durumlarda karaciğer biyopsisi yapılmasına gerek yoktur:

- Yaşlı hastalarda

- Akut hastalığı bulunan hastalarda

- Karaciğer biyopsisi için kontrendikasyona sahip hastalarda (örn. kardiyak yetmezliği,kanın pıhtılaşma parametrelerinde değişiklikler)

- Düşük hayat beklentisi olan hastalarda

Tedaviye başlarken, doz artırma durumda veya kanda artan metotreksat seviyesinin riskli olduğu dönemlerde (örn. dehidrasyon, eş zamanlı verilen non-steroidal anti-romatizmalilaçların eklenmesi veya dozlarının artırılması durumda kısıtlı böbrek fonksiyonu gibi)daha sık kontrol muayeneleri gerekli olabilir.

Eğer karaciğer biyopsisinde minör değişiklikler tespit edilirse (Roenigk sınıf I, II veya IIIa), hastanın uygun takibi şartı ile metotreksat tedavisine devam edilebilir. Karaciğerfonksiyon testleri sürekli anormal olan, karaciğer biyopsisi yaptırmayı reddeden veyakaraciğer biyopsisinde orta-şiddetli değişiklikler (Roenigk sınıf IIIb veya IV) olan tümhastalarda, metotreksat tedavisine ara verilmelidir.

Orta-şiddetli fibrozis veya siroz durumunda tedaviye ara verilmelidir. Hafif fibrozis durumunda, 6 ay sonra bir biyopsi yapılması tavsiye edilir. Tedavi öncesinde yağdeğişiklikleri ya da portal vendeki minör enflamasyon gibi daha az şiddetli bulgular dayaygın görülmektedir. Bu hafif değişiklikler normalde herhangi bir tedavininbaşlatılmasını ya da tedaviye ara verilmesini gerektirmese de, tıbbi ürün dikkatliuygulanmalıdır.

Karaciğer toksisitesinin tespiti için karaciğer işlevlerinin devam etmesinin veya tip III kolajeni propetidinin tespitinin yararlı olup olmadığının belirlenmesi için daha fazlaaraştırma gerekmektedir. Bu değerlendirmede; risk faktörü taşımayan hastalar ile riskfaktörü olan, örneğin daha önce aşırı alkol tüketen, karaciğer enzimlerinde sürekli artışolan, karaciğer hastalık öyküsü bulunan, ailesinde kalıtsal karaciğer bozuklukları öyküsüolan, diyabeti olan, obez ve daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallara maruz kalmışhastalar, metotreksat ile uzun süre tedavi edilmiş veya 1,5 g veya 1,5 g'dan daha fazlatoplam doza maruz kalmış hastalar ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

Karaciğer enzimlerinde sabit olarak artış gözlemlenmesi durumunda aza düşürülmesi veya terapinin kesilmesi ihtimallerinin göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Metotreksattedavisi sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece, karaciğer üzerindeki olası toksik etkilerinedeniyle adjuvan hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol tüketilmemeli veya alkoltüketimi büyük oranda azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Eş zamanlı olarak diğerhepatotoksik ilaçları (örn. leflunomid) kullanan hastalarda karaciğer enzimleri yakındanizlenmelidir. Aynı şekilde hematotoksik ilaçların eşzamanlı kullanımı için de göz önündebulundurulmalıdır.

Özellikle insüline bağımlı diabetes mellitus hastalarında bu noktaya dikkat edilmesi gerekir, çünkü metotreksat ile tedavi sırasında münferit vakalarda transaminazlaryükselmeden karaciğer sirozu gelişmiştir.

• Böbrek fonksiyonu testleri ve idrar analizi yoluyla böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Böbrek fonksiyonu, metotreksat kullanımına bağlı olarak bozulabilir. Özellikle yüksekdoz metotreksat tedavisi sırasında, erken aşamada meydana gelebilecek bir metotreksat

10 / 25

eliminasyon bozukluğunu tespit etmek için, kreatinin, üre ve elektrolit kontrollerinin 2. ve 3.günlerde yapılması tavsiye edilmektedir. Metotreksat tedavisi, oligüri/anüri ve kreatininseviyelerindeki artışın eşlik ettiği akut böbrek yetmezliğine neden olabilir. Bu durumabüyük olasılıkla metotreksat ve metabolitlerinin renal tübüllerdeki çökelmesi nedenolmaktadır.

Böbrek yetmezliği belirtileri (önceki metotreksat tedavisindeki belirgin yan etkiler ya da üriner obstrüksiyon gibi) gözlenirse, kreatinin klirensi tayin edilmelidir. Sadece kreatinindeğerleri normal ise yüksek doz metotreksat tedavisine devam edilmelidir. Metotreksatbüyük oranda böbrek yoluyla atıldığından, kreatinin klirensinde azalma durumundagecikmiş eliminasyonun olması beklenir ki, bu durum şiddetli yan etkilere neden olabilir.Eğer serumda kreatinin değeri yükselmişse dozun düşürülmesi gerekir. Serum kreatinindeğeri 2 mg/dL üzerinde ise, metotreksat tedavisi uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve4.3). Böbrek bozukluğu olası olgularda (örn. yaşlı hastalarda), yakın izleme gereklidir. Budurum özellikle metotreksat atılımını etkileyen, böbrek hasarına neden olan (örn. non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) ya da hematopoietik bozukluklara yol açması olasıtıbbi ürünler eş zamanlı uygulandığında da geçerlidir.

Hafif böbrek rahatsızlığı dahil böbrek bozukluğu olan hastalarda, non-steroidal anti-romatizmal ilaçlarla eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmemektedir. Ayrıca dehidratasyon da metotreksatın toksisitesini arttırabilir.

Kusma, diyare veya stomatit gibi dehidratasyon ile sonuçlanan koşullar, artan ilaç düzeyi ile toksisiteyi artırabilir. Bu durumda semptomlar kaybolana kadar metotreksat tedavisineara verilmelidir.

Geri dönüşü mümkün olmayan toksisite olasılığı nedeniyle özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 48 saat içerisinde olası metotreksat artışlarını belirlemekönemlidir.

İdrar pH değeri 7,0'ın altında ise, orta-yüksek veya yüksek dozda METHOTREXAT “EBEWE” tedavisine başlanmamalıdır. İdrarın alkalileşmesi, en azındanMETHOTREXAT “EBEWE” uygulamasının ilk 24 saatinde pH-değerinin 6,8'e eşit veyadaha yüksek olduğu tekrarlanan kontrollerle denetlenmelidir.

• Solunum sisteminin muayenesi: Akciğer fonksiyon bozukluğu semptomları açısından dikkatli olunmalı ve gerekiyorsa akciğer fonksiyon testi yapılmalıdır. Metotreksat tedavisisırasında meydana gelen pulmoner semptomlar (özellikle kuru, balgamsız öksürük) veyaspesifik olmayan pnömoni, potansiyel olarak tehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir vetedavinin durdurularak dikkatli bir gözlem yapılmasını gerektirir. Klinik tablo değişse de,metotreksattan kaynaklanan bir akciğer hastalığı gelişen hastalarda genellikle ateş,öksürük, nefes almada zorluk ve hipoksemi gibi şikayetler meydana gelir. Enfeksiyonolmadığını göstermek için göğüs röntgeni çekilmelidir. Tedavinin herhangi bir anında vedüşük dozlarda gelişen akut ve kronik interstisyel pnömoni, çoğu zaman kan eozinofilisive plevral efüzyon ile birlikte görülebilir. Bu hastalıklar her zaman geri dönüşlü değildirve ölümler raporlanmıştır. Hastalar tüm takip vizitelerinde izlenmelidir. Hastalar pnömoniriskleri hakkında bilgilendirilmeli ve kalıcı bir öksürük veya nefes darlığı oluşmasıdurumunda derhal hekimine başvurmaları istenilmelidir.

Akciğere bağlı belirtileri bulunan hastalarda metotreksat kesilmeli ve enfeksiyon ve tümörlere

yönelik titiz bir muayene (göğüs röntgeni dahil) gerçekleştirilmelidir. Eğer metotreksattan

11 / 25

kaynaklanan bir akciğer hastalığı şüphesi varsa, kortikosteroid tedavisi başlatılmalı ve metotreksat tedavisine devam edilmemelidir.

Ayrıca romatolojik ve benzer endikasyonlarda metotreksat kullanımı ile pulmoner alveoler kanama bildirilmiştir. Bu olay, vaskülit ve diğer komorbiditelerle de ilişkili olabilir. Pulmoneralveoler kanama şüphesi varsa, tanıyı doğrulamak için derhal muayene yapılmalıdır.

Akciğere bağlı belirtiler çok hızlı bir tanı gerektirmekle beraber metotreksat tedavisi derhal durdurulmalıdır. Metotreksatın neden olduğu pnömonit gibi akciğer hastalıkları akut şekildeve tedavinin herhangi bir anında gelişebilir, her zaman geri dönüşü yoktur ve haftalık 7,5 mggibi düşük dozlar da dahil olmak üzere halihazırda tüm dozlarda gözlemlenmiştir.

Ayrıca kronik bir enfeksiyonun (örn.: Herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) varlığında da aktive olması söz konusu olabileceği için özellikle dikkat edilmelidir.

Daha önce yoğun radyoterapi gören, genel durumu bozuk olan ve yaşlı hastaların yakından takip edilmesi zorunludur.

Tedavi başlangıcında, doz ayarlaması sırasında veya metotreksat seviyelerindeki artış nedeniyle risk teşkil eden durumlarda (örneğin, dehidratasyon, böbrek fonksiyon bozukluğu,non-steroidal anti-romatizmal ilaçlar gibi başka ilaçların eş zamanlı olarak kullanılması gibi)daha sık incelemeler gerekli olabilir.

Radyasyon tarafından oluşan dermatit ve güneş yanığı metotreksat tedavisi sırasında tekrar (“Recall”-Reaksiyonları) oluşabilir. Ultraviyole ışınlaması sırasında metotreksatın eş zamanlıkullanımı psöriyatik lezyonların kötüleşmesine yol açabilir.

Metotreksat ile tedavi görmüş olan onkoloji hastalarında ensefalopati / lökoensefalopati vakaları görülmüş olduğundan, aynısının onkolojik olmayan endikasyonlar nedeniyle tedaviedilen hastalarda da görülmesi göz ardı edilemez.

Yüksek dozlar, metotreksatın ya da metabolitlerinin renal tübüllerde presipitasyonuna neden olur. Önleyici bir yöntem olarak oral ya da intravenöz sodyum bikarbonatın (üç saatte bir 5 x625 mg tablet) ya da asetazolamidin (günde 4 kez oral 500 mg) uygulanması, idrar pH'ının6,5-7,0 ile alkalizasyonu ve yüksek miktarda idrar çıkışı önerilir.

Metotreksat tedavisi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasından kısa bir süre sonra fertilite bozukluğu, oligospermi, mensturasyon bozukluğu ve amenore raporlanmıştır. Buna ek olarak,metotreksat insanlarda embriyotoksisiteye, düşüklere ve doğum kusurlarına neden olur. Bunedenle, doğurganlık yaşındaki erkek ve kadın hastalara metotreksatın üreme üzerindeki olasıetkileri anlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Erkeklerde kullanımı:

Metotreksat genotoksik olabilir. Metotreksat ile tedavi edilen erkeklerin tedavi süresince ve tedaviden sonraki 6 ay içerisinde baba olmamaları önerilir. Metotreksatla tedavi şiddetli vemuhtemel geri dönüşümsüz spermatogenez bozukluklarına yol açabileceği için, erkeklerdetedavi öncesinde olası sperm korunması hakkında tıbbi destek almaları önerilir (bkz. Bölüm4.6).

12 / 25

Doğurganlık yaşındaki kadınlarda tedaviye başlamadan önce gebelik testi gibi uygun görülen testler yapılarak bir gebelik olasılığı varsa metotreksat alınması kesinlikle önlenmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince (ve tedavinin ardından 6 aya kadar) etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Metotreksatın insanlarda teratojenik olduğugörülmüştür, bu düşüklere ve / veya konjenital anomalilere yol açabilir. Metotreksatın gebeliköncesinde kesildiği hastalarda, normal gebelik gelişmiştir.

Metotreksat tedavisi sırasında kadınlar gebe kalmamalıdır. Tedavi sırasında hamile kalınırsa, metotreksat tedavisi ile ilgili fetus üzerinde görülebilecek advers reaksiyon riskleri hakkındatıbbi danışma alınmalıdır.

METHOTREXAT “EBEWE” tablet yardımcı madde olarak laktoz monohidrat içerdiğinden nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktozmalabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Alkol, hepatotoksik ve hematotoksik tıbbi ürünler:

Düzenli alkol tüketimi ve diğer hepatotoksik tıbbi ürünlerle aynı zamanda kullanıldığında metotreksatın hepatotoksik bir etki gösterme olasılığı artar (bkz. Bölüm 4.4). Bu durum başkahepatotoksik tıbbi ürünleri birlikte alan hastalarda (örn: leflunomid, azatiyoprin, sülfasalazinve retinoidler) göz önünde bulundurulmalıdır. Leflunomid, metotreksat ile kombineuygulandığında pansitopeni ve hepatotoksisite insidansı artabilir. İlave hematotoksik ilaçların(örn:metamizol) kullanımı metotreksatın ağır hematotoksik yan etkilerini artırır.

METOTREXAT “EBEWE” tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçınılmalıdır.

Mevcut veriler alkollü içeceklerin tüketilmesinden sonra asitretinden etretinat oluştuğunu düşündürmüştür. Ancak eş zamanlı olarak alkolün alınmadığı durumlarda da etretinatoluşabileceği olasılığı dışlanamaz. Eş zamanlı kullanım sonrasında metotreksat serumdüzeyleri etretinat aracılığıyla yükselebilir ve şiddetli hepatit bildirilmiştir.

Levetirasetam

Levetirasetam ile metotreksatın birlikle uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatle incelenmelidir.

Antibiyotikler:

Tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilemeyen geniş spektrumlu antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, intestinal floranın inhibisyonu veya bakteriyel metabolizmanın supresyonunedeniyle metotreksatın intestinal emilimini azaltabilir veya enterohepatik döngüyleetkileşime girebilir.

Bazı bireysel vakalarda, penisilin ve sülfanomidler metotreksatın renal klirensini azaltabilir, böylece yükselen metotreksat serum konsantrasyonlarında eş zamanlı olarak hematolojik vegastrointestinal toksisite oluşabilir.

Tübüler renal sekresyon siprofloksasin ile azalır. Metotreksatın siprofloksasin ile eş zamanlı kullanımı yakından izlenmelidir.

13 / 25

Salisilatlar, fenilbutazon, fenitoin, barbitüratlar, doksorubisin, sakinleştirici ilaçlar, oral kontraseptifler, tetrasiklinler, amidopirin türevleri, sülfonamidler, probenesid, sülfonilüreler,penisilinler, pristinamisin, kloramfenikol ve p-aminobenzoik asitler metotreksatı serumalbüminine bağlandığı yerden uzaklaştırarak biyoyararlammırn artırarak dolaylı bir dozartışına yol açarlar. Bu nedenle metotreksat ile eş zamanlı kullanımı yakından izlenmelidir.

Para-aminohipürik asit, non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar, probenesid, sulfonamidler ve diğer zayıf organik asitler metotreksatın tübüler sekresyonunu azaltarak da dolaylı bir dozartışı etkisi gösterebilirler.

P-aminobenzoik asitler, non-steroidal antiflojistikler, probenesid, salisilatlar, sülfonamidler ve diğer zayıf organik asitler metotreksatın tübüler sekresyonu azaltarak dolaylı bir doz artışıetkisi gösterebilir ve özellikle de düşük doz alanında metotreksat toksisitesini arttırabilir. Bunedenle metotreksat ile eş zamanlı kullanımı yakından izlenmelidir.

Hayvan çalışmalarında, salisilik asit içeren non-steroidal antiflojistik ilaçların (NSAR'lar) metotreksatın tübül sekresyonunu azalttığı ve yüksek metotreksat seviyelerinden dolayıtoksisitelerini arttırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, bu ilaçların düşük doz metotreksat ileeşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Düşük doz metotreksat uygulanan hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalarda non-steroidal anti-romatizmal ilaçlar ile metotreksat arasındaki olası bir etkileşim riski göz önündebulundurulmalıdır. Kombine bir tedavinin gerekli olması durumunda kan tablosu ile böbrekişlevinin gözlemlenmesi gerekmektedir. Özellikle 24 saat içerisinde non-steroidal anti-romatizmal ilaçlar ile metotreksat verilmesi durumunda dikkat edilmelidir çünkü bu durumdametotreksat plazma seviyesi yükselebilir ve toksisite artar.

Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonları olan tıbbi ürünler:

Kemik iliği üzerinde potansiyel advers reaksiyonlara neden olabilen tıbbi ürünlerle tedavide (veya öncesinde) (örn: sülfanomidler, trimetroprim-sulfametoksazol, sitostatik kloramfenikol,pirimetamin, amidopirin türevleri, fenitoin, sitotoksikler) belirgin hematopoietikbozuklukların gelişme ihtimali düşünülmelidir.

Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünler:

Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünlerin (örn: sülfanomidler, trimetroprim-sulfametoksazol) birlikte uygulanması metotreksat toksisitesinin artmasına yol açabilir. Folik asityetersizliğinin zaten bulunması durumunda bu nedenle de özel önem gösterilmelidir.

Diğer yandan, folinik asit içeren ilaçların veya folik asit ya da türevlerini içeren vitamin preparatlarının eş zamanlı verilmesi metotreksatın etkililiğini etkileyebilir.

Pirimetamin ya da ko-trimoksazol gibi folat antagonistleri ile eş zamanlı uygulamanın akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu seyrek durumlar bildirilmiştir. Nitröz oksit dahilantifolat potansiyele sahip ilaçları kullanan hastalarda metoteraksat dikkatli kullanılmalıdır.

Diğer antiromatizmal tıbbi ürünler:

Metotreksat diğer antiromatizmal tıbbi ürünlerle (örn: altın bileşikleri, penisilamin, hidroksiklorokin, sülfasalazin, azatiyoprin, siklosporin) beraber uygulandığında genelliklemetotreksatın toksik etkilerinde bir artış beklenmez.

14 / 25

Sülfasalazin:

Metotreksat ve sülfasalazin kombinasyonunda, sülfasalazin folik asit sentezini inhibe ederek metotreksatın etkisinde bir artışa sebep olabilir ve dolayısıyla advers etkilerde artışa yolaçabilir. Ancak bu etkiler, birçok çalışmanın sonucu olarak sadece seyrek izole vakalardagözlenebilmiştir.

Proton-pompası inhibitörü:

Omeprazol, pantoprazol veya lansoprazol gibi proton pompası inhibitörlerinin birlikte uygulanması, metotreksatın renal eliminasyonunun gecikmesine ya da inhibisyonuna yol açar.Bu durum ise, metotreksat toksisitesinin klinik belirti ve semptomlarının eşlik ettiğiplazmadaki metotreksat seviyelerinin artmasına neden olur. Pantoprazol ile kombinasyonda,bir vakada titreme ve miyalji ile beraber 7-hidroksimetotreksat metabolitinin renaleliminasyonunun inhibe olduğu bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadikkat edilmelidir.

Kafein ya da teofilin içeren içecekler:

Metotreksat teofilin klirensini azaltabilir. Bu nedenle metotreksat tedavisiyle eş zamanlı verildiğinde teofilinin serum düzeyi izlenmelidir.

Metotreksat tedavisi sırasında kafein ya da teofilin içeren içeceklerin (kahve, kafein içeren alkolsüz içecekler, siyah çay) aşırı tüketiminden kaçınılmalıdır çünkü adenozin reseptörleriüzerinde metotreksat ve metilksantinler arasında olası bir etkileşime yol açarak metotreksatınetkisini azaltabilirler.

Diğer:

Yüksek metotreksat dozları ile nefrotoksik kemoterapi ilaçlarının (örneğin sisplatin) kombinasyon tedavisinde renal toksisitede artış görülebilir.

L-asparaginaz ile eş zamanlı uygulamanın metotreksat üzerinde antagonistik bir etkisi bulunmaktadır.

Prednizon, vinkristin ve 6-merkaptopürine ek olarak yüksek doz metotreksat tedavisi ile kalsiyum folinat kurtarmasının indüksiyon tedavisi sırasında akut lenfositik lösemilihastalarda fenitoin plazma seviyelerinde azalma gözlenmiştir.

Metotreksat ile merkaptopürin eş zamanlı verildiğinde, merkaptopürin biyoyararlanımı metabolizmasının baskılanması sonucu artabilir. Bu gibi olgularda doz ayarlaması gerekliolabilir.

Metotreksat ile sitarabin eş zamanlı verildiğinde, baş ağrısından felce, koma ve inme benzeri epizodlara kadar değişebilen şiddetli nörolojik yan etkilerin riskinde artış olabilir.

Metotreksat ile antikolvülsan ilaçlar arasında (metotreksatın kan seviyesini düşürür) ve metotreksat ile 5-florourasil(5-florourasilin yarılanma ömrünü uzatır) arasında

farmakokinetik etkileşimler dikkate alınmalıdır.

Diğer sitotoksik ajanlar ile kombinasyonda, gecikmiş metotreksat klirensinin geciktiği dikkate alınmalıdır.

Leflunomid ve metotreksatın birlikte kullanımı pansitopeni riskini artırabilir.

15 / 25

Metotreksat, merkaptopürinlerin plazma konsantrasyonlarının artmasına yol açar. Bu etkin maddeyi içeren ilaçların kombinasyonlarında dozun buna göre ayarlanması gerekir.

Triamteren ve metotreksatın birlikte kullanımıyla ilişkili olarak kemik iliği supresyonu ve folat seviyelerinde azalma bildirilmiştir.

Amiodaron, psöriyazis tedavisi için metotreksat alan hastalarda ülserleşen deri lezyonlarına neden olmuştur.

Bazı psöriyazis hastalarında, eşlik eden metotreksat ve PUVA tedavisi ile birlikte deri kanseri bildirilmiştir.

Özellikle enfeksiyona duyarlılığın yüksek olduğu ortopedik cerrahide metotreksat ile bağışıklık düzenleyici ajanların kombinasyonu dikkatli şekilde yapılmalıdır.

Nitröz oksit içeren anestetikler, metotreksattan kaynaklanan folat metabolizmasındaki bozukluğu artırarak şiddetli ve öngörülemeyen miyelosüpresyon ve stomatite yol açabilir. Buetki kalsiyum folinat verilmesiyle azaltılabilir.

Kolestiramin, metotreksatın enterohepatik döngüsünü engelleyerek renal olmayan eliminasyonunu artırabilir.

Metotreksat tedavisi sırasında ışın tedavisi uygulanması, yumuşak doku veya kemik nekrozu riskini artırabilir.

Metotreksat, bağışıklık sistemi üzerindeki etkisine göre, aşılara verilen yanıtı bozabilir ve immünolojik testlerin sonuçlarını etkileyebilir. Canlı aşılar ile eşzamanlı aşılama metotreksatkullanımı sırasında yapılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pirimetamin veya kotrimoksazol metotreksat ile kombinasyon halinde kullanıldığında, muhtemelen bu maddeler ve metotreksatın (sülfonamidler ile metotreksat etkileşimleri) nedenolduğu dihidrofolat redüktaz inhibisyonuna bağlı olarak pansitopeniye neden olabilir.

Metotreksat herpes zosteri ya da önceden herpetik nevraljisi olan hastalara kortikosteroidler ile eş zamanlı uygulandığı zaman bireysel olgularda yaygın herpes zostere neden olmuştur.

Metotreksat kumarin benzeri oral antikoagulanların (asenokumarol, fenprokumon) etkilerini artırabilir. Böylece, protrombin süresi artarken kumarin türevlerinin parçalanması azalır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

16 / 25

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık yaşındaki kadınlarda tedaviye başlamadan önce gebelik testi gibi uygun görülen testler yapılarak bir gebelik olasılığı varsa metotreksat alınması kesinlikle önlenmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince (ve tedavinin ardından 6 aya kadar) etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Metotreksatın insanlarda teratojenik olduğugörülmüştür, bu düşüklere ve / veya konjenital anomalilere yol açabilir. Metotreksatın gebeliköncesinde kesildiği hastalarda, normal gebelik gelişmiştir.

Metotreksat tedavisi sırasında kadınlar gebe kalmamalıdır. Tedavi sırasında hamile kalınırsa, metotreksat tedavisi ile ilgili fetus üzerinde görülebilecek advers reaksiyon riskleri hakkındatıbbi danışma alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında onkolojik olmayan endikasyonlar için metotreksat kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Metotreksat tedavisi sırasında ve metotreksat kesildikten altı ay sonrasınakadar gebe kalındığı takdirde bebek üzerinde tedaviye bağlı zararlı etki riski konusunda tıbbitavsiyeler verilmeli ve fetüsün normal gelişimini doğrulamak için ultrason taramasıyapılmalıdır.

Hayvan çalışmalarında metotreksat özellikle de birinci trimesterde üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Metotreksatın insanda teratojenik olduğu görülmüştür; fetalölüm ve/veya konjenital anormalliklere (örn. kraniyal, kardiyovasküler, merkezi sinir sistemive ekstremitelerde anormallikler) neden olduğu bildirilmiştir.

Metotreksat insanlar için, gebelik sırasındaki maruziyette spontan abortus, intrauterin gelişim bozuklukları ve konjenital defekt riskini arttıran güçlü bir teratojendir.

• Spontan abortus vakaları, düşük doz (30 mg/hafta'dan az) metotreksat tedavisi alan gebekadınların %42,5'inde gözlenmiştir. Metotreksattan farklı bir ilaçla tedavi edilen benzerhastalığa sahip kadın hastalarda düşük oranı % 22,5 olarak bildirilmiştir.

• Gebelik sırasında düşük doz (30 mg/hafta'dan az) metotreksat tedavisi alan kadınlardacanlı doğumdaki şiddetli doğum defektlerinin oranı %6,6'dır. Metotreksattan farklı birilaçla tedavi edilen benzer hastalığa sahip kadın hastalarda canlı doğumların yaklaşık %4'üetkilenmiştir.

Gebelikte 30 mg/haftadan daha yüksek metotreksat dozlarına maruz kalma konusunda yeterli veri bulunmamakla birlikte, spontan düşük ve konjenital malformasyon oranlarının dahayüksek olduğu düşünülmektedir.

Metotreksatın gebelikten önce kesilmiş olduğu vakalarda hamileliğin normal seyrettiği bildirilmiştir.

Laktasyon dönemi

Metotreksatın yenidoğan için risk olabilecek konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiği bilinmektedir ve bu sebeple uygulama öncesi ve uygulama süresince laktasyondurdurulmalıdır.

Metotreksat laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

17 / 25

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, metotreksat özellikle ilk üç aylık dönemde reprodüktif toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Metotreksat insanlarda teratöjenik etki göstermiştir;bunun sonucunda fetal ölüm ve/ veya konjenital anomaliler rapor edilmiştir. Sınırlı sayıdahamile kadının (42) metotreksata maruziyeti sonucunda malformasyon (kraniyal,kardiyovasküler ve ekstremite ilişkili kusurlar) insidansında (1:14) artış olmuştur. Gebeliköncesinde metotreksat tedavisi durdurulduğunda normal hamilelikler rapor edilmiştir.

Metotreksat genotoksik etkilere sahip olabileceğinden, hamile kalmayı planlayan kadın hastalar tedaviye başlamadan önce genetik danışmanlık almalıdır.

Erkek hastalara tedaviye başlanmadan önce spermlerinin korunması konusunda tavsiyede bulunulmalıdır. Metotreksat, spermatogenezi ve oogenezi etkiler ve fertiliteyi azaltabilir.Metotreksatın insanlarda tedavi kesildikten sonra kısa bir süre için oligospermi, menstrüelbozukluklar ve amenoreye neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkilerin tedavi kesildikten sonravakaların birçoğunda tersine çevrilebilir olduğu düşünülmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tedavi boyunca yorgunluk, baş dönmesi ve konfüzyon gibi merkezi sinir sistemi semptomları oluşabilir. Bireysel vakalarda hastanın araç ve/veya makine kullanma yeteneği sınırlanmışolabilir. Bu durum özellikle alkol ile birlikte alınması halinde geçerlidir. Metotreksatın araçve makine kullanımı üzerinde minör veya orta dereceli etkisi vardır. Tedavi sırasında araç vemakine kullanılmaması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin şiddet derecesi ve ortaya çıkışı dozaj seviyesine ve uygulama sıklığına bağlıdır. Yine de, şiddetli istenmeyen etkilerin düşük dozlarda da ortaya çıkabilmesindendolayı, hastaların kısa aralıklarla doktor tarafından düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Erken tespit edilen çoğu yan etki geri dönüşümlüdür. Aşağıda listelenen şiddetli yan etkilerden bazıları çok nadir durumlarda ani ölümlere yol açabilir.

Bu tür yan etkiler oluştuğunda, doz azaltılmalı veya tedavi kesilmelidir ve alınması uygun önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.9). Metotreksat ile tedavi çok dikkatli bir şekildegerçekleştirilmelidir, gerekliliği değerlendirildikten sonra ve yeniden oluşabilecektoksisitelere karşı büyük bir dikkat göstererek tedaviye tekrar başlanılmalıdır.

En yaygın advers reaksiyonlar trombositopeni, lökopeni, baş ağrısı, baş dönmesi, öksürük, anoreksi, ishal, kreatinin klirensinde azalma, karaciğer enzimlerinde artış, bulantı, kusma, oralve faringeal mukoza ülserleri (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saatiçerisinde) karın ağrısı, artmış karaciğer enzimleri ve bilirubin; alopesi, azalmış kreatininklirensi, yorgunluk ve halsizliktir.

Oral mukozanın ülserleri genellikle toksisitenin ilk klinik belirtileridir.

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

18 / 25

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Herpes zoster

Yaygın olmayan: Seyrek: Çok seyrek: Ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar Sepsis (ölümcül seyredenler dahil) Herpes-simplex-hepatit, kriptokokus, histoplazmozis, sitomegalovirüs enfeksiyonları (pnömoni dahil), dissemine herpes simplex, nokardiozis,Pneumocystitis-jirovecii-pnömoni si * Bilinmiyor: Pnömoni, Hepatit B enfeksiyonunun reaktivasyonu, hepatit C enfeksiyonunun şiddetlenmesi

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın olmayan: Malign lenfomalar * (bkz. Bölüm 4.4)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trombositopeni, lökopeni

Yaygın: Seyrek: Çok seyrek: Anemi, pansitopeni, kemik iliği baskılanması, agranülositoz Megaloblastik anemi Aplastik anemi; eozinofili, nötropeni, lenfadenopati (kısmen geri dönüşlü), lenfoproliferatif bozukluk (kısmen geri dönüşlü).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaktik şokla sonuçlanabilen alerjik reaksiyonlar, immun süpresyon

Çok seyrek: Hipo-gammaglobulinemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon

Seyrek: Duygudurum değişiklikleri, geçici algı bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Çok seyrek: Sersemlik, parestezi Hemiparezi, konfüzyon Parezi, dizartri ve afazi dahil konuşma bozuklukları, lökoensefalopati Anormal kraniyal duyusal algılamalar, ağrı, ekstremitelerde kaszayıflığı veya parestezi, tat değişiklikleri (metalik tat), menenjizm (felç, Bilinmiyor: kusma) ile seyreden akut aseptik menenjit Nörotoksisite, araknoidit, parapleji, stupor, ataksi, demans, beyin omurilik sıvısının basınç artışı Göz hastalıkları Yaygın: Seyrek: Çok seyrek: Konjunktivit Görme bozuklukları (kısmen şiddetli), şiddetli retinal ven trombozu Periorbital ödem, blefarit, epifora ve fotofobi, geçici körlük, görmekaybı

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Perikardiyal tamponad, perikardiyal effüzyon, perikardit

19 / 25

Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Vaskülit alerjik vaskülit

Seyrek: Hipotansiyon, tromboembolik olaylar (arteriyel ve serebral tromboz, tromboflebit, derin ven trombozu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın: Öksürük İnterstisyel alveolit / pnömoni nedeniyle pulmoner komplikasyonlar ve bunların sonucu ölüm vakaları (metotreksat tedavisinin dozu vesüresine bağlı olmaksızın) Yaygın olmayan: Seyrek: Çok seyrek: Pulmoner fibrozis, plevral effüzyon Farenjit, solunum durması, pulmoner emboli Kronik interstisyel akciğer hastalığı, solunum fonksiyon testinde öksürük, dispne ve patolojik değişiklikler gibi bronşiyal astımreaksiyonları Bilinmiyor: Göğüs ağrısı, hipoksi, pulmoner alveoler hemoraji

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare (özellikle metotreksat uygulamasından sonraki

Yaygın olmayan: Seyrek: Çok seyrek: Bilinmiyor: ilk 24-48 saat içinde), iştah kaybı, bulantı, kusma, enflamasyon, ağız ve boğaz mukoza zarının ülseri (özellikle metotreksat uygulamasındansonra ilk 24-48 saat içerisinde) Gastrointestinal ülserler ve kanama, pankreatit, Enterit, melena, diş eti iltihabı Hematemez İnfektif olmayan peritonit, toksik megakolon, intestinal perforasyon, glossit.

Hepato-bilier hastalıklar* Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (ALT [SGPT], AST [SGOT], alkalin

Yaygın olmayan: fosfataz ve bilirubin) Hepatotoksisite, hepatik steatoz, kronik karaciğer fibrozu ve siroz, serum albümininde düşüş Seyrek: Çok seyrek: Akut hepatit Kronik hepatitin reaktivasyonu, akut karaciğer nekrozu, karaciğer yetmezliği (Ayrıca bölüm 4.4'te yer alan açıklamalara da bakınız).

Deri ve deri altı doku hastalıkları* Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Yaygın olmayan: Döküntü, eritem, kaşıntı, ışığa duyarlılık, deri ülserasyonları Şiddetli toksik etkiler: herpetiform deri döküntüleri, Stevens-Johnsonsendromu*, toksik epidermal nekroliz (Lyell' sendromu)*; Ürtiker,deride pigmentasyon artışı, noduleoz, psoriatik plakların ağrılıerozyonları, bozulmuş yara iyileşmesi. Seyrek: Tırnaklarda pigmentasyon değişiklikleri, onikoliz, akne, peteşi, ekimoz, eritema multiforme, deride eritematöz kabarmalar Çok seyrek: Bilinmiyor: Akut paronişi, füronküloz, telenjiyektazi Eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu (DRESS), dermatit

20 / 25

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Atralji, miyalji, osteoporoz

Seyrek: Stres kırığı

Bilinmiyor: Çene osteonekrozu (lenfoproliferatif hastalıklarasekonder)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Kreatinin klirensinde azalma
Nefropati, böbrek yetmezliği, mesane boşaltım bozuklukları, mesane iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri), dizüri, oligüri, anüriHiperürisemi, kanda üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış,azotemi

Proteinüri, hematüri

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıklar

Yaygın olmayan: Fetal malformasyonlar

Seyrek: Düşük

Çok seyrek: Fetal ölüm

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: Vajinal ülser ve enflamasyon

Seyrek: Geçici oligospermi, mensturasyonbozukluğu

Çok seyrek: Oogenez ve spermatogenez bozukluğu*, libido kaybı, impotens, vajinal

akıntı, mensturasyon bozukluğu, kısırlık*, jinekomasti Bilinmiyor:Ürogenital disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Bitkinlik, halsizlik

Yaygın olmayan: Pireksi

Çok seyrek: Titreme

* Ciddi yan etkiler hakkında bilgi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı semptomları:

Pazarlama sonrası deneyimde doz aşımının genel olarak oral uygulamadan sonra meydana geldiği gözlenmiştir.

Oral doz aşımına ilişkin raporlarda haftalık doz yanlışlıkla günlük olarak alınmıştır (toplam doz olarak veya belirli dozlara ayrılmış şekilde). Metotreksatın toksisitesi başlıcahematopoietik ve gastrointestinal sistemde görülür.

Belirtiler arasında lökopeni, trombositopeni, anemi, pansitopeni, nötropeni, kemik iliği baskılanması, mukoza iltihabı, stomatit, ağız ülseri, bulantı, kusma, gastrointestinal yara veülser ile kanamalar vardır. Bazı hastalar aşırı doz belirtileri göstermemiştir.

Haftada bir oral olarak alınması gereken metotreksatın günde bir kez alınmasıyla, ölümcül sonuçları da olabilen doz aşımları olduğu bildirilmiştir.

21 / 25

Sepsis, septik şok, böbrek yetmezliği ve aplastik anemi nedeniyle ölüm vakaları bildirilmiştir. Doz aşımında tedavi:

Kalsiyum folinat, metotreksatın toksik istenmeyen etkilerini nötralize etmek için spesifik bir antidottur.

Metotreksat ile kalsiyum folinat uygulaması arasında zaman aralığı uzadıkça kalsiyum folinat etkililiği azalır. Kalsiyum folinat uygulamasının optimum doz ve süresini tayin etmek içinmetotreksat serum seviyeleri izlenmelidir.

Düşük metotreksat dozlarında lökosit seviyesinin düşmesi durumunda: Derhal 6-12 mg kalsiyum folinat intravenöz veya intramusküler olarak uygulanmalı; ardından aynı doz 3-6saat aralıklarla (en az 4 kez) uygulanmalıdır.

Çok büyük doz aşımı vakalarında, renal tübüllerde metotreksat ve/veya metabolitlerinin çökmesinin önlenmesi için hidrasyon ve üriner alkalizasyon gerekebilir. Eğer intoksikasyonaakut böbrek yetmezliği gibi ciddi bir gecikmiş eliminasyon neden olmuş ise, hemodiyalizve/veya hemoperfüzyon yapılması düşünülmelidir. Ne hemodiyalizin ne de peritonealdiyalizin metotreksat eliminasyonunu arttırdığı gözlenmiştir. Yüksek akışlı bir diyalizörkullanılarak gerçekleştirilen akut, intemitant hemodiyaliz ile etkili bir metotreksat klirensiolduğu bildirilmiştir.

Romatoid artrit, poliartritik jüvenil idiopatik artrit, psöriyatik artrit veya psöriyazis vulgaris'li hastalarda folik asit veya folinik asit verilmesi metotreksatın toksisitesini azaltabilir(gastrointestinal semptomlar, ağız mukozasının iltihabı, saç dökülmesi ve karaciğerenzimlerinin yükselişi) (bkz. Bölüm 4.5). Folik asit içeren ilaçlar, B12 vitamini eksikliğinimaskeleyebilir. Folik asit içeren ilaçları kullanmadan önce, özellikle 50 yaş üzeriyetişkinlerde, mevcut bir B12 vitamin eksikliği maskelenmiş olabileceğinden B12 vitaminseviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimetabolitler; folik asit analogları ATC kodu: L01BA01

Metotreksat antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin “S” fazında etki gösterir, dihidrofolat redüktaz enzimininkompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatın DNA sentezi ve hücresel replikasyon işlevibasamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü önleyerek etki gösterir. Malignhücreler, kemik iliği, fötal hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi hücreleri gibiaktif olarak çoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha duyarlıdır. Maligndokulardaki hücresel çoğalma normal dokulardakinden daha fazladır ve metotreksat, normaldokulara irreversibl hasar vermeden malign büyümeyi etkileyebilir.

Romatoid artrit tedavisinde etki mekanizması bilinmemektedir; bağışıklık sistemini etkileyebilir.

Psöriyaziste derideki epitel hücrelerin çoğalma hızı normal deriye göre daha fazladır. Bu çoğalma hızı metotreksat kullanımıyla kontrol altına alınmaktadır.

22 / 25

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Metotreksat sarı ya da turuncu, kristal, hidroskopik, tozdur. Dilüe mineral asitler, alkali hidroksitlerin dilüe çözeltilerinde ve karbonatlarda çözünür. Pratik olarak suda, %96 lıketanolde ve metilen klorürde çözünmez.

Emilim:

Metotreksat, oral uygulamadan sonra mide bağırsak yolundan emilir. Düşük dozda (7,5 mg/m² ile 80 mg/m² vücut yüzeyi) metotreksatın ortalama biyoyararlanımı yaklaşık

%

70'dir,ancak belirgin bireyler arası ve birey içi dalgalanmalar (%25-100) mümkündür. Azami serumkonsantrasyonları 1-2 saat içinde ulaşılır.

Metotreksatın yaklaşık %50'si plazma proteinlerine bağlanır. Dağılımdan sonra, poliglutamat formunda yüksek konsantrasyonlar özellikle karaciğer, böbrekler ve dalakta bulunabilir vehaftalar veya aylarca kalabilir.

Dağılım:

En yüksek konsantrasyonda metotreksat böbrekler, safra kesesi, dalak, karaciğer, deri ve ince ve kalın bağırsaklarda bulunur.

“Üçüncü boşluk” (assit veya plevral efüzyon) denilen vücut boşluklarına metotreksat yavaşça girer ve sadece yavaşça salınır bu durum toksisitede artışa neden olabilir. Terapötikdozlardaki oral veya paranteral uygulamalarda, metotreksat kan-beyin-omurilik sıvısıbariyerini geçmez. Yalnızca intratekal uygulamadan veya yüksek doz terapisinden sonraterapötik olarak etkili dozlar beyin-omurilik sıvısında blunmuşur.

Düşük dozlarda uygulandığında, metotreksat minimum miktarlarda beyin-omurilik sıvısına geçer; yüksek dozlarda (300 mg/kg vücut ağırlığı), 4 ve 7 gg/mL arasındaki konsantrasyonlarbeyin omurilik sıvısında ölçülmüştür. Medyan terminal yarı ömrü 6-7 saattir, önemli ölçüdedeğişkenlik gösterebilir (3-17 saat). Assit veya plevral efüzyon gibi vücut boşluklarında(“üçüncü boşluk”), yarı ömür dört kata kadar artabilir.

Biyotransformasyon:

Emilimden sonra, metotreksat hepatik ve hücre-içi biyotransformana girer ve poliglutamatlara dönüşür, poliglutamatlar hidrolaz enzimleri ile tekrar metotreksata dönüştürülebilir. Bupoliglutamatlar, dihidrofolat redüktaz ve timidilat sentetaz inhibitörleri olarak davranır. Azmiktarda metotreksat poliglutamat, daha uzun bir süre dokularda kalabilir. Bu aktifmetabolitlerin etkilerinin artış süresi ve tutulumu hücre, doku ve tümör tipine göre değişkenlikgösterir. Olağan dozlarda, az bir miktar metotreksat 7-hidroksimetotreksata metabolize olur,daha yüksek dozlarda bu metabolitin birikmesi kayda değer miktarda olabilir. 7-hidroksimetotreksatın suda çözünmesi, orijinal molekülün beşte üçü kadardır.

Düşük metotreksat dozlarının (30mg/m² vücut yüzey alanı) uygulanmasında terminal yarı ömür yaklaşık 3-10 saattir.

Eliminasyon:

Metotreksat eliminasyonu ağırlıklı olarak böbreklerden, glomerular filtrasyon ve proksimal tübülden aktif sekresyon yoluyla olur. Atılım, uygulama yolu ve doza bağlıdır. İntravenözuygulamadan sonra, uygulanan dozun %80-90'ı, idrar yoluyla 24-30 saat içinde değişmedenatılır. Safra atılımı limitlidir, uygulanan dozun maksimum %10'una ulaşabilir. Metotreksat,

23 / 25

belirgin olarak enterohepatik döngüye girer, böylece uygulanan dozun maksimum %10'luk miktarı feçes aracılığıyla atılır. İntravenöz enjeksiyondan sonra, metotreksat bir kaç dakikasüren bir dağılım fazına girer. Metotreksat ikinci 12-24 saatlik faz sırasında, 2-3 saatlik birplazma yarılanma ömrü ile üçüncü faz sırasında 12-24 saatlik plazma yarılanma ömrü ileatılır. Böbrek fonksiyonlarının bozulduğu durumlarda, eliminasyonda gecikme beklenir, budurum ciddi beklenmeyen etkilerin oluşmasına yol açabilir. Metotreksat klirensi ve endojenkreatinin klirensi arasında iyi bir korelasyon olduğu tespit edilmiştir. Azalan karaciğerfonksiyonu olan hastalarda atılımın bozulup bozulmadığı henüz bilinmemektedir.

Metotreksat, fare ve maymunlarda plasenta bariyerini geçer.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Farelerde, sıçan ve köpeklerde yapılan kronik toksisiteye ilişkin araştırmalarda toksik etkiler gastrointestinal lezyonlar, miyelosüpresyon ve hepatotoksisite şeklinde ortaya çıkmıştır.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Sıçanlarda, farelerde ve hamsterlerle yapılan uzun süreli araştırmalar da metotreksatın tümörojenik potansiyel olduğuna dair bir kanıt görülmemiştir. Metotreksat,

in vitroin vivo

gen ve kromozomal mutasyonları indüklemektedir. İnsanlarda bir mutajenik etki şüphesimevcuttur.

Üreme Toksisitesi

Teratojenik etki (sıçan, fare, tavşan, kedi) dört türde tespit edilmiştir. Rhesus maymunlarda insanlardakine benzer malformasyonlar oluşmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mısır nişastası Mikrokristalin selülozMagnezyum stearatKolloidal silikon dioksit

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Işıktan korunarak orijinal kutusunda saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 1 adet, beyaz polietilen spiralli kapaklı, beyaz polipropilen şişede 50 veya 100 tablet.

24 / 25

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

129/45

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.12.2009 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25 / 25
1

/ 25
²

/ 25
³

/ 25
⁴

/ 25
⁵

/ 25
⁶

/ 25
⁷

/ 25
⁸

/ 25
⁹

/ 25