Klax 125mg/5ml Oral Süspansiyon İçin Granül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KLAX 125 mg/5 ml oral süspansiyon hazırlamak için granül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Klaritromisin 125,0 mg (5 ml'sinde)

Yardımcı maddeler:

Sükroz 3032,21 mg (5 ml'sinde)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Süspansiyon için granül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar12 yaşından küçük pediatrik hastalar

6 ay- 12 yaş arasındaki çocuklarda yürütülen klinik çalışmalar klaritromisin pediatrik süspansiyon ile yapılmıştır. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediatriksüspansiyon (oral süspansiyon için granül) kullanmalıdır.

KLAX Oral Süspansiyon aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmaların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

1.Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae veStreptococcuspyogenes'ten

kaynaklanan farenjit, tonsilit ve akut maksiler sinüzitgibi üst solunum yolu enfeksiyonları.

2.Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis,Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydophilapneumoniae 'dan

kaynaklanan pnömoni, kronik bronsit gibi alt solunum yoluenfeksiyonları.

3.Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis,Streptococcus pneumoniae

'denkaynaklanan akut otitis media.

4.Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes'ten

kaynaklanan impetigo,folikülit, selülit, erizipel, abseler gibi komplike olmayan deri ve yumusak dokuenfeksiyonları (apseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir).

1

5. Klaritromisin,

Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae,Mycobacterium fortuitum ve Mycobacterium kansasii'ye

baglı lokalenfeksiyonların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

KLAX Oral Süspansiyon (125mg/5 ml) çocuklarda tavsiye edilen dozu günde iki defa 7,5 mg/kg olup mikobakteriyel olmayan enfeksiyonlar için maksimum doz günde iki defa 500mg'dır. Dozajı belirlemek için aşağıdaki tablo yol gösterici olabilir:

ÇOCUKLARDA KLAX SÜSPANSİYON (125 mg/5 ml) DOZ TAYİNİ

Vücut Ağırlığına Göre

KASIK DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standartkaşık dozu	Doz
8-11 kg	A kaşık	62,5 mg
12 - 19 kg	1 kaşık	125 mg
20 - 29 kg	1+/ kaşık	187,5 mg
30 - 40 kg	2 kaşık	250 mg
*Vücut ağırlığı (	kg) esas alınarak hazırlanmıştır.

Mikobakteriyel Enfeksiyonları Olan Hastalarda Dozaj

Yaygın veya lokalize mikobakteriyel enfeksiyonları olan çocuklarda

(M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii

), önerilen doz, günde iki dozabölünmüş olarak 15 - 30 mg/kg klaritromisindir.

Klinik yarar gösterildiği sürece klaritromisin tedavisine devam edilmelidir. Başka antimikobakteriyel ajanların ilave edilmesi yararlı olabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Normal tedavi süresi, ilgili patojene ve hastalığın şiddetine bağlı olarak 5 ila 10 gün arasındadır.

Uygulama şekli

Sulandırılmış ilaç aç veya tok karnına verilebilir; ayrıca sütle de alınabilir.

Süspansiyonun Hazırlanması

1. Açmadan önce şişeyi iki-üç kez sallayınız.

2. Şişeye, şişe üzerindeki işaret çizgisini geçmeyecek şekilde bir miktar kaynatılıpsoğutulmuş su ilave edip, kuvvetlice çalkalayınız.

2

3. Birkaç dakika bekleyiniz. Sıvının düzeyi alçalacaktır. İşaret çizgisine kadar tekrar su iletamamlayınız ve bu suretle elde edilen süspansiyon iyice homojen oluncaya kadar yenidençalkalayınız.

İlacınız şimdi kullanıma hazırdır. Aşağıda belirtilen şekilde kullanınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

Hazırlanmış süspansiyondaki klaritromisin konsantrasyonu 5 ml'de 125 mg'dır.

İlacın alınması:

1. İlacı çocuğunuza, doktorunuzun önerdiği şekilde kaşık tablosunu esas alarak veriniz..

2. İlacın ağzını kapatınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

3. İlacın alımından sonra bir miktar sıvı verebilirsiniz.

4. Sulandırılan ilaç oda sıcaklığında (15 °C - 30 °C) 14 gün kadar saklanabilir. 70 ml'liksüspansiyona ilave edilen toplam su miktarı 37 ml'dir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi 30 ml/dak'dan az olan çocuklarda klaritromisin dozu yarıya düşürülmelidir. Örneğin günde bir defa 250 mg'a kadar veya daha şiddetli vakalarda günde 2 defa 250 mg. Buhastalarda tedavi süresi 14 günü geçmemelidir. Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrekbozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır.

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliğiolsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

4.3. Kontrendikasyonları

KLAX Oral Süspansiyon, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere nedenolabileceğinden kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergotamin ve dihidroergotamin ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

3

Kolşisin P-glikoprotein ya da güçlü bir CYP3A4 inhibitörü kullanan renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemlerive Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KLAX Oral Süspansiyon ergenlik çağını aşan hastalarda kullanılacağında, eğer gebelik mevcut veya şüpheleniliyorsa, hekim tarafından yarar / risk faktörleri özenle tartılmalıdır.

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse,uygun tedaviye başlanmalıdır.

H. pylori infeksiyonunda ilaç direnci gelişmiş organizmalar için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavi seçilebilir.

Klaritromisin ile triazolam ve midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğertıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya

4

şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadaruzanabilir. Dolayısıyla, antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunanhastalarda bu teşhisin değerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC. difficile'nin

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDADantibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDADoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın barsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşırı üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium difficile'mn

ürettiği bir toksininantibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıtverirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridiumdifficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatiti deiçeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir vegenellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir vegenellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir.Anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatit belirti vesemptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek bozukluğu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberindekaraciğer yetmezliği olsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılmasıuygun olabilir.

5

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleribulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikteuygulanması gereken durumlarda hastalar kolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısındangözlenmelidir.

Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisini birlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Makrolid Antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitmeişlevleri izlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid verosiglitazon gibi belirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında,klaritromisin CYP3A enziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye nedenolabilir. Bu gibi durumlarda glikoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin veantikoagülankullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyaliz dahil miyopati riskini arttırmasınedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 KONTRENDİKASYONLAR). Bu statinler ileeşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin iletedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye araverilmelidir.

6

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan endüşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayanstatinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyonhalinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCorynebacterium minutissimum

(eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar,akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda,hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ile ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisinpimozid ile birlikte kullanıldığında da benzer etkiler ortaya çıkabilir(bkz. bölüm 4.3.Kontrendikasyonları).

7

Makrolidler, terfenadin ile uygulandıklarında, terfenadin seviyeleri yükselebilir ve terfenadin metabolizması etkilenebilir. Bu etkilenme sonucu kalp hastalarında QT aralığıgenişlemesi, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsade de Pointes dahilkardiyak aritmiler gelişebilir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonları). On dört sağlıklıgönüllüde yapılan bir çalışmada klaritromisin tablet ve terfenadinin birlikte uygulanması,terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışlarla ve QT aralığında klinikaçıdan saptanabilir bir etkiye yol açmayan uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğermakrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergotamin/dihidroergotamin:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eşzamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazmve iskemiyle karakterize akut ergot toksi sitesiyle ilişkili olduğuna işaret edilmektedir.Klaritromisin ve bu tıbbi ürünlerin eşzamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz.KONTRENDİKASYONLAR).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium aviumkompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivitedeğişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir.Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisininplazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlıolarak bu ilacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi).Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarkenklaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisin)arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir.

8

Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu(Cmin) ve eğrialtındaki alan (AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandığı bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyonla sonuçlanmıştır. Ritonavirile birlikte uygulanmasıyla klaritromisin C _mak_s %31, C_min %182 ve EAA %77 artmıştır.14-[R]-hidroksikla-ritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür.Klaritromisinin geniş terapötik aralığı nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalardadozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şudoz ayarı yapılmalıdır: CL_cr< 30-60 ml/dak. olan hastalarda klaritromisin dozu %50azaltılmalıdır. CL_cr< 30 ml/dak. olan hastalarda doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1g'dan dahayüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikteklaritromisin verilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesigereklidir. Bu ilaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-Kaynaklı Etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hemterapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara nedenolabilir. CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dargüvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından genişçaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen

9

ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, bromokriptin, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin metilprednizolon, midazolam, omeprazol, oralantikoagülanlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin,takrolimus, alfentanil, terfenadin, triazolam vevinblastin, fenitoin, heksobarbital, teofilin vevalproat.

Teofilin, Karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiksel olarak anlamlı(P < 0.05 ) bir artış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazol'ün sabit durum plazma konsantrasyonları (C _max,AUC_0-24 ve t_1/2 sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ileyükselmiştir. Omeprazol'ün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarınınartışı ile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolizeedilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmışfosfodiesteraz inhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ilebirlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin

10

dozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesindenkaçınılmalıdır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta dozayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilendiğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlıolmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinikolarak önemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamıneş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğinuykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileriaçısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç EtkileşimleriKolisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)Zidovudin:

HIV- enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlıuygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin vezidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim,

11

klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan paediyatrik HlV-enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ileuygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır;aprepitant, eletriptan, halofantrine ve ziprasidon. Fakat, in-vitro verilerin bu ilaçlarınCYP3A sübstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikteuygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ilebirlikte uygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednisolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontane veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 katartışa ve 14-OH klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde%28 artışa yol açar.

Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda(kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi<30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisindozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteazinhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eşzamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

12

Sakinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durumeğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (C_min) tek başına sakuinavir alımınagöre %177 ve %187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin AUC ve C _max değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacınçalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesihalinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımındailaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileritemsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikteeşzamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileridüşünülmelidir (bkz. ÖNLEMLER,

İlaç Etkileşimleri).Didanosin

Klax MR, didanosin ile eş zamanlı olarak HIV ile enfekte yetişkinlere uygulandığında didanosinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik olmadığıkaydedilmiştir.

Verapamil

Eşzamanlı olarak klaritromisin ve verapamil alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlemlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

13

Gebelik dönemi

Klaritromisin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, KLAX OralSüspansiyonun dikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılmasıönerilmez.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yetenei / Fertilite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrussiklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir adversetkiye sebep olmamıştır (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli,hastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlikprofili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygınolmayan (>1/1,000 ile < 1/100),çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (pazarlama sonrasıdeneyime ilişkin advers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklıkgrubunda advers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre

sunulmuştur.

14

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ile<1/10) Yaygın olmayan (>1/1,000 ile<1/100) Bilinmiyor ( mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan)* Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Kandidiazis, enfeksiyon, vajinalenfeksiyon Psödomembranöz kolit, erizipel,eritrazma Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni, trombositemi Agranulositoz, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi, iştah azalması Hipoglisemi Psikiyatrik hastalıklar İnsomni Anksiyete, sinirlilik, çığlık atma Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu,depersonalizasyon,depresyon,dezoryantasyon,halüsinasyon,anormal rüyalar Sinir sistemi hastalıkları Disguzi, baş ağrısı, tatdeğişikliği Baş dönmesi, tremor Konvülziyon, agözi,parosmi,anosmi, parestezi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus Sağırlık Kardiyak hastalıklar Elektrokardiyogramda uzamış QT,palpitasyonlar Torsade de pointes, ventriküler taşikardi Vasküler hastalıklar Hemoraji Gastrointestinal hastalıklar Diyare, kusma, dispepsi,bulantı, karınağrısı Gastrit,stomatit glossit, konstipasyon,ağız kuruluğu,erüktasyon, flatulans Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişterenk değişikiği Hepato-bilier hastalıkları Anormal karaciğer fonksiyon testleri Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık

15

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. İlaç etkileşimleri ve Uyarılar/Önlemler).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Pediyatrik Hastalar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisinuygulamasıyla alakalı advers etkileri altta yatan HIV hastalığının veya seyir eden hastalığınbelirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karınağrısı, diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPT

16

yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000 mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg ya da2000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleriyüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu ikitedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz dahayüksek olmuştur.

Laboratuar Bulgularında Değişiklikler:

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) < %1, SGOT (AST) < %1, GGT < %1, alkalen fosfataz < %1, LDH < %1 ve total bilirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı < %1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini < %1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr,e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide - barsak ile ilgili) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hastada 8 gklaritromisin almış ve mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi vehipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacınuygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerleolduğu gibi, klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizdenetkilenmez.

17

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Klaritromisin bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir. Kimyasal adı 6-0 metileritromisin A'dır.

Klaritromisin antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt ünitelerine bağlanma yoluyla protein sentezini baskılayarak gösterir.

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'yaMikrobiyolojisi:

Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S ribozom alt ünitelerine bağlanarak antibakteriyel etkisini gösterir ve protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitro

aktivite göstermiştir. Geniş bir aerob ve anaerob Gram pozitif ve Gram negatif organizmayelpazesine karşı yüksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibitörkonsantrasyonları (MIC) genellikle eritromisin MIC'larından bir log₂ dilüsyonu kadar dahagüçlüdür.

İn vitroLegionellapneumophila, MycoplasmapneumoniaeHelicobacter (Campylobacter) pylori'yeİn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae, Pseudomonas

türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatifbasillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'ya

karşı ana bileşiğe nazaran 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisinin bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar ve bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde tanımlandığı gibi aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

olarak ve klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Streptococcuspneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

18

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilusparainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila

Diğer aeroblar:Mycoplasmapneumoniae, Chlamydiapneumoniae (TWAR)

MikobakterilerMycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC):Mycobacterium avium ve Mycobacterium intracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:

Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokoklarm çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacter pylori

Tedaviden önce yapılan kültürlerde, 104 hastada

H. pyloriin vitroama bunların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Klaritromisin, aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

olarak etkili olduğu gösterilmekle beraber klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinikenfeksiyonların tedavisindeki güvenliği ve etkililiği yeterli ve iyi kontrollü klinikçalışmalarda belirlenmiş değildir:

Gram pozitif aeroblarStreptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubustreptococci,

Gram negatif aeroblarBordetellapertussis, Pasteurella multocida

Gram pozitif anaeroblarClostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Gram negatif anaeroblar;Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, Treponema pallidumKampilobakterler:Campylobacter jejuni

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH-klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzae

dışında çoğuorganizma için ana bileşik kadar aktif veya ondan 1-2 kat daha az aktiftir. Ana bileşik ve

19

14-OH-metaboliti,

H.influenzaein vitroin vivoDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisinemdirilmiş diskler kullanılmaktadır; bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ileklaritromisinin MIC değerleri aralarında korelasyon vardır. MIC buyyon veya agar dilüsyonyöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veyayüksek dozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu sonifade aynı zamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

İlk farmakokinetik veriler klaritromisin tablet formülasyonlarından elde edilmiştir. Bu veriler ilacın gastrointestinal (mide - barsak) kanaldan hızlı absorbe edildiğini veklaritromisin 250 mg tabletin mutlak biyoyararlanımının yaklaşık %50 olduğunugöstermektedir. Absorpsiyonun başlaması ve antimikrobiyal olarak aktif metabolit14-OH-klaritromisin oluşması yemeklerle hafifçe gecikir ama biyoyararlanım derecesiilacın tok karnına verilmesinden etkilenmez. Bu nedenle klaritromisin aç ya da tok karnınaalınabilir.

Erişkin bireylerdeki tek dozluk bir çalışmada pediyatrik formülasyonun genel biyoyararlanımının tabletinkine eşit veya ondan az miktarda daha yüksek olduğubulunmuştur (her birinde dozaj 250 mg). Tabletle olduğu gibi, pediyatrik formülasyonunyemekle verilmesi absorpsiyonun başlamasında hafif bir gecikmeye yol açar amaklaritromisinin genel biyoyararlanımını etkilemez. Karşılaştırmalı klaritromisin Cmax,AUC ve T A değerleri (tokluk halinde) pediyatrik formülasyon için sırasıyla 0.95 mcg/ml,6.5 mcg saat/ml ve 3.7 saat ve 250 mg tablet için (açlık halinde) sırasıyla 1.10 mcg/ml, 6.3mcg saat/ml ve 3.3 saat olmuştur.

20

Dağılım:

İn vitro

çalışmalar klaritromisinin insan plazmasında proteine bağlanma oranı, klinikte önem taşıyan konsantrasyonlar olan 0.45 ile 4.5 mcg/ml arasında ortalama %70 civarındadır.

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Serebrospinal sıvı penetrasyonu ile ilgili bilgi mevcut değildir. Dokukonsantrasyonları serum konsantrasyonlarından daha yüksektir. Klaritromisin, büyükölçüde karaciğerde metabolize edilir ve safra aracılığında feçesle atılır. Önemli miktardaüriner yolla (idrarla) da atılır. Klaritromisinin böbrek klerensi doz miktarından bağımsızolup, normal glomerüler filtrasyon hızına yaklaşır. Doku ve serum konsantrasyonlarındanörnekler aşağıda sunulmuştur:

	KONSANTRASYON
(12 saatte bir 250 mg sonrası)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik	1.6	0.8
Akciğer	8.8	1.7

Biyotransformasyon:

Oral antibiyotik tedavisi gereken pediyatrik hastalarda, klaritromisin aynı süspansiyon formülasyonunun kullanıldığı erişkin bireylerde daha önce alınan sonuçlarla uyumlu birfarmakokinetik profille birlikte iyi bir biyoyararlanım göstermiştir. Sonuçlar, çocuklardahızlı ve yaygın bir ilaç absorpsiyonu olduğunu göstermektedir. Absorpsiyonunbaşlamasındaki hafif bir gecikme dışında yiyeceklerin, ilacın biyoyararlanımı veyafarmakokinetik profilleri üzerinde anlamlı bir etkisi yok gibi görünmektedir. Tedavininbeşinci gününde dokuzuncu dozdan sonra ana ilaç ve aktif metaboliti 14-OH klaritromisiniçin elde edilen farmakokinetik parametreler sırasıyla şöyledir:

C_maks 4.60 mcg/ml ve 1.64 mcg/ml; EAA 15.7 mcg saat/ml ve 6.69 mcg saat/ml. T_maks 2.8 saat ve 2.7 saat; eliminasyon yarı ömrü 2.2 ve 4.3 saat.

Eliminasyon:

12 saatte bir verilen 250 mg oral dozun ortalama %20'si idrarda değişmemiş klaritromisin olarak atılır. 12 saatte bir verilen 500 mg dozdan sonra değişmemiş ana ilacın idrarla atılımıortalama %30'dur. Ancak, klaritromisinin böbrek klerensi doz büyüklüğünden göreceliolarak bağımsızdır ve normal glomerüler filtrasyon hızı civarındadır. İdrarda bulunan majörmetabolit 14-OH klaritromisin, 12 saatte bir uygulanan 250 mg veya 500 mg dozlarında,ilave bir %10 ila %15'lik miktardan sorumludur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

Klaritromisin doğrusal olmayan bir farmakokinetiğe sahiptir.

21

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan olgularda klaritromisinin kararlı durum konsantrasyonları, normal bireylerden farklı değildir; ancak, karaciğer yetmezliği olanlarda14-OH-klaritromisin konsantrasyonları daha düşüktür. 14-OH-klaritromisin oluşumundakiazalma, karaciğer yetmezliği olan olgularda sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığındaklaritromisinin böbrek klerensindeki bir artışla en azından kısmen dengelenmektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Klaritromisinin farmakokinetiği, çoklu 500 mg oral dozlar alan, böbrek fonksiyonu bozulmuş olgularda da değişiklik gösterir. Böbrek yetmezliği olanlarda klaritromisin ve14-OH metabolitinin plazma düzeyleri, yarı ömrü, Cmaks ve Cmin değerleri normalbireylere göre daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Bu parametreler arasındaki farkınderecesi, böbrek yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetliise fark o derecede anlamlıdır (Bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlılarda:

Yapılan çalışmalar sonucunda, klaritromisinle ilgili etkilerin bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda:

Oral antibiyotik tedavi gerektiren pediyatrik hastalarda klaritromisin; yetişkinlerde elde edilen farmakokinetik profile paralel biyoyararlılık vermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı veyoğun bir ilaç absorpsiyonu göstermiş, gıda alımı absorpsiyonu biraz geciktirse de,biyoyararlılık ve farmakokinetik profili etkilememiştir. 5 günlük bir tedavinin son günündedokuzuncu dozdan sonra ana ilaç ve aktif metaboliti için elde edilen farmakokinetikparametreler sırasıyla şöyledir; C _maks 4,60 mcg/ml ve 1,64 mcg/ml; EAA 15,7 mcg saat/mlve 6,69 mcg saat/ml; Tmaks 2,8 saat ve 2,7 saat; eliminasyon yarı ömrü 2,2 saat ve 4,3 saat.

Yapılan bir başka çalışmada, otitis media'lı hastaların orta kulak sıvısına klaritromisin penetrasyonu ile ilgili bilgiler edinilmiştir. 5'inci dozun (doz günde 2 defa 7.5 mg/ kg'dır )alınmasından yaklaşık 2.5 saat sonra, klaritromisinin orta kulaktaki ortalamakonsantrasyonu 2.53 mcg/sıvı, 14-OH metabolitininki 1.27 mcg/g sıvı'dır. Ana ilaç ve14-OH metabolitinin konsantrasyonları serumdaki konsantrasyonlarının genellikle 2 katıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subkronik ve kronik toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden ay süresince tek bir oral dozdantekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalarında, 5 g/kg.

22

vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etkigörülmedi. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gündozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etkigörülmedi. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gündozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisine daha hassastılar.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavigünü ölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayanmaymunlarda, bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz,gamma-glutamil transferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındakierken artışlarıyla, tespit edilebilirdi. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerinkonsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlandı.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşıakması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler vemaymunlarda, korneal donukluk ve/veya ödem görüldü.

Fertilite, Üreme ve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir adversetkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisindenkaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullardaSprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz ensidansta(yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindekigenetik değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan ikiçalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi,maternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.

23

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardakiek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygulandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinikdozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisininbu çok yüksek dozlarına böylesine uzun-süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesindefonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutajenite:

Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi) kullanılarak çalışmalaryapılmıştır.

Bu çalışmaların sonucunda, 25 mcg/petri'lik veya daha az ilaç konsantrasyonlarında hiç bir mutajenik potansiyel deliline rastlanmadı. 50 mcg'lık konsantrasyonda ilaç test edilen bütünsuşlar için toksiktir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Ksantan Gum Potasyum sorbatSitrik asitVanilyaP.V.P.K.-30Sükroz

6.2 Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Süspansiyon hazırlandıktan sonra 15°C - 30°C arasındaki oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir.

24

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Klax 125 mg / 5 ml Oral Süspansiyon: 1750 mg klaritromisin içeren granül şeklinde 70 ml'lik şişede kaşık ile beraber piyasaya sunulmuştur. Hazırlanması bölümünde belirtilen 37ml su uygun şekilde ilave edildiğinde 5 ml'de 125 mg klaritromisin içerir.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

TOPRAK İLAÇ ve KİM. MAD. SAN. Ve TİC. AŞ.

Hobyar Mah. Ankara Cad. Hoşağası İşhanı No:31/516 Fatih/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

183/87

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 22/07/1997 Son yenileme tarihi: -

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

25