Doz aşımı konusunda yetersiz klinik bilgi mevcuttur. Pirfenidonun günde 4806 mg'a kadar olan çoklu dozları, günde üç defa altı adet 267 mg'lık kapsül olarak sağlıklı erişkingönüllülere 12-günlük doz artırma periyodundan sonra uygulanmıştır. Advers reaksiyonlarhafif, geçici ve pirfenidon için en sık rapor edilen advers reaksiyonlar ile tutarlıdır.

Şüphelenilen bir doz aşımı halinde, yaşamsal işaretlerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun yakından izlenmesi dahil destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX05

Pirfenidonun etki mekanizması tam olarak belirlenmemiştir. Bununla birlikte, çeşitli in vitro sistemlerde ve pulmoner fibröz hayvan modellerinde (bleomisin- ve transplant-indüklenmiş

8 / 18

fibröz) veriler pirfenidonun hem antifibrotik hem de antiinflamatuvar özellikler ortaya koyduğunu gösterir.

İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) ve interlökin-1-beta (IL-1P) dahil proenflamatuvar sitokinlerin sentezi ve salımı tarafından etkilenen bir kronikfibrotik ve enflamatuvar pulmoner hastalıktır ve pirfenidonun çeşitli uyaranlara yanıt olarakinflamatuvar hücrelerin birikmesini azalttığı gösterilmiştir.

Pirfenidon, fibroblast proliferasyonunu fibrozis ile ilişkili proteinlerin ve sitokinlerin üretimini ve dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGF-P) ve trombosit kaynaklı büyümefaktörü (PDGF) gibi sitokin büyüme faktörlerine yanıt olarak hücre-dışı matrisinbiyosentezindeki ve birikmesindeki artışı azaltır.

Sağkalım

Pirfenidonun plaseboya kıyasla sağkalımı, Çalışma 1, 2 ve 3'te primer son noktayı desteklemek amacıyla keşifsel analiz şeklinde hesaplanmıştır. Tüm nedenlere bağlı mortalite,çalışma süresince ve mevcut takip periyodunda, ölümün sebebine ve hastanın tedaviye devamedip etmediğine bakmaksızın değerlendirilmiştir. Tüm nedenlere bağlı mortalite, istatistikselolarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir (bkz. Grafik 1).

Grafik 1. Vital Durumda Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite Kaplan-Meier Tahminleri-Çalışma Sonu: Çalışma 1, 2 ve 3

Pirfenidonun klinik etkililiği İPF'li hastalarda dört Faz 3, çok merkezli, randomize, çift-kör, placebo-kontrollü çalışılmıştır. Faz 3 çalışmalarının üçü (PIPF-004, PIPF-006 ve PIPF-016)çok-uluslu, biri (SP-3) Japonya'da yürütülmüştür.

PIPF-004 ve PIPF-006, pirfenidon 2403 mg/gün tedavisi ile plasebonun karşılaştırılmasıdır. Çalışmaların tasarımı, PIPF-004'te ara doz grubunu (1197 mg/gün) içeren birkaç istisna

9 / 18

dışında neredeyse aynıdır. İki çalışmada da, tedavi en az 72 hafta boyunca günde üç defa uygulanmıştır. İki çalışmada da primer varış noktası, başlangıçtan 72. haftaya kadar, yüzdebeklenen Zorlu Vital Kapasite (Forced Vital Capacity, FVC)'nin değişimidir.

PIPF-004 çalışmasında, pirfenidon alan hastalarda (N=174), placebo alan hastalara kıyasla (N=174, p=0,001) başlangıçtan tedavinin 72. haftasına kadar, beklenen FVC düşüşü yüzdesibelirgin bir şekilde azalmıştır. Pirfenidon tedavisi başlangıçtan 24. (p=0,014), 36. (p<0,001),48. (p<0,001) ve 60. (p<0,001) haftalara kadar da, beklenen FVC düşüşü yüzdesini belirginbir şekilde azaltmıştır. 72. haftada, beklenen FVC yüzdesinde başlangıçtan düşüş >% 10 (İPFmortalite riskinin indikatör eşiği) Pirfenidon alan hastalarda % 20, plasebo alan hastalarda %35 olarak gözlenmiştir (Tablo 2).

Pirfenidon alan hastalarda placebo alan hastalara kıyasla rank ANCOVA ile önceden belirlenmiş altı dakika yürüyüş testi (6MWT) sırasında başlangıçtan 72. haftaya kadar bir farkolmasa da, rastgele bir analizde Pirfenidon alan hastaların % 37'sinde, PIPF-004'teki plaseboalan hastaların % 47'sine kıyasla 6MWT'de >50 m azalma gözlenmiştir.

PIPF-006 çalışmasında, Pirfenidon tedavisi (N=171) başlangıçtan 72. haftaya kadar, plasebo ile karşılaştırıldığında (N=173; p=0,501) yüzde beklenen FVC düşüşünü azaltmamıştır.Bununla beraber, pirfenidon tedavisi başlangıçtan 24. (p<0,001), 36. (p=0,011) ve 48.(p=0,005) haftaya kadar yüzde beklenen FVC düşüşünü azaltmıştır. 72. Haftada, FVC'de >%10 düşüş pirfenidon alan hastaların % 23'ünde ve plasebo alan hastaların % 27'sindegörülmüştür (Tablo 3).

10 / 18

Başlangıçtan 72. haftaya kadar 6MWT uzaklığındaki düşüş PIPF-006 (p<0,001, rank ANCOVA) çalışmasındaki plasebo ile kıyaslandığında belirgin bir şekilde azalmıştır. Ekolarak, bir

adhoc

PIPF-004 ve PIPF-006'dan elde edilen havuzlanmış hayatta kalma analizinde, ölüm oranı pirfenidon 2403 mg/gün grubunda % 7,8 iken, plasebo alan grupta % 9,8 olarakhesaplanmıştır (HR 0,77 [%95 CI, 0,47-1,28]).

PIPF-016, 2403 mg/gün Pirfenidonun plaseboya karşı karşılaştırılmalı çalışmasıdır. Tedavi günde üç defa 52 hafta boyunca uygulanmıştır. Primer varış noktası başlangıçtan 52. haftayakadar yüzde beklenen FVC değişimidir. 555 hastanın tamamında, ortalama başlangıç yüzdebeklenen FVC ve % DLco sırasıyla % 68 (aralık % 48-91) ve % 42 (aralık % 27-170)'dir.Hastaların yüzde ikisinde yüzde beklenen FVC % 50'nin altındadır ve hastaların % 21'indeyüzde beklenen DLco başlangıçta % 35'in altındadır.

PIPF-016 çalışmasında, başlangıçtan tedavinin 52. haftasına kadar yüzde beklenen FVC düşüşü, Pirfenidon alan hastalarda (N=278), plasebo alan hastalarla (N=277; p<0,000001,rank ANCOVA) kıyaslandığında, belirgin bir şekilde azalmıştır. Pirfenidon ile tedavibaşlangıçtan tedavinin 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) ve 39. (p=0,000002) haftasınakadar yüzde beklenen FVC düşüşü belirgin bir şekilde azalmıştır. 52. haftada, FVC'de >% 10düşüş Pirfenidon alan hastaların % 17'ünde ve plasebo alan hastaların % 32'sindegörülmüştür (Tablo 4).

Başlangıçtan 52. haftaya kadar 6MWT uzaklığındaki düşüş PIPF-016 (p<0,036, rank ANCOVA) çalışmasındaki plasebo ile kıyaslandığında belirgin bir şekilde azalmıştır;Pirfenidon alan hastaların % 26'sı, plasebo alan hastaların % 36'sı ile karşılaştırıldığında,6MWT uzaklığında >50 m düşüş göstermiştir.

PIPF-016, PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarının 12. ayda önceden belirlenmiş toplam analizinde, tüm sebep-olunmuş mortalite, Pirfenidon 2403 mg/gün grubunda (% 3,5, 623hastanın 22'si) plasebo alan hastalarla (% 6,7, 624 hastanın 42'si) kıyaslandığında mortalitebelirgin bir şekilde azdır, sonuçlanan % 48'inde ilk 12 ayda tüm sebep olunan mortaliteriskinde azalma gözlenmiştir (HR 0,52 [% 95 Cl, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank test).

11 / 18

Japon hastalarda yapılan çalışmada (SP3), pirfenidon 1800 mg/gün (ABD'de ve PIPF-004/006'nın Avrupa popülasyonunda, 2403 mg/gün ile ağırlık-normalize edilmiş olarak karşılaştırılabilir) plasebo ile karşılaştırmıştır (sırasıyla N = 110, N = 109). Pirfenidon iletedavi vital kapasitede (VC) ortalama düşüşü 52. haftada (primer varış noktası) plasebo ilekıyaslandığında belirgin bir şekilde azalmıştır (-0,09±0,02 I karşı -0,16±0,02 I sırasıyla,p=0,042).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, İPF'li pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde pirfenidon ile çalışmaların sonuçlarının yayınlanması yükümlülüğünden vazgeçmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Pirfenidon kapsüllerin gıda ile verilmesi, Cmaks'ta büyük bir azalma (% 50 oranında) ve EAA'da açlık durumuna kıyasla daha küçük bir etki ile sonuçlanır. Tokluk durumundasağlıklı yaşlı yetişkin gönüllülere (50-66 yaş) tek bir doz 801 mg oral yoldan uygulandıktansonra, pirfenidon emilim hızı yavaşlarken tokluk durumdaki EAA değeri açlıkdurumundakinin yaklaşık % 80-85'i olarak hesaplanmıştır. Açlık durumunda 801 mg tabletinüç 267 mg'lık kapsül ile karşılaştırıldığı çalışmada biyoeşdeğerlik gösterilmiştir. Toklukdurumda, 801 mg tablet, kapsüllere kıyasla EAA ölçümlerine dayanan biyoeşdeğerlikkriterlerini karşılarken, Cmaks için % 90 güven aralığı (% 108,26 - % 125,60), standartbiyoeşdeğerlik sınırının) üst sınırını biraz aşmıştır (% 90 CI: % 80,00 - % 125,00). Gıdalarınoral pirfenidon EAA üzerindeki etkisi, tablet ve kapsül formülasyonları arasında tutarlıydı.

Açlık durumuna kıyasla, her iki formülasyonun da gıda ile uygulanması pirfenidon Cmaks değerini azaltırken, pirfenidon tabletin Cmaks değeri pirfenidon kapsüllere göre biraz daha az(% 50) azaltmıştır (% 40'a karşılık % 50).

Aç karna ilaç alan gruba kıyasla, tok karna ilaç alan bireylerde, düşük yan etki insidansı (bulantı ve sersemlik) gözlenmiştir. Bu nedenle, pirfenidon'un bulantı ve sersemlikinsidansını azaltmak için gıda ile birlikte uygulanması tavsiye edilir.

İnsanlarda pirfenidonun mutlak biyoyararlılığı belirlenmemiştir.

Plazma Konsantrasyonları1. Aç karnına alınan tek doz

Altı sağlıklı erkek yetişkine, aç karnına tek bir oral uygulama ile verilen 200 mg, 400 mg ve 600 mg pirfenidonun plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametreleri Şekil 1'de veTablo 1'de gösterilmektedir.

Hem Cmaks hem de EAA, doz ile yaklaşık olarak karşılaştırıldığında artmıştır.

12 / 18

Şekil 1: Aç karnına alınan tek bir dozun ardından plasma konsantrasyonları

2. Tekrar kullanım

Benzer şekilde, 12 sağlıklı yetişkin erkekte sırasıyla 200 mg, 400 mg ve 600 mg tekrarlı dozlarının ve dozajların kademeli olarak 6 gün süreyle her öğün sonrasında sabah, öğlen veakşam olarak günde üç defaya çıkarılmasının (ilk günde ve altıncı günde doz uygulaması,sabah ve öğleden sonra olmak üzere günde iki defadır) ardından (toplam 18 gün) elde edilenplazma konsantrasyonları Tablo 2'de bildirilmiştir.

İlk gündeki ve altıncı gündeki her doz açısından, plazma konsantrasyonları benzer bir değişim eğilimi göstermiştir. İlk gün uygulamanın ardından hem Cmaks hem de EAA, dozajmiktarındaki orantılı artışa uygun şekilde artmıştır.

13 / 18

Besinlerin Etkisi

400 mg'lık tek bir oral dozun yemeklerden sonra ve aç karınla uygulamasının ardından 6 sağlıklı yetişkin erkekteki plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametreler Şekil2'de ve Tablo 3'de gösterilmiştir. Yemek sonrası, Cmaks ve EAA değerleri anlamlı olarakazalmıştır ve Tmaks anlamlı olarak gecikmiştir.

Açlık durumu ı emeklerden sonra

Ortalama ± SD

4 681012

Zaman (saat)

Şekil 2: Aç karnına alınan tek bir dozun ardından plazma konsantrasyonları

Tok deneklerde, aç karnına olan grup ile karşılaştırıldığında, advers olayların (bulantı) insidansında bir azalma gözlemlenmiştir. Bu nedenle, bulantı insidansını azaltmak amacıylapirfenidonun yemek ile birlikte uygulanması önerilmektedir.

48 sağlıklı gönüllüde tokluk koşullarında yapılan biyoeşdeğerlik çalışmasında, pirfenidon içeren tablet Cmaks'i 2157,660±607,634 ng/mL, referans olan. Pirespa 200 mg Tablet Cmaks'iise 2122,871+743,604 ng/mL bulunmuştur. Aynı çalışmada, pirfenidon içeren tablet için

14 / 18

EAAO-24 7912,084+2286,202 ng.sa/ml, Pirespa 200 mg Tablet için ise 7783,808+2610,796 ng.sa/ml bulunmuştur.

Dağılım

Pirfenidon, başta serum albumini olmak üzere insan plazma proteinlerine bağlanır.

Genel ortalama bağlanma oranı klinik çalışmalarda gözlenen konsantrasyonlarda

%%

Biyotransformasyon:

Pirfenidonun yaklaşık % 70-80'i CYP1A2 ile daha az oranda da CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1 dahil olmak üzere diğer CYP izoenzimleri ile metabolize edilir. İn vitro veriler, İPFhastalarında tepe plazma konsantrasyonlarının üstündeki konsantrasyonlarda ana metabolitin(5-karboksipirfenidon) farmakolojik olarak etkili olduğunu göstermiştir. 5-karboksi-pirfenidona plazma maruziyetinin arttığı orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda buklinik ile alakalı olabilir.

Eliminasyon

6 sağlıklı yetişkin erkeğe 200 mg, 400 mg ve 600 mg, aç karnına tek doz oral yolla uygulandığında, her doz miktarında 48 saate kadar idrar içinde atılım oranı; değişmemiş halde% 1'den az, 5-karboksi-pirfenidon olarak ise (ana metabolit) yaklaşık % 90'dır.

48 sağlıklı gönüllüde tokluk koşullarında yapılan biyoeşdeğerlik çalışmasında, pirfenidon içeren tablet tı/2'si 2,168+0.398 saat, referans olan Pirespa 200 mg Tablet tı/2'si ise2,096±0,447 saat olarak bulunmuştur.

Pirfenidonun oral klerensi orta derecede doyurulabilir özelliktedir. Sağlıklı yaşlı yetişkinlerde yapılan çoklu dozlu, doz-aralığı çalışmasında, günde üç kez 267 mg ila 1335 mg arasındadeğişen dozlar uygulandı, ortalama klerensi günde üç kez 801 mg'lık dozun üzerindekidozlarda yaklaşık % 25 azaldı. Sağlıklı yaşlı erişkinlerde tek dozlu pirfenidon uygulamasınınardından, ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2,4 saat idi. Oral olarakuygulanan pirfenidon dozunun yaklaşık % 80'i, dozlamadan itibaren 24 saat içinde idrarlaatılmıştır. Pirfenidonun önemli bir kısmı, 5-karboksi-pirfenidon metaboliti olarak ve % 1'denaz pirfenidon ise, idrarda değişmeden atılır.

Özel popülasyonlar Karaciğer yetmezliği

Pirfenidon ve 5-karboksi-pirfenidon metabolitinin farmakokinetiği, orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh B Sınıfı) ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan kişilerdekarşılaştırılmıştır. Sonuçlar orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tek doz 801 mgpirfenidon (3 x 267 mg kapsül) sonrasında pirfenidon maruziyetinde ortalama % 60'lık birartış olduğunu gösterdi. Pirfenidon hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda

15 / 18

dikkatle kullanılmalı ve özellikle de bilinen bir CYP1A2 inhibitörü kullanmaları durumunda, hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Pirfenidon, ağır hepatik bozukluğu olan hastalarda veya son dönem karaciğer hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında hafif ve şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde, pirfenidonun farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir farkgözlenmedi. Pirfenidon büyük oranda 5-karboksi-pirfenidona metabolize edilir. 5-karboksi-pirfenidonun ortalama (SD) AUC0-ro değeri, orta derecede (p = 0,009) ve ağır (p<0,0001)böbrek yetmezliği gruplarında, normal renal fonksiyona sahip gruptan anlamlı olarak dahayüksekti; 28,7 (4,99) mg*saat/L'ye karşılık sırasıyla 100 (26,3) mg*saat/L ve 168 (67,4)mg*saat/L.

AUCo-o> = 0 anından sonsuza kadar konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan. ^a Normale karşı p-değeri = 1,00 (Bonferroni ile çift-karşılaştırma)^b Normale karşı p değeri = 0,009 (Bonferroni ile çift-karşılaştırma)^c Normale karşı p değeri < 0,0001 (Bonferroni ile çift-karşılaştırma)

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 5-karboksi-pirfenidona maruz kalma 3,5 kat veya daha fazla artar. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolitin klinikolarak ilgili farmakodinamik aktivitesi göz ardı edilemez. Pirfenidon alan hafif böbrekyetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta derecede böbrek yetmezliği olanhastalarda pirfenidon dikkatli kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl<30ml / dk)veya diyalizi gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda pirfenidon kullanımıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3).

Sağlıklı bireylerde veya böbrek yetmezliği olan kişilerde yapılan 4 çalışmadan elde edilen popülasyon farmakokinetik analizleri ve İPF hastalarında yapılan bir çalışmada, pirfenidonunfarmakokinetiği üzerinde yaş, cinsiyet veya vücut ağırlığının klinik olarak anlamlı bir etkisibulunmamıştır.

16 / 18

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik dışı veriler, insanlar için özel bir tehlikeolmadığını ortaya koymaktadır.

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, fare, sıçan ve köpeklerde karaciğer ağırlık artışı gözlenmiştir; genellikle hepatik sentrilobular hipertropi ile birlikte görülür. Tedavininkesilmesinden sonra geri dönüş gözlenmiştir. Sıçanlarda ve farelerde yürütülen karsinojeniteçalışmalarında karaciğer tümörü insidansında artış gözlenmiştir. Bu hepatik bulgular hepatikmikrozomal enzimlerin indüksiyonu ile bağlantılıdır, bu etki Pirfenidon alan hastalardagözlenmemiştir. Bu bulguların insanlar ile ilişki olduğu düşünülmemektedir.

İnsan 2403 mg/gün dozunun 37 katı olan 1500 mg/kg/gün doz uygulanan dişi sıçanlarda uterus tümörlerinde istatistiksel olarak belirgin artış gözlenmiştir. Hastalık gelişmemekanizması ile ilgili çalışmaların sonuçlarına göre, uterus tümörlerinin görülmesimuhtemelen sıçanlardaki türe spesifik endokrin metabolizmasını içeren kronik dopamin-aracılı seks hormon dengesizliğinden dolayıdır, bu da insanlarda bulunmamaktadır.

Reprodüktif toksikoloji çalışmalarında, dişi veya erkek sıçan fertilitesinde veya yavruların postnatal gelişimi üzerinde advers etki görülmemiştir ve sıçanlarda (1000 mg/kg/gün) veyatavşanlarda (300 mg/kg/gün) teratojenite görülmemiştir. Hayvanlarda pirfenidonun ve/veyametabolitlerinin plasental transferi, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin amniyotik sıvıdabirikmesi ile ortaya çıkar. Yüksek dozlarda (>450 mg/kg/gün) sıçanlarda östrus döngüsündeuzama ve düzensiz döngülerin insidansında yükselme gözlenmiştir. Yüksek dozlarda (>1000mg/kg/gün) sıçanlarda hamilelik süresinde uzama ve fötal yaşam şansında azalmagözlenmiştir.

Emziren sıçanlardaki çalışmalar, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin süte atılımının, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin sütte birikmesi potansiyelleri olduğunu göstermiştir.

Pirfenidon standart testler grubunda mutajenik veya genotoksik aktivite göstermemiştir ve UV maruziyet altında test edildiğinde mutajenik değildir. UV maruziyet altında test edildiğindePirfenidon, Çin hamsterı akciğer hücresinde fotoklastojenik miktar tayininde pozitif çıkmıştır.

Oral yoldan pirfenidon verilen kobaylarda, UVA/UVB ışığına maruz bırakıldıklarında fototoksisite ve iritasyon geliştiği kaydedilmiştir. Güneş koruyucu uygulamasıyla fototoksisitelezyonlarının şiddeti minimize edilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü)

Hidroksipropil selüloz Karmelloz kalsiyumMagnezyum stearat

17 / 18

Film kaplama materyal (Materyal içeriği: Hidroksipropil selüloz, Titanyum dioksit (E171), Trietil sitrat, Talk, Magnezyum stearat, Kırmızı demir oksit (E172), Sarı demir oksit (E172),Siyah demir oksit (E172))

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Şeffaf PVC/PE/PVDC - Alu blister ambalajlarda 252 film tabletlik blister ambalajlarda takdim edilmektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No: 434418 Kağıthane / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2018/285

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 25.05.2018 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

18 / 18