Klax 250mg/5ml Oral Süspansiyon İçin Granül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KLAX 250 mg/5 ml oral süspansiyon hazırlamak için granül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:
Her 5 ml süspansiyonda 250 mg klaritromisin içeren 926 mg klaritromisin kaplı granül içerir. Yardımcı maddeler:

Sükroz 2599,2 mg (5 ml'sinde)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Süspansiyon için granül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar12 yaşından küçük pediatrik hastalar

6 ay-12 yaş arasındaki çocuklarda yürütülen klinik çalışmalar klaritromisin pediatrik süspansiyon ile yapılmıştır. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediatriksüspansiyon (oral süspansiyon için granül) kullanmalıdır.

KLAX Oral Süspansiyon aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmaların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

1.

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae veStreptococcus pyogenes'ten

kaynaklanan farenjit, tonsilit ve akut maksiler sinüzitgibi üst solunum yolu enfeksiyonları.

2.

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis,Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydophilapneumoniae 'dan

kaynaklanan pnömoni, kronik bronşit gibi alt solunum yoluenfeksiyonları.

3.

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae'

denkaynaklanan akut otitis media.

4.

Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes 'ten

kaynaklanan impetigo, folikülit,selülit, erizipel, abseler gibi komplike olmayan deri ve yumusak doku enfeksiyonları(abseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir).

5. Klaritromisin,

Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelonae,Mycobacterium fortuitum ve Mycobacterium kansasii'ye

bağlı lokal enfeksiyonlarıntedavisinde endikedir.

13

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

KLAX Oral Süspansiyon (250 mg/5 ml) çocuklarda tavsiye edilen dozu günde iki defa 7,5 mg/kg olup mikobakteriyel olmayan enfeksiyonlar için maksimum doz günde iki defa 500mg'dır. Dozajı belirlemek için aşağıdaki tablo yol gösterici olabilir:

ÇOCUKLARDA KLAX SÜSPANSİYON (250 mg/5 ml) DOZ TAYİNİ

Vücut Ağırlığına GöreKASTK DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı* Günde iki kez uygulanan standartkaşık dozu Doz 8 - 11 kg 'A kaşık 62,5 mg 12 - 19 kg A kaşık 125 mg 20 - 29 kg % kaşık 187,5 mg 30 - 40 kg 1 kaşık 250 mg

*Vücut ağırlığı (kg) esas alınarak hazırlanmıştır.

Mikobakteriyel Enfeksiyonları Olan Hastalarda Dozaj

Yaygın veya lokalize mikobakteriyel enfeksiyonları olan çocuklarda

(M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii),

önerilen doz, günde iki dozabölünmüş olarak 15 - 30 mg/kg klaritromisindir.

Klinik yarar gösterildiği sürece klaritromisin tedavisine devam edilmelidir. Başka antimikobakteriyel ajanların ilave edilmesi yararlı olabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Normal tedavi süresi, ilgili patojene ve hastalığın şiddetine bağlı olarak 5 ila 10 gün arasındadır.

Uygulama şekli

Sulandırılmış ilaç aç veya tok karnına verilebilir; ayrıca sütle de alınabilir.

Süspansiyonun Hazırlanması

1. Açmadan önce şişeyi iki-üç kez sallayınız.

2. Şişeye, şişe üzerindeki işaret çizgisini geçmeyecek şekilde bir miktar kaynatılıp soğutulmuş suilave edip, kuvvetlice çalkalayınız.

3. Birkaç dakika bekleyiniz. Sıvının düzeyi alçalacaktır. İşaret çizgisine kadar tekrar su iletamamlayınız ve bu suretle elde edilen süspansiyon iyice homojen oluncaya kadar yenidençalkalayınız.

İlacınız şimdi kullanıma hazırdır. Aşağıda belirtilen şekilde kullanınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

Hazırlanmış süspansiyondaki klaritromisin konsantrasyonu 5 ml'de 250 mg'dır.

14

İlacın alınması:

1. İlacı çocuğunuza kaşık ile verecekseniz doktorunuzun önerdiği şekilde kaşık tablosunu esasalınız.

2. İlacın ağzını kapatınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

3. İlacın alımından sonra bir miktar sıvı verebilirsiniz.

4. Sulandırılan ilaç oda sıcaklığında (15°C - 30°C) 14 gün kadar saklanabilir. 50 ml'liksüspansiyona ilave edilen toplam su miktarı 26 ml'dir. 100 ml'lik süspansiyona ilave edilentoplam su miktarı 52 ml'dir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi 30 ml/dak'dan az olan çocuklarda klaritromisin dozu yarıya düşürülmelidir. Örneğin günde bir defa 250 mg'a kadar veya daha şiddetli vakalarda günde 2 defa 250 mg. Buhastalarda tedavi süresi 14 günü geçmemelidir. Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrekbozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır.

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliğiolsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

4.3. Kontrendikasyonları

KLAX Oral Süspansiyon, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergotamin ve dihidroergotamin ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisin P-glikoprotein ya da güçlü bir CYP3A4 inhibitörü kullanan renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.4.Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve Bölüm 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz.Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

15

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KLAX Oral Süspansiyon ergenlik çağını aşan hastalarda kullanılacağında, eğer gebelik mevcut veya şüpheleniliyorsa, hekim tarafından yarar / risk faktörleri özenle tartılmalıdır.

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

H.pylori infeksiyonunda ilaç direnci gelişmiş organizmalar için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavi seçilebilir.

Klaritromisin ile triazolam ve midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbiürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir.Risk artışının nedeni belirlenememiştir.Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır.Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıyla,antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisindeğerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC. difficile'mn

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDADantibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDADoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın barsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşırı üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium diffıcile'rnn

ürettiği bir toksininantibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıtverirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridiumdifficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

16

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatiti deiçeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir vegenellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir vegenellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir. Anoreksi,sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatit belirti ve semptomlarıortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliğiolsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5.Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanmasıgereken durumlarda hastalar kolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir.Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisini birlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır.Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Makrolid Antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitme işlevleriizlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibibelirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3Aenziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlardaglikoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülankullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyaliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniylekontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 KONTRENDİKASYONLAR).Bu statinler ile eşzamanlıolarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavikaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

17

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşükdozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.5.Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyonhalinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testininyapılması önemlidir. Beta-laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. allerji nedeniyle)olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarakmakrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum (eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar,akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ile ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisinpimozid ile birlikte kullanıldığında da benzer etkiler ortaya çıkabilir (bkz. bölüm4.3.Kontrendikasyonları).

Makrolidler, terfenadin ile uygulandıklarında, terfenadin seviyeleri yükselebilir ve terfenadin metabolizması etkilenebilir. Bu etkilenme sonucu kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi,ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsade de Pointes dahil kardiyak aritmilergelişebilir (bkz. bölüm 4.3.Kontrendikasyonları). On dört sağlıklı gönüllüde yapılan birçalışmada klaritromisin tablet ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asitmetabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışlarla ve QT aralığında klinik açıdan saptanabilir biretkiye yol açmayan uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikteuygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

18

Ergotamin/dihidroergotamin:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eş zamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazmve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğuna işaret edilmektedir.Klaritromisin ve bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz.KONTRENDİKASYONLAR).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivitedeğişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak builacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisin)arttırarak klaritromisinin plazmaseviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-

klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivitebozulabilir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (C_min) ve eğrialtındaki alan (AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandığı bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyonla sonuçlanmıştır. Ritonavir ilebirlikte uygulanmasıyla klaritromisin C_mak_s %31, C_min %182 ve EAA %77 artmıştır. 14-[R]-hidroksikla-ritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin genişterapötik aralığı nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına

19

gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL _CR< 30-60 ml/dak. olan hastalarda klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. CL

CR

< 30ml/dak. olan hastalarda doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan daha yüksek klaritromisindozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler:

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlenmesi gereklidir. Builaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-Kaynaklı Etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötikve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırınasahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarakmetabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğermümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serumkonsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam,omeprazol, oral antikoagülanlar (örneğin varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil,simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, heksobarbital,teofilin ve valproat.

Teofilin, Karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0.05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazol'ün sabit durum plazma konsantrasyonları(C_max,AUC_0-24ve tı_/2 sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ileyükselmiştir. Omeprazol'ün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

20

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarınınartışı ile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodindozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize edentoplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolaııı, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.

Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır.

Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlamasonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinirsistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmışMSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Kolisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4.Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin iledigoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksinmaruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda

21

artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileride kapsayan digoksin toksisitesi ileuyumlu klinik bulgular gözlemiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarkenserum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlıuygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudindozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisinsüspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan paediyatrik HIV-enfekte hastalardagözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemeldeğildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır; aprepitant, eletriptan, halofantrine ve ziprasidon. Fakat, in-vitro verilerin bu ilaçların CYP3Asübstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednisolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontane veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde %28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikiside CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirkenitrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

22

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durumeğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (C _min) tek basına sakuinavir alımınagöre %177 ve %187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin AUC ve C_max değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacınçalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesihalinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımındailaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileritemsil etmeyebilir.

Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarakverildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir(bkz.ÖNLEMLER,

İlaç Etkileşimleri).Didanosin:

Klax MR, didanosin ile eş zamanlı olarak HIV ile enfekte yetişkinlere uygulandığında didanosinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik olmadığıkaydedilmiştir.

Verapamil

Eşzamanlı olarak klaritromisin ve verapamil alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlemlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.

4.6. Gebelik velaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

KLAX Oral Süspansiyon'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, KLAX Oral Süspansiyonundikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.

23

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite ve üreme çahşmalannda,150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yasamasında hiçbir advers etkiye sebepolmamıştır (bkz. bölüm 5.3.Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli hastalarınaraç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlik profiliile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygınolmayan (>1/1.000 ile < 1/100), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (pazarlama sonrasıdeneyime ilişkin advers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklıkgrubunda advers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ile<1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100) Çok seyrek (<1/10.000) Bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığıhesaplanamayan) Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Kandidiazis, enfeksiyon, vajinalenfeksiyon Psödomembranöz kolit, erizipel,eritrazma Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni, trombositemi Agranulositoz, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenmehastalıkları Anoreksi, iştah azalması Hipoglisemi Psikiyatrik hastalıklar İnsomni Anksiyete, sinirlilik, çığlık atma Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon,

24

					depresyon, dezoryantasyon,halüsinasyon,anormal rüyalar
Sinir sistemi hastalıkları		Disguzi, baş ağrısı,tat değişikliği	Baş dönmesi, tremor		Konvülziyon, agözi, parosmi, anosmi,parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus		Sağırlık
Kardiyak hastalıklar			Elektrokardiyogramda uzamış QT,palpitasyonlar		Torsade de pointes, ventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar					Hemoraji
Gastrointestinal hastalıklar		Diyare, kusma,dispepsi,bulantı,karın ağrısı	Gastrit, stomatit glossit, konstipasyon,ağız kuruluğu,erüktasyon, flatulans		Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişterenk değişikiği
Hepato-bilier hastalıkları		Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı		Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü, hiperhidroz	Pruritus, ürtiker, makulopapular döküntü		Steven-Johnson sendromu, toksikepidermalnekroliz,eozinofili vesistemiksemptomlu ilaçdöküntüsü(DRESS), akne,Henoch-Schonleinpurpurası
Kas iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları			Kas spazmları		Miyopati
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları					Renal yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkinhastalıklar			Pireksi, asteni
Araştırmalar					Uluslar arası normalleştirilmiş oranıartışı, protrombinzamanında uzama,anormal renkte idrar
Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günüolarak hesaplanmıştır.

25

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. İlaç etkileşimleri ve Uyarılar/Önlemler).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Pediyatrik Hastalar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisinuygulamasıyla alakalı advers etkileri altta yatan HIV hastalığının veya seyir eden hastalığınbelirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg ya da 2000 mgklaritromisin kullanan hastaların yaklaşık

%Laboratuar Bulgularında Değişiklikler:

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) < %1, SGOT (AST) < %1, GGT < %1, alkalen fosfataz < %1, LDH < %1 ve total bilirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı < %1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini < %1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.t

r. e-posta[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide - barsak ile ilgili) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hastada 8 g klaritromisin almış ve mentaldurumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı dozaeşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyicitedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serumseviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

26

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Klaritromisin bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir. Kimyasal adı 6-0 metileritromisin A'dır.

Klaritromisin antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt ünitelerine bağlanma yoluyla protein sentezini baskılayarak gösterir.

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'yaMikrobiyolojisi:

Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S ribozom alt ünitelerine bağlanarak antibakteriyel etkisini gösterir ve protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitro

aktivite göstermiştir. Geniş bir aerop ve anaerop Gram pozitif ve Gram negatif organizma yelpazesinekarşı yüksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibitör konsantrasyonları (MIC)genellikle eritromisin MIC'larından bir log₂ dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn vitroLegionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniaeHelicobacter (Campylobacter) pylori 'yeİn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae,Pseudomonas

türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatif basillerin klaritromisineduyarlı olmadığını göstermektedir.

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'ya

karşı ana bileşiğe nazaran 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisinin bölüm 4.1.Terapötik endikasyonlar ve bölüm 4.2. Posoloji ve uygulama şekli bölümünde tanımlandığı gibi aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

olarak veklinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila

Dier aeroblar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

MikobakterilerMycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium aviumveMycobacteriumintracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

27

NOT:

_Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokokların çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacter pylori

Tedaviden önce yapılan kültürlerde, 104 hastada

H.pyloriin vitroama bunların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Klaritromisin, aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

olarak etkili olduğu gösterilmekle beraber klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinikenfeksiyonların tedavisindeki güvenliği ve etkililiği yeterli ve iyi kontrollü klinik çalısmalardabelirlenmiş değildir:

Gram pozitif aeroblarStreptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci,

Gram negatif aeroblarBordetella pertussis, Pasteurella multocida

Gram pozitif anaeroblarClostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Gram negatif anaeroblar;Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, Treponemapallidum

Kampilobakterler:Campylobacter jejuni

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH-klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH. influenzaein vitroin vivoDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş disklerkullanılmaktadır; bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ile klaritromisinin MIC değerleriaralarında korelasyon vardır. MIC buyyon veya agar dilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksekdozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynızamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

28

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İlk farmakokinetik veriler klaritromisin tablet formülasyonlarından elde edilmiştir. Bu veriler ilacın gastrointestinal (mide - barsak) kanaldan hızlı absorbe edildiğini ve klaritromisin 250 mgtabletin mutlak biyoyararlanımının yaklaşık %50 olduğunu göstermektedir. Absorpsiyonunbaşlaması ve antimikrobiyal olarak aktif metabolit 14-OH-klaritromisin oluşması yemeklerlehafifçe gecikir ama biyoyararlanım derecesi ilacın tok karnına verilmesinden etkilenmez. Bunedenle klaritromisin aç ya da tok karnına alınabilir.

Erişkin bireylerdeki tek dozluk bir çalışmada pediyatrik formülasyonun genel biyoyararlanımının tabletinkine eşit veya ondan az miktarda daha yüksek olduğu bulunmuştur (her birinde dozaj 250mg). Tabletle olduğu gibi, pediyatrik formülasyonun yemekle verilmesi absorpsiyonunbaşlamasında hafif bir gecikmeye yol açar ama klaritromisinin genel biyoyararlanımınıetkilemez. Karsılaştırmalı klaritromisin Cmax, AUC ve T 'A değerleri (tokluk halinde) pediyatrikformülasyon için sırasıyla 0.95 mcg/ml, 6.5 mcg saat/ml ve 3.7 saat ve 250 mg tablet için (açlıkhalinde) sırasıyla 1.10 mcg/ml, 6.3 mcg saat/ml ve 3.3 saat olmuştur.

Dağılım:

İn vitro

çalışmalar klaritromisinin insan plazmasında proteine bağlanma oranı, klinikte önem taşıyan konsantrasyonlar olan 0.45 ile 4.5 mcg/ml arasında ortalama %70 civarındadır.

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Serebrospinal sıvı penetrasyonu ile ilgili bilgi mevcut değildir. Doku konsantrasyonları serumkonsantrasyonlarından daha yüksektir. Klaritromisin, büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilirve safra aracılığında feçesle atılır. Önemli miktarda üriner yolla (idrarla) da atılır.Klaritromisinin böbrek klerensi doz miktarından bağımsız olup, normal glomerüler filtrasyonhızına yaklaşır. Doku ve serum konsantrasyonlarından örnekler aşağıda sunulmuştur:

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg sonrası)
Doku Tipi		Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik		1.6	0.8
Akciğer		8.8	1.7

Biyotransformasyon:

Oral antibiyotik tedavisi gereken pediyatrik hastalarda, klaritromisin aynı süspansiyon formülasyonunun kullanıldığı erişkin bireylerde daha önce alınan sonuçlarla uyumlu birfarmakokinetik profille birlikte iyi bir biyoyararlanım göstermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı veyaygın bir ilaç absorpsiyonu olduğunu göstermektedir. Absorpsiyonun başlamasındaki hafif birgecikme dışında yiyeceklerin, ilacın biyoyararlanımı veya farmakokinetik profilleri üzerindeanlamlı bir etkisi yok gibi görünmektedir. Tedavinin beşinci gününde dokuzuncu dozdan sonraana ilaç ve aktif metaboliti 14-OH klaritromisin için elde edilen farmakokinetik parametrelersırasıyla şöyledir:

C_mak_s 4.60 mcg/ml ve 1.64 mcg/ml; EAA 15.7 mcg saat/ml ve 6.69 mcg saat/ml. T_maks 2.8 saat ve 2.7 saat; eliminasyon yarı ömrü 2.2 ve 4.3 saat.

29

Eliminasyon:

12 saatte bir verilen 250 mg oral dozun ortalama %20'si idrarda değişmemiş klaritromisin olarak atılır. 12 saatte bir verilen 500 mg dozdan sonra değismemiş ana ilacın idrarla atılımı ortalama%30'dur. Ancak, klaritromisinin böbrek klerensi doz büyüklüğünden göreceli olarak bağımsızdırve normal glomerüler filtrasyon hızı civarındadır. İdrarda bulunan majör metabolit 14-OH-klaritromisin, 12 saatte bir uygulanan 250 mg veya 500 mg dozlarında, ilave bir %10 ila %15'likmiktardan sorumludur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

Klaritromisin doğrusal olmayan bir farmakokinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan olgularda klaritromisinin kararlı durum konsantrasyonları, normal bireylerden farklı değildir; ancak, karaciğer yetmezliği olanlarda 14-OH-klaritromisinkonsantrasyonları daha düşüktür. 14-OH-klaritromisin oluşumundaki azalma, karaciğeryetmezliği olan olgularda sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında klaritromisinin böbrekklerensindeki bir artışla en azından kısmen dengelenmektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Klaritromisinin farmakokinetiği, çoklu 500 mg oral dozlar alan, böbrek fonksiyonu bozulmuş olgularda da değişiklik gösterir. Böbrek yetmezliği olanlarda klaritromisin ve 14-OHmetabolitinin plazma düzeyleri, yarı ömrü, Cmaks ve Cmin değerleri normal bireylere göre dahayüksektir ve EAA daha büyüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrekyetmezliğinin derecesi ile orantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetli ise fark o derecedeanlamlıdır (Bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlılarda:

Yapılan çalışmalar sonucunda, klaritromisinle ilgili etkilerin bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda:

Oral antibiyotik tedavi gerektiren pediatrik hastalarda klaritromisin; yetişkinlerde elde edilen farmakokinetik profile paralel biyoyararlılık vermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı ve yoğun birilaç absorpsiyonu göstermiş, gıda alımı absorpsiyonu biraz geciktirse de, biyoyararlılık vefarmakokinetik profili etkilememiştir. 5 günlük bir tedavinin son gününde dokuzuncu dozdansonra ana ilaç ve aktif metaboliti için elde edilen farmakokinetik parametreler sırasıyla şöyledir;Cmaks 4.60 mcg/ml ve 1.64 mcg/ml; EAA 15.7 mcg saat/ml ve 6.69 mcg saat/ml; Tmaks 2.8saat ve 2.7 saat; eliminasyon yarı ömrü 2.2 saat ve 4.3 saat.

Yapılan bir başka çalışmada, otitis media'lı hastaların orta kulak sıvısına klaritromisin penetrasyonu ile ilgili bilgiler edinilmistir. 5'inci dozun (doz günde 2 defa 7.5 mg/ kg'dır )alınmasından yaklaşık 2.5 saat sonra, klaritromisinin orta kulaktaki ortalama konsantrasyonu2.53 mcg/sıvı, 14-OH metabolitininki 1.27 mcg/g sıvı'dır. Ana ilaç ve 14-OH metabolitininkonsantrasyonları serumdaki konsantrasyonlarının genellikle 2 katıdır.

30

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subkronik ve kronik toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden ay süresince tek bir oral dozdan tekrarlanangünlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalarında, 5 g/kg. vücut ağırlığındakitek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etki görülmedi. Benzer şekilde1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozuna veya 6 ay süreyle 8mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etki görülmedi. 50 mg/kg/gündozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gün dozunu 6 ay, advers etkigörülmeksizin tolere eden köpekler, klaritromisine daha hassastılar.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi günüölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayan maymunlarda,bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gamma-glutamil transferaz ve/veyalaktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erken artışlarıyla, tespit edilebilirdi. İlacınkesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlandı.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşı akmasısadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler ve maymunlarda,korneal donukluk ve/veya ödem görüldü.

Fertikte, Üreme ve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiye sebepolmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalısma, klaritromisinden kaynaklananbir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullarda Sprague-Dawleysıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz ensidansta (yaklaşık %6)kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetik değişimlerinspontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada, insanlarda kullanılangünlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı doz uygulanmasını takiben değişkeninsidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığı görülmüştür; günlük klinik dozun 35 katıuygulandığında bu anomalinin görülmemesi, maternal ve fetal toksisite olduğunu, amateratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba (düşüğe) sebep olmuştur.

31

Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesine bağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5-5 katı uygulanan gebe maymunlardaki ek bir çalışmada, fetusa herhangi birzarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygulandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve 80gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinik dozununyaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin bu çok yüksekdozlarına böylesine uzun-süre maruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesinde fonksiyonel birbozukluğa rastlanmadı.

Mutajenite:

Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi) kullanılarak çalışmalaryapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda, 25 mcg/petri'lik veya daha az ilaç konsantrasyonlarındahiç bir mutajenik potansiyel deliline rastlanmadı. 50 mcg'lık konsantrasyonda ilaç test edilenbütün suşlar için toksiktir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Ksantan Gum Potasyum sorbatSitrik asit VanilyaP.V.P.K.-30Sükroz

6.2 Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özeltedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Süspansiyon hazırlandıktan sonra 15°C-30°C arasındaki oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Klax 250 mg/5ml Oral Süspansiyon için Granül:6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

32

7. RUHSAT SAHİBİ

TOPRAK İLAÇ ve KİM. MAD. SAN. ve TİC. AŞ.

Hobyar Mah. Ankara Cad. Hoşağası İşhanı No:31/516 34112 Fatih / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

183/88

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 22/07/1997 Son yenileme tarihi: -

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

33