Artroject 10 Mg/ml S.c. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Şırınga Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARTROJECT 10 mg/ml S.C. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM(1 ml için)

Etkin madde:

10 mg metotreksata eşdeğer 10,96 mg metotreksat disodyum içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür..................7,7 mg

Sodyum hidroksit.............k.m. (pH 7,5 - 8,5 için yeterli miktarda kullanılır)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Partikül içermeyen berrak, sarı renkli çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ARTROJECT aşağıda belirtilenlerin tedavisinde endikedir:

- Yetişkin hastalardaki aktif romatoid artritte,

- Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlara (NSAİİ) cevabın yetersiz olduğu aktif juvenil idiopatik artritin (JİA) poliartritik formları,

- Konvansiyonel tedavilere yanıt vermeyen orta ve şiddetli psöriazis tedavisinde,

- Tiyopürin tedavisine yanıt vermeyen veya toleransı olmayan yetişkin hastalarda hafif veyaorta şiddetli Crohn hastalığının tedavisinde tek başına veya kortikosteroidler ile kombineolarak kullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ARTROJECT, tıbbi ürünün çeşitli özelliklerini ve etki şeklini bilen doktorlar tarafından reçetelendirilmelidir. ARTROJECT haftada bir kez enjekte edilir.

Hasta haftada bir kez uygulanması hakkında açıkça bilgilendirilmelidir. Enjeksiyon için hafta içi sabit ve uygun bir gün belirlenmesi tavsiye edilir.

Metotreksat eliminasyonu üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (assit, plevral efüzyon) azalır. Bu hastaların özellikle toksisite için dikkatli izlenmesi gerekir. Dozazaltılması ya da bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm

5.2 ve 4.4).

1 / 15

Romatoid artritli yetişkin hastalarda doz:

Tavsiye edilen başlangıç dozu, haftada bir kez subkutan olarak uygulanan 7,5 mg metotreksat'tır. Hastalığın kişideki aktivitesine ve hastanın toleransına bağlı olarak başlangıçdozu dereceli olarak haftada 2,5 mg arttırılabilir. Haftalık doz 25 mg'ı geçmemelidir. Bununlabirlikte, 20 mg/hafta'yı aşan doz özellikle kemik iliği supresyonu gibi toksisitede önemli birartış ile ilişkilidir. Yaklaşık 4-8 hafta sonra, tedaviye cevap beklenebilir. Terapötik olarakistenilen sonucun elde edilmesi üzerine doz dereceli olarak en düşük etkin idame dozunaazaltılmalıdır.

Psöriazis ve psöriatik artrit hastalarında doz:

Tedaviden bir hafta önce idiyosenkratik advers reaksiyonları belirlemek için, 5-10 mg'lık bir test dozunun parenteral olarak uygulanması tavsiye edilmektedir. Tavsiye edilen başlangıçdozu, haftada bir kez subkutan olarak uygulanan 7.5 mg metotreksat'tır. Doz dereceli olarakarttırılabilir fakat genellikle haftalık doz 25 mg'ı geçmemelidir. Bununla birlikte, 20mg/hafta'yı aşan doz özellikle kemik iliği supresyonu gibi toksisitede önemli bir artış ileilişkilidir. Yaklaşık 2 - 6 hafta sonra, tedaviye cevap beklenebilir. Terapötik olarak istenensonucun elde edilmesi üzerine doz dereceli olarak en düşük etkin idame dozuna azaltılmalıdır.

Crohn hastalığı olan yetişkin hastalarda doz

• Başlangıç tedavisi:

Subkutan olarak uygulanan 25 mg/hafta

• İdame tedavisi:

Subkutan olarak uygulanan 15 mg/hafta

Pediyatrik popülasyonda metotreksat'ın Crohn hastalığının tedavisi için kullanımı ile ilgili yeterli deneyim bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Bu tıbbi ürün sadece tek kullanım içindir.

ARTROJECT subkutan yolla uygulanabilir.

Toplam tedavi süresine doktor tarafından karar verilmelidir.

Not: Eğer oral uygulama parenteral uygulamayla değiştiriliyorsa, oral uygulamadan sonra metotreksatın değişken biyoyararlanımına bağlı olarak doz azaltılması gerekebilir.

Mevcut tedavi kılavuzlarına göre folik asit ilavesi düşünülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

ARTROJECT zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aşağıdaki tabloya göre doz ayarlaması yapılmalıdır:

2 / 15

Kreatinin klirensi (mL/dak)	Doz
>50	%100
20-50	%50
<20	ARTROJECT kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

ARTROJECT, özellikle alkole bağlı karaciğer hastalığı geçirmiş veya geçirmekte olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer bilirubin > 5mg/dl (85,5 mcmol/l) ise, ARTROJECTkontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Juvenil idiyopatik artritin poliartritik formlarının görüldüğü 16 yaşından küçük çocuklarda doz:

2

Tavsiye edilen doz haftada bir kez 10 - 15 mg/m vücut yüzey alanı (BSA)'dır. Tedaviye cevap alınamaması durumunda haftalık doz haftada bir kez 20 mg/m (BSA) olarakarttırılabilir. Fakat eğer doz artırılırsa izleme sıklığının artması gerekmektedir.

Juvenil idiyopatik artritli çocuk/ergen hastalar tedavi için her zaman bir romatoloji uzmanına sevk edilmelidir.

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenlilik ile ilgili yeterli deneyim olmadığından, buyaş grubunda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın artmasıyla beraber folat rezervlerinin azalmasıyla olduğu kadar, azalan karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak yaşlı hastalarda doz azaltılmasına gidilebilir.

Üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalar (plevral efüzyon, assit):

Metotreksat yarılanma ömrü üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda normal zamandan 4 kat daha uzun olduğu için, doz azaltılması veya bazı vakalarda metotreksatuygulamasının kesilmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 5.2 ve 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

ARTROJECT aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Metotreksat veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2)

• Alkol bağımlılığı

• Şiddetli renal yetmezlik (kreatinin klirensi 20 ml/dk'dan az, bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

• Kemik iliğinde hipoplazi, lökopeni, trombositopeni veya belirgin anemi gibi öncedenmevcut kan diskrazisi

• Tüberküloz, HIV ve diğer immün yetmezlik sendromları gibi ciddi, akut veya kronikenfeksiyonlar

3 / 15

• Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen aktif gastrointestinal ülser hastalığı

• Gebelik ve laktasyon (bkz. Bölüm 4.6)

• Canlı aşılarla eş zamanlı olarak kullanılması

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar tedavinin her gün değil haftada bir kez uygulanması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Tedavi altındaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya adversreaksiyonların görülmesi ve bunların en kısa sürede değerlendirilmesi için uygun bir şekildetakip edilmelidir. Bu yüzden metotreksat sadece antimetabolit tedavisi konusunda bilgi vetecrübesi olan doktorların denetimi altında uygulanmalıdır. Şiddetli ve hatta ölümcül toksikreaksiyon olasılığı dolayısıyla, hasta doktor tarafından riskler ve önerilen güvenlik önlemlerihakkında tam olarak bilgilendirilmelidir.

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenlilik ile ilgili yeterli deneyim olmadığından, bu yaş grubunda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

Tavsiye edilen tetkikler ve güvenlik önlemleri:

Metotreksat tedavisine başlanmadan önce veya dinlenme periyodundan sonra metotreksat tedavisine yeniden başlanmadan önce:

Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile tam kan sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum albümini, akciğer filmi ve böbrek fonksiyon testleri. Eğer klinik olarak belirtilmişse,tüberküloz ve hepatit hariç tutulmalıdır.

Tedavi süresince (ilk altı ay boyunca en az ayda bir ve ondan sonra her üç ayda bir):

Doz arttığında izleme sıklığında da artış düşünülmelidir.

1. Mukozal değişiklikler için ağız ve boğaz muayenesi

2. Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile tam kan sayımı. Metotreksatın nedenolduğu hemopoietik baskılama aniden ve görünüşte güvenli dozlarda ortaya çıkabilir.Beyaz kan hücrelerinde veya trombosit sayısında herhangi bir belirgin düşüş, tıbbi ürününhemen kesilmesini ve uygun destekleyici tedaviyi gerektirir. Hastalar enfeksiyonla ilgilitüm işaretler ve semptomları bildirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Eşzamanlı olarak hematotoksik tıbbi ürünler (örn. leflunomid) kullanan hastalar kan vetrombosit sayımı ile yakından izlenmelidir.

3. Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer toksisitesinin ortaya çıkması halinde özel dikkatgösterilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde mevcut ya datedavi süresince gelişen herhangi bir anormallik durumunda tedavi yenidendüzenlenmelidir veya durdurulmalıdır. Bu gibi anomaliler, hekimin insiyatifinde yenidenbaşlanılan tedavi sonrasında iki hafta içinde normale dönmelidir. Romatolojikendikasyonlarda hepatik toksisitenin izlenmesi için karaciğer biyopsisinin kullanımıtartışmalıdır. Birbirini izleyen karaciğerin kimyasal testlerinin veya tip III kollajenpropeptidinin hepatotoksisiteyi yeteri kadar belirleyip belirlemediğinin saptanması için

4 / 15

daha fazla araştırma gereklidir. Psöriazis hastaları için tedaviden önce ya da tedavi sırasında karaciğer biyopsisi yapılma ihtiyacı mevcut bilimsel verilere göredeğerlendirilmelidir. Değerlendirme hiç risk faktörü olmayan hastalar ile aşırı alkolkullanımı olan, karaciğer enzimlerinde kalıcı artışlar gözlenen, karaciğer hastalığı geçmişiolan, ailede genetik karaciğer hastalığı bulunan, diyabeti olan, obezite hastalığı olan,geçmişte uzun süre hepatotoksik ilaçlara ya da kimyasallara maruz kalmış olan ve uzunsüre veya l,5 g veya daha fazla kümülatif dozda metotreksat tedavisi almış olan gibi riskfaktörü olan hastalar arasında ayrı olarak değerlendirilmelidir.

Serumda karaciğer enzimlerinin kontrolü: Transaminazlarda normalin iki ya da üç katı geçici yükselmeler hastalar tarafından %13-20 sıklıkta bildirilmiştir. Karaciğerenzimlerinde sabit bir yükseliş durumunda, dozda bir azaltma veya tedavinin kesilmesidüşünülmelidir.

Karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkisi nedeniyle açıkça gerekmedikçe metotreksat ile tedavi süresince ek hepatotoksik tıbbi ürünler alınmamalıdır ve alkol tüketimindenkaçınmalı veya alkol tüketimi oldukça azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Beraberinde diğertıbbi hepatotoksik ilaçlar (örn. leflunomid) alan hastaların karaciğer enzimleri yakındanizlenmelidir. Aynı önlemler eş zamanlı olarak hematotoksik tıbbi ürünler (örn. leflunomid)kullanıldığında da alınmalıdır.

4. Böbrek fonksiyonu, böbrek fonksiyon testleriyle ve idrar tahlili ile izlenmelidir (bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.3). Metotreksat başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, ciddi istenmeyen etkilere yol açabilecek böbrekyetmezliğidurumunda serum

konsantrasyonlarının yükselmesi beklenir. Böbrek fonksiyonunun bozuk olabileceği durumlarda (örn. yaşlılarda), daha sık aralıklarla izleme yapılmalıdır. Bu durum özellikle,metotreksatın eliminasyonunu etkileyen ve böbrek hasarına neden olan (örn. non-steroidantiinflamatuvar ilaçlar) ya da potansiyel olarak kan oluşumunda bozukluğa neden olabilentıbbi ürünler ile aynı anda verildiğinde uygulanmalıdır. Dehidrasyon, ayrıca metotreksatıntoksisitesini artırabilir.

5. Solunum sisteminin değerlendirmesi: Akciğer fonksiyon zayıflığı semptomları için dikkatliolmak ve eğer gerekirse akciğer fonksiyon testi. Pulmoner etki hızlı bir tanı ve metotreksattedavisinin kesilmesini gerektirir. Metotreksat tedavisi sırasında oluşan pulmoner belirtiler(özellikle kuru, prodüktif olmayan öksürük) veya spesifik olmayan pnömoni potansiyelolarak tehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir, tedavinin kesilmesini ve dikkatle izlemeyigerektirir. Genellikle kan eozinofili ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnömonigörülebilir ve ölümler rapor edilmiştir. Klinik olarak değişken olmasına rağmen,metotreksata bağlı akciğer hastalıkları; ateş, öksürüğe bağlı nefes darlığı, hipoksemi vegöğüs röntgen filminin üzerinde bir infiltrat olarak belirti gösterir, enfeksiyon bu belirtileredahil edilmemelidir. Akciğer hastalığı hızlı teşhisi ve metotreksat tedavisinin kesilmesinigerektirir. Bu lezyon tüm dozlarda oluşabilir.

5 / 15

6. Bağışıklık sistemi üzerine olan etkileri nedeniyle metotreksat aşıya yanıtı zayıflatabilir veimmünolojik testlerin sonuçlarını etkileyebilir. Muhtemel aktivasyon nedeniyle inaktifkronik enfeksiyonların (örn: herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) varlığında özeldikkat gerektirir. Metotreksat canlı aşılar ile aynı zamanda uygulanmamalıdır.

Düşük doz metotreksat alan hastalarda, malign lenfomalar oluşabilir, bu durumda tedavi kesilmelidir. Spontan olarak gerileme işaretleri göstermeyen lenfoma, sitotoksik tedavininbaşlamasını gerektirir.

Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile birlikte uygulanmasının nadir vakalarda akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir.

Radyasyon kaynaklı dermatit ve güneş yanığı metotreksat tedavisi sırasında yeniden ortaya çıkabilir (recall-reaksiyonu). Psöriatik lezyonlar, UV ışınları ve metotreksatın aynı andauygulanması sırasında şiddetlenebilir.

Metotreksat eliminasyonu, üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (assit, plevral efüzyon) azalır. Bu hastaların özellikle toksisite için dikkatli izlenmesi gerekir. Dozazaltılması ya da bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesi gerekir. Plevralefüzyon ve assit, metotreksat tedavisine başlanmadan önce drene edilmelidir (bkz. Bölüm5.2).

İshal ve ülseratif stomatit metotreksatın toksik etkileri olabilir ve tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyon sonucu ölüm meydanagelebilir.

Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilir.

Psöriazis tedavisinde metotreksat kullanımı; diğer tedavilerle yeterli cevap alınamayan, ciddi, inatçı,kişinin günlük aktivitelerini engelleyici psöriazisi bulunan hastalar ile

sınırlandırılmalıdır ve metotreksat yalnızca tanı biyopsiye/veya dermatolojik konsültasyon ile doğrulandığında uygulanmalıdır.

Ensefalopati/lökoensefalopati metotreksat tedavisi alan onkolojik hastalarda bildirilmiştir ve bu durumlar onkolojik olmayan durumlar için metotreksat tedavisi alan hastalarda da göz ardıedilemez.

ARTROJECT uygulanmadan önce hamile olunmadığına emin olunması gerekir. Metotreksat insanda embriyotoksisite, düşük ve fetal defektlere yol açar. Metotreksat, uygulama süresincefertilitede azalmaya yol açabilecek şekilde spermatogenezi ve oogenezi etkiler. Bu etkilertedaviye devam edilmezse geri dönüşümlüdür. Tedavi boyunca ve tedaviden sonra en az 6 ayboyunca kadında ve erkekte etkili doğum kontrolü uygulanmalıdır. Çocuk doğurma

6 / 15

potansiyeli olan hastalarla, üreme üzerindeki etkilerinin potansiyel riskleri tartışılmalıdır ve eşler uygun bir şekilde uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün, her dozunda 23 mg'dan (l mmol) daha az sodyum ihtiva eder. Yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Alkol, hepatotoksik tıbbi ürünler, hematotoksik tıbbi ürünler

Düzenli alkol tüketimi ve diğer hepatotoksik tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanılması metotreksatın hepatotoksik etkilerinin görülme olasılığını arttırır (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). Başka hepatotoksik tıbbi ürünleri (örn. leflunomid) birliktealan hastalar dikkatle izlenmelidir. Aynı önlemler eş zamanlı olarak hematotoksik tıbbiürünler (örn: leflunomid, azatiyoprin, retinoidler, sülfasazalin) kullanıldığında da alınmalıdır.Leflunomid, metotreksat ile kombine uygulandığında pansitopeni ve hepatotoksisite insidansıartabilir.

Asitretin veya etretinat gibi retinoidler ve metotreksatın kombine tedavisi hepatotoksisite riskini artırır.

Oral antibiyotikler

Tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilmeyen geniş spektrumlu antibiyotikler gibi oral antibiyotikler, bağırsak florası inhibisyonu veya bakteriyel metabolizmanın baskılanmasıyoluyla enterohepatik sirkülasyonu bozabilir.

Antibiyotikler

Bazı vakalarda, penisilinler, glikopeptidler, sülfonamidler, siprofloksasin ve sefalotin gibi antibiyotikler metotreksatın renal klirensini azaltabilir, böylece serumda artan metotreksatkonsantrasyonlarıyla eşzamanlı hematolojik ve gastrointestinal toksisite oluşabilir.

Plazma proteinine yüksek oranda bağlanan tıbbi ilaçlar

Metotreksat plazma proteinine bağlanır ve salisilatlar, hipoglisemikler, diüretikler, sülfonamidler, difenilhidantoinler, tetrasiklinler, kloramfenikol, p-aminobenzoik asit ve asidikantiinflamatuvar ilaçlar gibi proteine bağlanan diğer ilaçlar ile yer değiştirir ve metotreksatınbu ilaçlar ile birlikte kullanımı toksisitede artışa neden olabilir.

Probenesid, zayıf organik asitler, pirazoller ve non-steroid antiinflamatuvar ajanlar

Probenesid, kıvrım diüretikleri gibi zayıf organik asitler ve pirazoller (fenilbütazon)metotreksatın eliminasyonunu azaltabilir ve yüksek serum konsantrasyonları daha yüksekhematolojik toksisiteye yol açabilir. Ayrıca düşük doz metotreksat ve non-steroidantiinflamatuvar tıbbi ürünler veya salisilatların kombinasyonunda toksisite artışı olasılığıvardır.

7 / 15

Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonları olan tıbbi ürünler

Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonları olan tıbbi ürünlerle (örn: sülfanomidler, trimetroprim-sülfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin) birlikte kullanılması durumunda,kan oluşumunda ciddi azalma görülme ihtimaline dikkat edilmelidir.

Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünler

Folat eksikliğine yol açan tıbbi ürünlerin (örn: sülfanomidler, trimetroprim-sülfametoksazol) birlikte uygulanması metotreksat toksisitesinin artmasına yol açabilir. Folik asit yetersizliğidurumunda özel önlem alınması tavsiye edilir.

Folik asit ve folinik asit içeren ürünler

Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit veya türevlerini içeren diğer ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilir.

Diğer antiromatik tıbbi ürünler

ARTROJECT diğer antiromatik tıbbi ürünlerle (örn: altın bileşikleri, penisilamin, hidroksiklorokuin, sülfasalazin, azatioprin, siklosporin) beraber uygulandığında genelliklemetotreksatın toksik etkilerinde bir artış beklenmez.

Sülfasalazin

Metotreksat ve sülfasalazin kombinasyonunun metotreksatın etkisinde bir artışa sebep olmasına ve sülfasalazin vasıtasıyla folik asit sentezi inhibisyonuna bağlı olarak istenmeyenetkilerde artış olmasına rağmen, bu istenmeyen etkiler sadece birkaç çalışma sırasında nadirvakalarda görülmüştür.

Merkaptopürin

Metotreksat teofilinin klirensini azaltabilir. Bu nedenle, metotreksat ve merkaptopürin kombinasyonu doz ayarlanmasını gerektirebilir.

Proton-pompası inhibitörü

Omeprazol veya pantoprazol gibi proton pompası inhibitörleriyle birlikte uygulanması etkileşimlere yol açabilir: Metotreksat ve omeprazolün birlikte uygulanması metotreksatınrenal eliminasyonunun gecikmesine yol açar. Pantoprazol ile kombinasyonu, miyalji ile7-hidroksimetotreksat metabolitinin renal eliminasyonunu inhibe eder, bir vakada titremebildirilmiştir.

Teofilin

Metotreksat teofilinin klirensini azaltabilir. Metotreksat ile beraber kullanıldığında teofilin seviyesi izlenmelidir.

Kafein veya teofilin içeren içecekler

Metotreksat tedavisi süresince kafein veya teofilin içeren içeceklerin (kahve, kafein içeren alkolsüz içecekler, siyah çay) aşırı tüketiminden kaçınılmalıdır.

8 / 15

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Metotreksat tedavisi sırasında kadınlar hamile kalmamalıdır. Tedavi sırasında hamile kalınırsa, metotreksat tedavisine bağlı çocuklarda görülebilecek advers reaksiyonlarınınriskleri hakkında medikal bilgiler araştırılmalıdır. Bu yüzden, cinsel açıdan olgun hastalar(bay veya bayan) ARTROJECT tedavisi süresince etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır vebu uygulamaya tedaviden sonra en az 6 ay boyunca devam etmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuk doğurma çağındaki kadınlar için, tedavi öncesinde gebelik testi yapılması gibi uygun tedbirler alınarak bu kadınların hamile olmadığından kesinlikle emin olunmalıdır.

Gebelik dönemi

ARTROJECT gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hayvan çalışmalarında metotreksat üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Metotreksatın insanda teratojenikolduğu görülmüştür; fetal ölüm ve/veya konjenital anomalilere sebep olduğu bildirilmiştir.Sınırlı sayıda hamile kadında (42) maruziyet malformasyonların (kranial, kardiyovasküler veekstremitel) insidansında artış (1:14) ile sonuçlanmıştır. Eğer metotreksat kullanımına hamilekalınmadan önce son verilmişse, normal gebelikler bildirilmiştir.

Laktasyon dönemi

Metotreksat infant için risk olabilecek bir konsantrasyonda anne sütüyle atılmaktadır ve bundan dolayı uygulamadan önce ve uygulama boyunca emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Metotreksat genotoksik olduğundan hamile kalmak isteyen kadınların genetik danışmanlık desteği almaları tavsiye edilmektedir ve erkekler tedaviden önce spermlerini koruma imkanıkonusunda tavsiye almalıdırlar.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tedavi boyunca yorgunluk ve baş dönmesi gibi merkezi sinir sistemine ilişkin belirtiler oluşabilir. ARTROJECT'in araç ve makine kullanımı üzerine az veya orta dereceli etkisivardır.

9 / 15

4.8 İstenmeyen etkiler

En yaygın istenmeyen etkiler hematopoetik sistem baskılaması ve gastrointestinal hastalıklardır.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek(>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Çok seyrek: Metotreksat tedavisi kesildiğinde azalan lenfoma vakaları bildirilmiştir.

Son zamanlarda gerçekleştirilen bir çalışmada, metotreksat tedavisinin lenfoma insidansını arttırdığı kanıtlanamamıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, anemi, trombopeni

Yaygın olmayan: Pansitopeni

Çok seyrek: Agronülositoz, ciddi kemik iliği depresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Diabetes mellitus'un tetiklenmesi

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı, yorgunluk, uyku hali Baş dönmesi, konfüzyon, depresyon

Görme bozukluğu, ağrı, ekstremitelerde müsküler asteni veya parestezi, tat almada değişiklik (metalik tat), konvülsiyonlar, menenjit, paralizLökoensefalopati

Göz hastalıkları

Seyrek: Görsel bozukluklar

Çok seyrek: Retinopati

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Perikardit, perikardiyal efüzyon, perikardiyal tamponad

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Hipotansiyon, tromboembolik olaylar.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Pnömoni, çoğu kez eozinofil ile ilişkili interstitial alveolit/akciğer

iltihabı. Ciddi akciğer hasarının (interstitisyel pnömoni) potansiyel semptomları: kuru, prodüktif olmayan öksürük, nefes darlığı ve ateş

10 / 15

Pulmoner fibroz,

Pneumocystis carinii

pnömoni, nefes darlığı ve bronşiyal astım, plevral efüzyon

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Stomatit, dispepsi, mide bulantısı, iştah kaybı

Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Çok seyrek: Oral ülserler, diyare Farenjit, bağırsak iltihabı, kusmaGastrointestinal ülserler Hematemesis (kan kusma), aşırı kanama, toksik megakolon

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Transaminazların yükselmesi

Yaygın olmayan: Siroz, fibroz ve karaciğer yağlanması, serum albüminde azalma

Seyrek: Akut hepatit

Çok seyrek: Hepatik yetmezlik

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Ekzantem, eritem, kaşıntı

Yaygın olmayan: Işığa karşı hassasiyet, saç kaybı, romatik nodüllerin artışı, herpes zoster, vaskülit, derinin herpetiform döküntüleri, ürtiker Seyrek: Çok seyrek: Pigmentasyon artışı, akne, ekimoz Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu), tırnaklarda artan pigmentasyon değişiklikleri, akut paronişi,fronkül oz, tel enj i ektazi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, osteoporoz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Mesanenin inflamasyon ve ülserasyonu, renal bozukluk, idrar kaçırma

Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, elektrolit bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinanın inflamasyonu ve ülserasyonu

Çok seyrek: Libido kaybı, impotens, jinekomasti, oligospermi, mensturasyon bozukluğu, vajinal akıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anafilaktik şok, alerjik vaskülit, ateş, konjonktivit,

Çok seyrek: enfeksiyon, sepsis, yara iyileşmesinin yavaşlaması, hipogammaglobulinemi Subkutan uygulamayı takiben enjeksiyon bölgesinde oluşan lokal hasar (steril apse oluşumu, lipodistrofi).

11 / 15

İstenmeyen etkilerin ciddiyet derecesi ve ortaya çıkışı doz seviyesine ve uygulama sıklığına bağlıdır. Ancak ciddi istenmeyen etkiler düşük dozlarda da ortaya çıkabileceği için, hastalarındoktor tarafından düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Metotreksatın subkutan uygulanması lokal olarak iyi tolere edilmektedir. Sadece tedavi sırasında azalan hafif lokal cilt reaksiyonları gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

a) Doz aşımı semptomları

Metotreksat toksisitesi başlıca hematopoietik sistemi etkiler.

b) Doz aşımı durumunda tedavi

Kalsiyum folinat, metotreksatın toksik istenmeyen etkilerini nötralize etmek için spesifik bir antidottur.

lıkla, alınması gerekenden fazla doz alındığında, bir saat içinde alınan metotreksat dozuna eşit miktarda veya daha fazla miktarda kalsiyum folinat dozu uygulanmalıdır ve buişleme metotreksat serum seviyeleri 10 mol/l'nin altına düşene kadar devam edilmelidir.

Aşırı doz aşımı vakalarında, renal tübüllerde metotreksatın ve metabolitlerinin çökelmesinin önlenmesi için hidrasyon ve üriner alkalizasyon gerekebilir. Hemodiyalizin ve peritonealdiyalizin metotreksat eliminasyonunu arttırdığı gözlemlenmemiştir. Yüksek bir flux diyalizörkullanılarak gerçekleştirilen akut, intermitan hemodiyaliz ile etkili bir metotreksat klerensibildirilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Folik asit analogları, diğer immünosupresanlar ATC kodu: L01BA01

Juvenil idiyopatik artritin poliartritik formları ve kronik, inflamatuar romatik hastalıkların tedavisi için antiromatik tıbbi ürün.

Etki mekanizması

Metotreksat, antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfına ait bir folik asit analoğudur. Dihidrofolat redüktaz enziminin yarışmalı inhibisyonu ile etki eder ve böyleceDNA sentezini inhibe eder. Metotreksatın psöriazis, psöriatik artrit ve kronik poliartritin

12 / 15

tedavisinde, inflamasyon bölgesinde metotreksata bağlıekstraselüler adenozin

konsantrasyonunda artış sağlayan antiinflamatuvar ya da immünosüpresif bir etkisi olup olmadığı tam olarak bilinmemektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

2

Oral uygulamadan sonra metotreksat gastrointestinal kanaldan emilir. Düşük doz (7.5 mg/m ve 80 mg/m vücut yüzey alanı arasında doz) uygulanması durumunda, ortalamabiyoyararlanım yaklaşık %70'tir. Fakat bireyler arasında ve birey içinde önemli derecedesapma (%25-100) görülme olasılığı vardır. Maksimum serum konsantrasyonu 1-2 saat sonrasağlanır.

Subkutan ve intramüsküler enjeksiyonun biyoyararlanımı benzerdir ve yaklaşık %100'dür.

Dağılım:

Metotreksatın yaklaşık %50'si serum proteinlerine bağlanır. Vücut dokularına dağıldığından dolayı karaciğer, böbrekler ve özellikle dalakta haftalar ya da aylar süresince tutulabilenyüksek konsantrasyonlarda poliglutamit formu bulunmuştur. Küçük dozlarda uygulandığında,metotreksat az miktarda vücut sıvısına geçer. Terminal yarı ömrü ortalama 6 -7 saattir veönemli ölçüde değişim gösterir (3-17 saat). Yarı ömür, üçüncü bir dağılım alanına sahip olanhastalarda (plevral efüzyon, assit) normal sürenin 4 katına kadar uzayabilir.

Biyotransformasvon:

Uygulanan metotreksatın yaklaşık %10'u intrahepatik olarak metabolize olur. Başlıca metaboliti 7-hidroksimetotreksattır.

Eliminasyon:

Eliminasyon, öncelikle glomerular filtrasyon yoluyla ve proksimal tübülüste aktif sekresyon ile renal olarak, çoğunlukla değişmeden olur.

Safra ile yaklaşık %5-20 metotreksat ve %1-5 7-hidroksimetotreksat elimine edilir. Güçlü enterohepatik kan akışı gözlenir.

Böbrek yetmezliği durumunda eliminasyon önemli oranda gecikir. Karaciğer yetmezliğine bağlı olarak eliminasyonda bozulma bilinmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarla yapılan çalışmalar metotreksatın fertiliteye zarar verdiğini ve embriyotoksik, fetotoksik ve teratojenik olduğunu gösterir. Metotreksat

in vivoin vitro

olarak mutajeniktir.Geleneksel karsinojenesite çalışmaları yapılmadığı ve hayvanlar üzerinde yapılan kroniktoksisite çalışmalarının yetersiz olması nedeniyle metotreksat insanlarda karsinojenik olaraksınıflandırılmaz.

13 / 15

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Diğer parenteral ürünler ile geçimliliği ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünlerle ve çözücülerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Kullanıma hazır şırıngalar ışıktan korunmak için ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir karton kutu içerisinde 1 adet enjeksiyon iğnesi, 1 mL kapasiteli 1 adet kullanıma hazır şırınga ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Yerel gerekliliklere uygun olarak taşıma ve imha şekli diğer sitotoksik preparatlarınki ile uyumlu olmalıdır. Hamile sağlık personeli ARTROJECT'i taşımamalıdır ve/veyauygulamamalıdır.

Metotreksat deri veya mukoza ile temas etmemelidir. Kontaminasyon durumunda, temas eden bölge bol su ile hemen yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Çökelti görüldüğünde kullanılmamalıdır.

Sadece tek kullanım içindir. Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA HOLDİNG AŞ.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece /İSTANBUL Tel: 0 212 692 92 92Faks: 0 212 697 00 24E-mail: [email protected]

14 / 15

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/232

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:27.04.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15 / 15