Toinex 250mg/5ml Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TOINEX 250mg/5ml Enjeksiyonluk Çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her 5 ml'lik ampul,

Etkin madde:

Fenitoin Sodyum 250 mg

Yardımcı maddeler:

Etil Alkol Propilen glikolSodyum hidroksitEnjeksiyonluk su

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

5ml'lik renksiz cam ampul içinde berrak ve renksiz enjeksiyonluk çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Fenitoin tonik-klonik (grand mal) tipinde status epileptikusun kontrol altına alınmasında ve beyin cerrahisi ve/veya ağır kafa travması sırasında ya da sonrasındakonvülsiyonların önlenmesi ve tedavisinde endikedir. Ayrıca kardiyak aritmilerde,dijital entoksikasyon ve miyokard enfarktüsü sonrası olayların tedavisinde dekullanılmıştır.

1

4.2 Pozoloji ve uygulamaekliPozoloji:

Solüsyon ve ambalaj izin verdiği ölçüde, parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partiküllü madde olup olmadığı ve renginin bozulup bozulmadığı gözle kontroledilmelidir. Hem seyreltilmemiş formu hem de infüzyon karışımı bulanık ve çökeltiliolmadığı sürece kullanılabilir. Seyreltilen infüzyon karışımı (fenitoin ile normal serumfizyolojik) buzdolabına konmamalıdır. Seyreltilmemiş parenteral fenitoin buzdolabınakonur ya da dondurulursa bir çökelti meydana gelebilir; solüsyon oda sıcaklığındatutulduktan sonra bu çökelti dağılmalıdır, bu durumda ürün kullanıma hala uygundur.Sadece berrak çözelti kullanılmalıdır. Soluk sarı bir renk meydana gelebilir; ancak bununsolüsyonun etki gücü üzerinde bir etkisi yoktur.

Bu ilacın tam terapötik etki ile minimal toksik dozları arasında göreceli olarak dar bir aralık vardır. Optimal doz ayarlaması yapmak için fenitoin serum düzeyinin belirlenmesigerekebilir. Toksisitenin klinik belirtileri olmadan optimum kontrol daha sıklıkla 10-20mg/L (40- 80 mikromol/L) serum düzeylerinde oluşur.

Fenitoin enjeksiyonluk solüsyon, fenitoinin sodyum tuzu ile formüle edilmiştir. Serbest asit formuyla ilaç içeriğinde sodyum tuzundakine göre yaklaşık %8'lik birartış olduğundan, serbest asit ile formüle edilmiş bir üründen sodyum tuzuyla formüleedilmiş bir ürüne geçilirken (ya da tam tersi) doz ayarlaması ve serum düzeyininizlenmesi gerekebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Parenteral fenitoin yavaş intravenöz (IV) bolus olarak ya da IV infüzyon ile uygulanabilir. Lokal toksisite riski nedeni ile intravenöz fenitoin direk olarak genişperiferal veya merkezi bir damarın içine büyük ölçekli bir kateter ile uygulanmalıdır.Uygulamadan önce, IV kateterin açıklığı steril serum fizyolojik çözeltisi ile testedilmelidir. Her paranteral fenitoin enjeksiyonu öncesi, solüsyonun alkalikolmasından dolayı lokal venöz iritasyon riskini önlemek amacı ile aynı katater ile

2

steril serum fizyolojik enjeksiyonu yapılmalıdır. (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri, lokal toksisite (mor eldiven sendromu de dahil))

Parenteral Uygulama:

Parenteral fenitoin bolus halinde, hızı erişkinlerde dakikada 50 mg'ı geçmeyecek şekilde yavaş, geniş lumenli bir iğne ya da intravenöz katater ile büyük bir veneenjekte edilmelidir.

İnfüzyon Uygulama:

İnfüzyon uygulaması için parenteral fenitoin 50-100 mL normal serum fizyolojik içinde seyreltilmeli, solüsyondaki nihai fenitoin konsantrasyonu 10 mg/mL'yi aşmamalıdır.Karışım hazırlanır hazırlanmaz uygulamaya başlanmalı ve bir saat içindetamamlanmalıdır (infüzyon karışımı buzdolabına konmamalıdır). İntravenoz hat içi filtre(0-22-0.50 mikron) kullanılmalıdır.

Doz yetişkinlerde intravenöz olarak dakikada 50 mg'ı ve yeni doğanlarda ve çocuklarda dakikada 1-3 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu ilacın tam terapötik etkisi ileminimal toksik dozları arasında göreceli olarak dar bir aralık bulunur (Bkz Bölüm4.4)

Elektrokardiyogram ve kan basıncının sürekli izlenmesi şarttır. Kardiyak resüsitatif ekipman mevcut olmalıdır. Hasta solunum depresyonu belirtileri açısından gözlemaltında tutulmalıdır. İntravenöz TOİNEX uygulaması nöbetleri sonlandırmazsa, genelanestezi dahil diğer önlemlerin kullanımı düşünülmelidir.

Status Epileptikus:

Sürekli nöbet aktivitesi olan bir hastanın, seri epilepsi gibi daha yaygın olarak hızla tekrarlanan nöbetlere kıyasla TOİNEX uygulamasından önce, etkinin hızlıbaşlangıcından dolayı intravenöz diazepam veya kısa etkili bir barbiturat enjeksiyonuönerilmektedir.

Sürekli nöbet görülen hastalarda ve seri epilepsinin başlangıçtaki kontrolünde diazepam kullanımından sonra yetişkinlerde hızı dakikada 50 mg'ı geçmemek üzere (bu 70 kg'lıkbir hastada yaklaşık 20 dakika sürecektir) 10-15 mg/kg'lık bir yükleme dozu intravenöz

3

yolla yavaş verilir. Yükleme dozunu her 6-8 saatte bir, oral ya da intravenöz yolla verilen 100 mg'lık idame dozu izlemelidir.

Yenidoğanlar ve çocuklarda fenitoinin emilimi oral uygulamadan sonra güvenilmez olabilir. İntravenoz uygulanan 15-20 mg/kg'lık yükleme dozu çoğu durumda, genelliklekabul edilen terapötik aralıkta (10-20 mcg/mL) serum konsantrasyonları sağlar.

İlaç hızı dakikada 1-3 mg/kg'ı geçmemek üzere yavaşça intravenöz yolla enjekte edilmelidir.

Status epileptikus tedavisinde fenitoin kullanırken ve daha sonra idame dozunun ayarlanması için serumda fenitoin düzeylerinin belirlenmesi önerilir. Genellikle kliniketkin düzey 10- 20 mg/L olsa bile tonik-klonik nöbetlerin bazı halleri fenitoinin dahadüşük dozları ile kontrol edilebilir.

Serum düzeylerinin sağlanması 24 saati bulabileceğinden, status epileptikus tedavisinde intramüsküler uygulama kullanılmamalıdır. (Bkz Bölüm 4.4).

Kardiyak aritmi:

Vücut ağırlığına göre kg başına 3.5-5 mg, gerekirse bir kez tekrarlanır. Çözelti yavaşça, intravenöz olarak ve dakikada 1 ml'si (50 mg) geçmemesi gereken düzenlibir hızda enjekte edilmelidir.

Diğer klinik koşullar:

İntravenöz uygulama tercih edilmektedir. Dozaj ve doz aralığı, zaruri olarak, hastaların bireysel ihtiyacına göre belirlenecektir. Önceki antiepileptik tedavi, nöbetkontrolü, yaş ve genel medikal koşullar gibi faktörler dikkate alınmalıdır. Her nekadar TOİNEX intramüsküler olarak verildiğinde absorpsiyonu yavaş olsa da, bazıdurumlarda kullanımı uygun olabilir.

Önceden oral yoldan stabilize edilmiş bir hasta için kısa süreli intramüsküler uygulama gerektiğinde, terapötik serum seviyelerini korumak için dengeleyici dozayarlamaları önemlidir. Bu seviyeleri korumak için oral dozdan %50 daha fazla birintramüsküler doz gerekmektedir. Oral uygulamaya dönüldüğünde, intramüskülerdoku bölgelerinden sürekli salımdan dolayı aşırı serum seviyelerini önlemek için

4

intramüsküler olarak TOINEX alan hastalardaki aynı zaman zarfında, doz orijinal oral dozun %50'si kadar azaltılmalıdır.

Beyin Cerrahisi:

Önceden ilaç kullanmamış bir hastada, profilaktik doz olarak ameliyat sırasında ve ameliyattan sonra devam etmek üzere yaklaşık 4 saatte bir intramüsküler 100-200 mg(2-4 ml) ve ameliyat sonrasında 48- 72 saat devam ettirilmelidir. Doz daha sonra 300mg'lık bir idame dozuna azaltılmalı ve tahmini serum seviyelerine göreayarlanmalıdır.

Hastanın bir haftadan daha uzun süre IM fenitoin kullanması gerekirse, gastrik entübasyonu gibi alternatif yollar aranmalıdır. Bir haftadan kısa süreler için IMuygulamadan oral uygulamaya geri dönen hastaya, IM fenitoin verilen süre kadar birsüre orijinal oral dozun yarısı verilmelidir. Serum seviyeleri ölçümü, uygun dozayarlamaları için önemlidir.

Uygulama şekli:

Parenteral fenitoin yavaş intravenöz (IV) bolus olarak ya da intravenöz (IV) infüzyon ile uygulanabilir. Kas içine de (IM) uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Yeterli veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda birikim ve toksisiteyi önlemek için daha düşük idame dozu gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Y enidoğanlarda;

Yenidoğanlar ve çocuklarda fenitoinin emilimi oral uygulamadan sonra güvenilmez olabilir. İntravenöz uygulanan 15-20 mg/kg'lık yükleme dozu çoğu durumda,

5

genellikle kabul edilen terapötik aralıkta (10-20 mcg/mL) serum konsantrasyonları sağlar. İlaç hızı dakikada 1-3 mg/kg'ı geçmemek üzere yavaşça intravenöz yollaenjekte edilmelidir.

Bebek ve çocuklarda;

Doz erişkinlerde olduğu gibidir, bununla birlikte çocukların fenitoini erişkinlerden daha hızlı metabolize etme eğilimde olduğu gösterilmiştir. Dozaj rejimleribelirlenirken bazı durumlarda kısmen fayda olduğundan serum seviyelerininizlenmesi akılda tutulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz erişkinlerde olduğu gibidir. Bununla birlikte, yaşlı hastalarda komplikasyonlar daha kolay oluşabilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Fenitoin, TOİNEX içindeki diğer bileşenlere ya da diğer hidantoinlere aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Preparatın pH'sının yüksek oluşu sebebiile arter içine kullanımdan kaçınılmalıdır.

Ventriküler otomatisite üzerindeki etkisi nedeniyle fenitoin sinüs bradikardisi, sino-atriyal blok, ikinci ve üçüncü derece A-V blok ve Adams-Stokes sendromu olanhastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriGenel

Fenitoin absans (petit mal) konvülsiyonlarında etkili değildir. Tonik-klonik (grand mal) ve absans (petit mal) konvülsiyonlan varsa kombine ilaç tedavisi gerekir.

Bu ilacın intravenöz kullanımı ile en çok bilinen toksisite belirtileri kardiyovasküler kollaps ve merkezi sinir sistemi depresyonudur. İlaç hızlıca intravenöz yoldankullanıldığında hipotansiyon oluşur. Kullanımın hızı çok önemlidir ve erişkinlerde

6

dakikada 50 mg'ı ve yenidoğan ile çocuklarda dakikada 1-3 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu oranlarda toksisite azaltılmış olur.

Hipotansiyon genellikle ilaç intravenöz yolla uygulandığında ortaya çıkar.

Fenitoin hipotansiyonlu ve ağır miyokard yetersizliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Çoğunlukla kullanılan dozlar ve uygulama yöntemleriyle terapötik aralıkta serum fenitoin düzeyleri kolayca sağlanamayacağından, intrarnüsküler yol statusepileptikus tedavisinde tavsiye edilmez. Status epileptikus tedavisi için, fenitoinintramusküler olarak kullanıldığında absorpsiyonunda gecikme olduğundanintravenöz yol tercih edilir.

Epilepsili hastalarda fenitoinin status epileptikus oluşumunu da içeren nöbet sıklıklarını hızlandırabileceğinden aniden kesilmemelidir. Hekim dozunazaltılmasını, ilacın kesilmesini ya da yerine alternatif antikonvülzan ilaç verilmesiniuygun görüyorsa bunun aşamalı olarak yapılması gerekir. Ancak, alerjik birreaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda hızla alternatif bir tedaviyegeçilmesi gerekebilir. Bu durumda alternatif tedavi hidantoin kimyasal sınıfındaolmayan bir antikonvülzan ilaç olmalıdır.

Fenitoin verilmiş olan bireylerin küçük bir bölümünün ilacı yavaş metabolize ettiği gösterilmiştir. Yavaş metabolizma enzim etkinliğinin sınırlı oluşuna ve indüksiyoneksikliğine bağlı olabilir ve genetik faktörlerle belirlendiği (polimorfizm)anlaşılmaktadır.

Kronik alkol kullanımı serum düzeylerini düşürebilirken, akut alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini yükseltebilir.

St John's ort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar, plazma konsantrasyonlarında azalma riskinden dolayı ve fenitoinin klinik etkisiniazaltacağından fenitoin alırken kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

7

İntihar:

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebokontrollü bir meta analiz çalışmasında, intihar düşüncesi ve davranışlarında ufak birartış görülmüştür. Fenitoin için muhtemel risk bilinmemekte olup, intihar düşünce vedavranışlarında artış ile ilgili riski arttırmadığı dışlanamaz. Bu nedenle hastalarintihar düşüncesi ve davranış açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi vedavranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Antikonvülzan Hipersensitivite Sendrom (AHS)

Antikonvülzan hipersensitivite sendromu antikonvülzan ilaç alan bazı hastalarda oluşan, nadir ilaca bağlı, potansiyel olarak fatal multiorgan sendromudur. Ateş,deride kızarıklık, lenfadenopati ve karaciğerin de dahil olduğu diğer multiorganpatolojileri ile karakterize edilir. Mekanizması bilinmemektedir. İlk ilaca maruzkalma ve belirtiler arasındaki aralık genellikle 2- 4 haftadır fakat 3 ay veya daha uzunsüre antikonvülzan alan bireyler de bildirilmiştir. Deri döküntüsü, ateş, lenf bezibüyümesi ve iç organların tutulumu ile karakterize eozinofili ile birlikte ilaçdöküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS) ilaca bağlı ciddi hipersensitivitereaksiyonunu yansıtır. Fenitoin kullanan hastalarda DRESS vakaları bildirilmiştir.

AHS gelişimi için yüksek risk taşıyan hastalar, siyah ırktan olanlar, geçmişinde bu sendromu geçirmiş olan veya aile hikayesinde bulunan ve bağışıklığı baskı altındatutulan hastalardır. Bu sendrom önceden duyarlılığı olan bireylerde daha ağırdır.Hastaya AHS teşhisi konulmuş ise, fenitoin kesilmeli ve uygun destekleyiciyaklaşımlar uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler etki

Atriyal ve ventriküler depresyon ve ventriküler fibrilasyonla birlikte şiddetli kardiyotoksik reaksiyonlar ve ölümler bildirilmiştir. Ağır komplikasyonlar en sıkyaşlılarda ya da ciddi hastalık tablosundakilerde görülür.

8

Merkezi Sinir Sistemine etkisi

Serum fenitoin düzeyleri optimal aralığın üstünde kalırsa "delirium", "psikoz" ya da "ensefalopati" olarak adlandırılan konfüzyon tabloları ya da ender olarak geridönüşsüz serebellum işlev bozukluğu meydana gelebilir. Bu nedenle, ilk akuttoksisite belirtisinde serumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi tavsiye edilir. Serumdüzeyleri çok yüksekse fenitoin tedavisinde dozun azaltılması gerekir; semptomlardevam ederse fenitoin tedavisinin kesilmesi tavsiye edilir.

Hematopoetik etki

Fenitoin ile benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı dahil lenfadenopati (lokal ya da yaygın) gelişmesi arasında bir ilişkiolduğunu düşündüren bazı vakalar bildirilmiştir. Bir neden ve sonuç ilişkisisaptanmış olmasa da, lenfadenopati meydana gelmesi bu tablonun başka lenf düğümüpatolojisi tiplerinden ayırt edilmesi gerektiğini gösterir. Lenf düğümü tutulumu,serum hastalığını andıran belirtiler ve semptomlar (örn; ateş , döküntü, karaciğertutulumu) ile birlikte ya da olmadan ortaya çıkabilir. Bütün lenfadenopati vakalarındauzun bir süre gözlem yaparak takip gerekir ve konvülsiyonların alternatifantikonvülzan ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesi için gereken her şey yapılmalıdır.

Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana gelmiş olsa da, bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir. Fenitoin tedavisine folik asit eklenirse konvülsiyonkontrolü azalabilir.

Hepatik/İmmunolojik Etki

Fenitoinin biyotransformasyonu başlıca karaciğerde olur. Karaciğer işlevi bozulmuş hastalar, yaşlı hastalar ya da ciddi hastalık tablosundakilerde erken toksisite belirtileriortaya çıkabilir.

Toksik hepatit, karaciğer hasarı ve aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir ve ender olarak ölüme neden olabilir. Fenitoin ile, seyrek de olsa akut karaciğer yetmezliğivakaları da dahil, akut hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar ateş, deridöküntüsü ve lenfadenopati ile karakterize aşırı duyarlılık reaksiyonları ileilişkilendirilmiş olup, genellikle tedavinin ilk 2 ayı içinde ortaya çıkar. Sık görülen

9

diğer belirtiler artralji, deride kızarıklık, sanlık, hepatomegali, serum transaminaz düzeylerinde yükselme, lökositoz ve eozinofilidir. Akut fenitoin hepatotoksisitesininklinik seyri hızla iyileşmeden ölüme kadar uzanır. Akut hepatotoksisiteli buhastalarda fenitoin derhal kesilmeli ve bir daha kullanılmamalıdır.

Birkaç bireysel vaka raporu siyah hastalarda ciltte kızarıklık ve hepatotoksisite dahil hipersensitivite reaksiyonların insidasında daha seyrek olsa bile artış olabileceğinigöstermektedir.

Lokal T oksisite (mor eldiven sendromu da dahil)

IV fenitoinin damar dışında çıkmasıyla ya da çıkış olmadan, enjeksiyon bölgesinde yumuşak doku iritasyonu ve inflamasyonu meydana gelmiştir.

Periferal intravenüz fenitoin enjeksiyonunu takiben mor eldiven sendromu olarak tanımlanan ödem, renk değişikliği ve enjeksiyon yerinin distalinde ağrı bildirilmiştir.Yumuşak doku iritasyonu hafif duyarlılıktan yaygın nekroz ve deride kangrenekadar uzanabilir. Belirtiler, enjeksiyondan sonraki birkaç günde görülmeyebilir.Semptomlar kendiliğinden geçebileceği gibi, deri nekrozu ve uzuvlarda iskemioluşması durumunda fasyotomi, deri grefti ve seyrek olarak amputasyon gibiişlemlere gerek duyulmuştur. Subkutan ya da perivasküler enjeksiyon gibi uygunolmayan uygulamalardan kaçınılmalıdır.

Intramusküler fenitoin uygulaması , uygulama yerinde ağrı, nekroz ve abse oluşmasına neden olabilir. (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)

Ciddi deri enfeksiyonlan

Fenitoin ciltte eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson Sendrom (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi fatal olabilen seyrek önemli yan etkilere nedenolabilir. Uyarı olmadığı halde ciddi deri reaksiyonları oluşursa, hastalar cilttekızarıklık ve kabartı işaret ve belirtileri, ateş veya kaşıntı gibi diğer hipersensitivitebelirtileri için uyarılmalıdır ve herhangi bir gösterge işaret veya belirti gözlendiğindehemen doktordan tıbbi tavsiye almalıdır. Deride döküntü meydana gelirse hekimtarafından fenitoin kesilmelidir. Döküntü daha hafif tipteyse (kızamık ya da kızılgibi) döküntü tümüyle kaybolduktan sonra tedaviye geri dönülebilir. Tedaviye tekrar

10

başladıktan sonra döküntü yeniden ortaya çıkarsa bir daha fenitoin tedavisi uygulanması kontrendikedir. Yayınlanmış olan literatürler ciltte kızarıklık dahilhipersensivite reaksiyonların riskinde, SJS, TEN, hepatotoksisite ve siyah insanlardaantikonvülzan hipersensitivite sendromunda seyrek olsa bile artış olabileceğinigöstermektedir.

Çin ırkından olan hastalarda yapılmış olan çalışmalarda, diğer karbamazepin kullanan hastalarda kalıtım yolu ile alınan HLA B geninin allelik varyantı olan HLA-B* 1502'nin varlığı ve SJS/TEN geliştirme riski arasında güçlü bir bağlantı olduğubulunmuştur. Fenitoin dahil SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanan Asya ırkından olanhastalarda HLA-B* 1502'nin SJS/TEN'in gelişmesi için risk faktörü olduğuna dairsınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır. HLA-B* 1502 pozitif olan hastalarda alternatiftedaviler eşit olarak mevcut olmayacağından fenitoin dahil, SJS/TEN ile ilgili ilaçkullanımından kaçınırken gerekli önem gösterilmelidir

Literatür raporları; fenitoin, kraniyal radyasyon ve kortikosteroidlerin aşamalı olarak azaltılması şeklindeki bir kombine uygulamanın eritema mültiforme ve/veyaStevens-Johnson sendromu ve/veya toksik epidermal nekroliz gelişmesiyle bağlantılıolabileceğini düşündürmektedir.

Metabolik etki

Fenitoin hipoglisemi ya da başka metabolik nedenlere bağlı konvülsiyonlarda endike değildir. Gerektiği üzere uygun tanı amaçlı girişimler yapılmalıdır.

Fenitoin ile porfiride alevlenme arasında bir bağlantı kuran izole vaka raporlan göz önünde tutulursa, söz konusu hastalıktan şikayetçi hastalara fenitoin uygulanırkendikkat edilmelidir. Porfiri ile fenitoin kullanımı ilişkilendirilmiş birkaç izole raporagöre, bu hastalığı olan kişilerde bu ilacın kullanımında uyarı yapılmalıdır.

İlacın insülin salınması üzerindeki inhibitor etkisine bağlı hiperglisemi bildirilmiştir. Ayrıca fenitoin diyabetli hastalarda serum glukoz düzeylerini de artırabilir.

11

Hasta bilgisi

Hastalar hekimlerine danışmadan önce başka ilaçlar ya da alkollü içecekler almamaları konusunda uyarılmalıdır. Hastalara deride döküntü meydana gelirsehekimlerine danışmaları söylenmelidir.

Laboratuvar Testleri

Optimal doz ayarlaması yapabilmek için fenitoinin serum düzeylerinin belirlenmesi gerekebilir

Bu tıbbi üründe hacmin % 7,93'ü (a/h) kadar etanol (alkol) vardır; her dozda 396,5 mg'a kadar, her dozda 7,93 ml biraya eşdeğer, her dozda, her dozda 3,304 ml şarabaeşdeğer (Bu değerler bira ve şarap konsantrasyonları % 5 a/h ve %12 a/h alınarakhesaplanmıştır).

Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün propilen glikol içerir, bu da alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

Bu tıbbi ürün her 5ml'lik ampül başına 1,16 mmol'den az (26,7 mg'dan az) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç Etkileşimleri

Serum fenitoin düzeylerini artıran ya da azaltan ya da fenitoinin etkileyebileceği pek çok ilaç vardır. Serum fenitoin konsantrasyonlarının belirlenmesi özellikle olasıilaç etkileşimlerinden şüphelenildiğinde önem taşır. Çok yaygın meydanagelen ilaç etkileşimleri aşağıda belirtilmiştir.

1. Birçok ilaç, hepatik CYP450 ve 2C19 enzim sistemleri yoluyla ilacın

metabolizma hızını azaltarak (örn. dikumarol, disülfiram, omeprazol, tiklopidin)

ya da protein bağlayıcı bölgeler için yarışarak (örn. salisilatlar, sülfisoksazol,

12

tolbutamid) ya da her iki işlemin birleşmesiyle (örn. fenilbutazon, sodyum valproat) fenitoin serum düzeylerini artırabilirler (Bkz tablo I).

Tablo 1 Fenitoin serum düzeylerini potansiyel olarak artırabilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

2. Fenitoinin serum düzeylerini azaltabilecek ilaçlar

Fenitoinin serum düzeyleri St. John's wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar ile birlikte kullanıldığında azalabilir. Bu ilaç metabolize edicienzimlerin St. John's wort ile harekete geçmesinden (indüklenmesinden) dolayıdır.Bu nedenle, St. John's wort içeren bitkisel preparatlar fenitoin ile birliktekullanılmamalıdır. St. John's wort ile tedavi sona erdirildikten sonra indüklemeetkisi en 2 hafta devam ettirilebilinir. Eğer hastalar son zamanlarda St. John's wortaldıysa, antikonvülzan düzey kontrol edilmeli ve St. John's wort kesilmelidir.Antikonvülzan düzeyler St. John's wort kesildikten sonra artabilir. Antikonvülzandozunun ayarlanması gerekebilir.

Tablo 2 Fenitoin plazma düzeylerini potansiyel olarak azaltabilecek ilaç sınıflarını özetlemektedir.

Molindon hidroklorür, fenitoinin emilimini bozan kalsiyum iyonları içerir. Emilim sorunlarının önüne geçmek için, kalsiyum içeren antasit preparatları dahil kalsiyumpreparatlan ile fenitoinin alım zamanları ve kalsiyum preparatlarının alım zamanlarıbuna göre ayarlanmalıdır.

Nelfinavir ve fenitoinin her ikisi bir arada oral kullanıldığında aralarındaki etkileşim farmakokinetik çalışması, nelfinavirin fenitonin (total) ve serbest fenitoinEAA değerini sırasıyla %29 ve %28 azalttığını göstermektedir. Bu nedenle, fenitoinkonsantrasyonu nelfinavir ile birlikte kullanım esnasında, nelfinavir fenitoin plazma

14

konsantrasyonunu azalttığından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

3. Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlardan bazılarışunlardır.

Tablo 3 Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlar

Bunun gibi, fenitoinin karbamazepin, fenobarbital, valproik asit ve sodyum valproatın serum düzeyleri üzerindeki etkileri önceden tahmin edilememektedir.

Kronik alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini düşürürken akut alkol alımı ise artırabilmektedir.

4. Gerçek bir ilaç etkileşimi olmasa da, trisiklik antidepresanlar vefenotiyazinlere duyarlı hastalarda konvülsiyonları başlatabilir ve fenitoindozunun ayarlanması gerekebilir.

5. Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecekilaçlardan bazıları şunlardır:

15

Tablo 4 Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçlar

Fenitoinin varfarin üzerindeki etkisi değişkendir ve bu iki ilaç aynı anda uygulanacağı zaman protrombin süreleri belirlenmelidir.

Serum düzeylerinin belirlenmesi özellikle olası ilaç etkileşimlerinden şüphelenilmesi durumlarında yardımcı olur.

İlaç-enteral beslenme/beslenme preparatları etkileşimi

16

Literatürde bildirilen vakalar enteral beslenme preparatlan ve/veya benzeri beslenme takviyeleri verilen hastalarda fenitoinin plazma düzeylerinin beklenendendaha düşük olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle fenitoinin enteral beslenmepreparatlarıyla birlikte uygulanmaması önerilir.

Bu hastalarda serumdaki fenitoin düzeyinin daha sık izlenmesi gerekebilir. İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Fenitoin, muhtemelen periferal metabolizma artmasının sonucunda total ve serbest tiroksinin serum düzeylerinde kısmen azalmaya neden olabilir. Bu değişikliklerklinik olarak hipotirodizme neden olmaz ve sirküle olan TSH düzeylerinietkilemez. İkincisi, fenitoin üzerine hipotriodizm tanısı koyulan hastalarda bunedenle kullanılabilir. Fenitoin, hipotriodizmin tanısında kullanılan süpresyontestleri ve alımını engellemez.

Fenitoin serumdaki proteine bağlı iyot (PBi) düzeylerinin azalmasına neden olabilir. Ayrıca deksametazon ya da metirapon testlerinde değerlerin normaldendüşük çıkmasına da yol açabilir. Fenitoin serum glukoz, alkali fosfataz ve gamaglutamil transpeptidaz (GGT) düzeylerinin yükselmesine, kalsiyum ve folik asitserum düzeylerinin azalmasına neden olabilir. Serum folat konsantrasyonlarının 6ayda bir ölçülmesi ve gerekli ise folik asit suplemanlarının verilmesi tavsiye edilir.Fenitoin kan kalsiyumu ve kan şekeri metabolizma testlerini etkileyebilir.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, uygun bir doğum kontrol yöntemi (kontrasepsiyon) uygulama konusunda doktora danışmaları tavsiye edilir.

17

Gebelik dönemi

Fenitoin'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TOINEX gerekli olmadıkça (bunun koşulları belirtilmelidir) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Epilepsili kadınlarda antikonvülzan ilaç kullanımı ile bu kadınların çocuklarında doğum defekti insidansının daha yüksek oluşu arasında bir bağlantı olduğunudüşündüren birkaç vaka bildirilmiştir. Fenitoin ve fenobarbital ile ilişkili verilerdaha kapsamlıdır ancak bunlar aynı zamanda en sık reçetelenen antikonvülzanilaçlardır. Daha az sayıda sistematik ya da anekdotal bildirim, bilinen bütünantikonvülzan ilaçların kullanımıyla bir bağlantı olabileceğini düşündürmektedir.

İlaç tedavisi uygulanan epilepsili kadınların çocuklarında doğum defekti insidansının daha yüksek olduğunu düşündüren bildirimlerin kesin bir nedensonuç ilişkisini kanıtlayacağı düşünülemez. İnsanda ilaçların teratojenitesine ilişkinyeterli veri elde etmenin entrensek metodolojik sorunları vardır. Genetik faktörlerya da epileptik durumun kendisi doğum defektlerine yol açmada ilaç tedavisindendaha önemli olabilir. Antikonvülzan ilaç kullanan annelerin büyük çoğunluğunundoğurduğu bebekler normaldir. Status epileptikusa bağlı hipoksiye neden olma veyaşamı tehdit etme ihtimalinin yüksek olması sebebiyle ilacın majorkonvülsiyonları önlemek için uygulandığı hastalarda antikonvülzan ilaçlarınkesilmemesi önem taşır. Konvülsiyon şiddeti ve sıklığının ilacın kesilmesindehasta açısından ciddi bir tehdit yaratmayacağı bireysel vakalarda gebelikten önceve gebelik sırasında ilacın kesilmesi düşünülebilir; ancak minor konvülsiyonlannbile gelişmekte olan embriyo ya da fötus açısından tehlike yaratmayacağı güvenlesöylenemez. İlacı yazan hekimin, çocuk sahibi olma potansiyeli olan epilepsilikadınlarun tedavisinde ya da onlara tavsiyelerde bulunurken bu noktalarıdeğerlendirmesi gerekir.

Fenitoin ve başka antikonvülzan ilaçlar kullanan kadınların çocuklarında yarık dudak/damak ve kalp malformasyonları gibi konjenital malformasyonlarıninsidansında artış bildirilmesine ek olarak, fetal hidantoin sendromu da

18

bildirilmiştir. Bu sendromda fenitoin, barbitürat, alkol ya da trimetadion kullanan annelerin çocuklarında prenatal büyüme geriliği, mikrosefali ve mental gerilikgörülür. Ancak, bu özelliklerin türmü birbiriyle ilişkilidir ve sıklıkla başkanedenlere bağlı intrauterin büyüme geriliğiyle bağlantılıdır.

Anneleri gebelik boyunca fenitoin kullanmış olan çocuklarda nöroblastom dahil izole malignite vakaları bildirilmiştir.

Fenitoinin emilimi ya da metabolizmasının değişmesi nedeniyle hastaların büyük bir bölümünde gebelik sırasında konvülsiyon sıklığında artış görülür. Epilepsiligebe bir hastanın tedavisinde gereken doz ayarlamasına yol gösterebilmesi içinserum fenitoin düzeylerinin periyodik olarak ölçülmesi özellikle önem taşır. Ancak,muhtemelen doğumdan sonra orijinal doza yeniden dönülmesi gerekecektir.

Fenobarbital ve/veya fenitoin verilen epilepsili annelerin doğurduğu bebeklerde ilk 24 saat içinde yenidoğan pıhtılaşma bozuklukları bildirilmiştir. Vitamin K'nın bubozukluğu önlediği ya da düzelttiği gösterilmiştir ve doğumdan önce anneye vedoğumdan sonra yenidoğana verilmesi tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi

Fenitoinin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiği anlaşıldığından bu ilacı kullanan kadınların bebeklerini emzirmesi tavsiye edilmez. Anne sütündeki fenitoinkonsantrasyonu, yaklaşık olarak annenin plazma konsantrasyonunun üçte birikadardır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Mevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve sersemlik gibi merkezi sinir sistemi yan etkilerine neden olabileceği için, fenitoin alan hastaların araç ve makine kullanımı gibi yetenek gerektiren işleriyaparken dikkatli olması tavsiye edilmektedir. (bkz. bölüm 4.8)

19

4.8 İstenmeyen etkiler

Bu ilacın intravenöz kullanımıyla bağlantılı en önemli toksisite belirtileri kardiyovasküler kollaps ve/veya merkez sinir sistemi depresyonudur. İlaç intravenözyolla hızla uygulandığında hipotansiyon meydana gelir. Uygulama hızı çokönemlidir, erişkinlerde dakikada 50 mg'yi ve yenidoğanlarda dakikada 1-3 mg/kg'ıgeçmemelidir. Bu hızla toksisite minimum düzeyde olacaktır.

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Aşağıda, görülme sıklığı plaseboya göre daha yüksek olan tüm yan etkiler organ sistemi ve sıklık (çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)) açısından listelenmiştir.

Aşağıda sıralanan tüm yan etkiler için sıklık bilinmemektedir.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Fenitoin uygulanmasıyla zaman zaman bazıları ölümcül olabilen hemopoetik komplikasyonlar bildirilmiştir. Bunlardan bazıları trombositopeni, lökopeni,granlülositopeni, agranülositoz, kemik iliği baskılanması ile beraber ya da tek başınaseyreden pansitopenidir. Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana geldiğinde, budurumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir.

Benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı lenfadenopati bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Sebep ve etki ilişkisi belirlenmemesinerağmen, lenfadenopatinin oluşumu böyle bir durumun lenf bezi patalojisinindiğer tiplerinden ayırt edilmesine gerek olduğunu gösterir. Lenf bezi tutulumu, serumhastalıkları örneğin ateş, kızarıklık ve karaciğer tutulumu gibi belirti ve işaretleriolduğunda veya olmadığında oluşabilir. Lenfadenopatinin bütün durumları, uzunsüre için gözlem takibi ile belirlenir ve bütün denemeler alternatif antiepileptikilaçların kullanımı ile nöbetlerin kontrolünü sağlamak için yapılmalıdır.

20

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Anafilaksi benzeri reaksiyon ve anafilaksi, aşın duyarlılık sendromu, sistemik lupus eritematosus, periarteritis nodosa ve immün globülin anormallikleri, eozinofili ilebirlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS), meydana gelebilir. Bir kaçbireysel vaka bildirimi siyah hastalarda deride döküntü ve hepatotoksisite dahil aşırıduyarlılık reaksiyonlarının insidansının, halen seyrek olsa da, artmış olabileceğinidüşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi bozuklukları

Fenitoin tedavisinde en sık karşılaşılan belirtiler merkezi sinir sistemi ile ilgilidir ve genellikle dozla ilişkilidir. Bunlardan bazıları nistagmus, ataksi, konuşmada güçlük,koordinasyon azalması ve mental konfüzyon, uyuşukluk ve vertigodur.(Bkz. Bölüm4.4).

Tat duyusu bozulması, baş dönmesi, uykusuzluk, geçici sinirlilik, motor seğirmeler, baş ağrısı, paraestezi ve somnolans da gözlemlenmiştir. Ayrıca seyrek deolsa, fenotiazin ve diğer nöroleptik ilaçların neden oldukları kore, distoni, tremor veasteriksise benzer fenitoine bağlı diskinezi bildirilmiştir. Ciddi fenitoin doz aşımıile ilişkili nadir geri dönüşümsüz serebral disfonksiyon raporlar mevcuttur. Uzunsüreli fenitoin tedavisi uygulanan hastalarda baskın duyusal periferik polinöropatigözlemlenmiştir. Tonik nöbetler de bildirilmiştir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Atriyal ve ventriküler ileti depresyonu ve ventriküler fibrilasyon ile ciddi kardiyotoksik reaksiyonlar ve ölümler bildirilmiştir. Ağır komplikasyonlar en sıkyaşlı ya da ciddi hastalık tablosunda olanlarda görülür. Hipotansiyon görülmüştür(Bkz. Bölüm 4.4).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar:

Zatürre ve solunum durması da dahil olmak üzere solunum fonksiyonlarında değişiklikler olabilir.

21

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı, kusma, kabızlık, toksik hepatit ve karaciğer hasarı (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Skarlitiniform veya morbiliform döküntüleri de içeren ve bazen ateşin eşlik ettiği dermatolojik belirtiler. En sık morbiliform döküntü (kızamık benzeri) görülür, diğertip dermatitler daha seyrek görülür. Ölüme yol açabilecek daha ciddi diğerformlardan bazıları büllü, eksfolyatif ya da purpuralı dermatit, lupus eritematosus,Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizdir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas - iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Poliartropati, yüz hatlarında kabalaşma, dudaklarda büyüme, gingiva hiperplazisi, hipertrikoz ve Peyronie hastalığı ve nadiren Dupuytren kontraktürü görülebilir.

Uzun dönem fenitoin tedavisi gören hastalarda, kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kemikte kırılma bildirilmiştir. Fenitoinin, kemikmetabolizması üzerindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Hipokalsemi,hipofosfatemi ve Vitamin D metabolitlerinin seviyesinde azalma gibi diğer kemikmetabolizma bozuklukları da bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

İnterstisyel nefrit,

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

İntravenüz fenitoinin damar dışına çıkmasıyla ya da çıkış olmadan lokal iritasyon, inflamasyon, duyarlılık, nekroz ve deride dökülme bildirilmiştir. Mor eldivensendromu olarak tanımlanan, enjeksiyon bölgesinin distalinde ağrı, ödem ve renkbozukluğu da bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri -Lokal toksisite (mor eldiven sendromu da dahil).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük

önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak

22

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'a bildirilmelerigerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08;faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Pediyatrik hastalarda letal doz bilinmemektedir. Yetişkinlerde letal dozun 2-5 gram olduğu hesaplanmıştır. İlk semptomlar nistagmus, ataksi ve dizartridir. Diğerbelirtiler tremor, hiperrefleksi, uyuklama, sersemlik, letarji, konuşmada güçlük,bulanık görme, kusma ve bulantıdır. Hasta komaya girebilir, kan basıncı düşebilir.Ölüm, solunum ve dolaşımın baskılanmasına bağlıdır.

Toksisite meydana getirebilecek, fenitoin serum düzeyleri açısından bireyler arasında belirgin farklılıklar vardır. Lateral bakışta oluşan nistagmus genellikle 20mcg/mL'de ve ataksi 30 mcg/mL'de, dizartri ve letarji serum konsantrasyonu 40mcg/mL'nin üstüne çıkınca ortaya çıkar, ancak toksisite bulgusu olmadan 50mcg/mL'lik bir konsantrasyona kadar çıkıldığı bildirilmiştir. Serum konsantrasyonu100 mcg/mL'nin üstüne çıkacak şekilde terapötik dozun 25 katma çıkılarak tamiyileşme sağlandığı bildirilmiştir.

Tedavi

Bilinen bir antidot olmadığı için tedavi nonspesifiktir. Solunum ve dolaşım sistemlerinin yeterliliği dikkatle gözlemlenmeli ve gereken destekleyici önlemleralınmalıdır. Fenitoin tümüyle plazma proteinlerine bağlanmadığı için hemodiyalizdüşünülebilir. Pediyatrik hastalarda ağır entoksikasyon tedavisinde tam kan değişimiuygulanmıştır. Akut doz aşımında alkol gibi başka MSS baskılayıcılarının varlığıolasılığı akılda tutulmalıdır.

23

5.FARMAKOLOJIK ÖZELLLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Hidantoin türevi antiepileptik (Antikonvülzan)

ATC kodu: N03AB02

Fenitoin jeneralize konvulsif bozukluklarda değişik hayvan modellerinde etkindir, parsiyel nöbetlerde oldukça etkindir fakat miyoklonik nöbetlerde kısmen etkisizdir.

Fenitoin epilepsi tedavisinde yararlı olabilen antikonvülzan bir ilaçtır. Primer etki bölgesinin konvülsiyon aktivitesinin yayılmasının inhibe edildiği motor korteksolduğu anlaşılmaktadır. Fenitoin, olasılıkla nöronlardan sodyum çıkışını artırarak,aşırı uyarılma ya da membran sodyum gradyanını azaltabilecek çevreseldeğişikliklerin neden olduğu hipereksitabiliteye karşı eşiği stabilize etmeeğilimindedir. Buna sinapslarda post-tetanik potansiyasyonun azalması da dahildir.Post-tetanik potansiyasyon kaybı korteksteki konvülsiyon odaklarının komşukorteks alanlarını etkilemesini engeller. Fenitoin tonik- klonik (grand mal)konvülsiyonların tonik safhasından sorumlu beyin sapı merkezlerinin maksimalaktivitesini azaltır.

5.1 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Fenitoin, barsakta dahi suda çözünebilirliği sınırlı olan zayıf bir asittir. Bileşik; oral kullanımın ardından yavaş ve kısmen değişen absorbsiyona uğrar. Oral absorbsiyontamamlandıktan sonra, bütün dokulara hızla dağılır. Hastalarda oral uygulamadanintramüsküler (IM) uygulamaya geçerken serum düzeylerinde düşüş meydanagelebilir. Bunun nedeni fenitoinin suda iyi çözünmemesi sonucunda, oraluygulamayla karşılaştırıldığında emilimin daha yavaş olmasıdır. Hızlı terapotikserum düzeyleri sağlamak için intravenöz uygulama tercih edilir. İntramüsküleruygulamaların gerekebileceği durumlarda (ameliyat sonrasında, komadakihastalarda) serum düzeyini terapötik aralık içinde tutabilmek için yeterli dozintramüsküler olarak uygulanmalıdır. İM kullanımın ardından oral kullanıma

24

geçildiğinde, sürmekte olan yavaş İM emilimi kompanse ederek toksik semptomlardan kaçınmak için oral doz ayarlanmalıdır. Kaslardaki depolardanemilime bağlı ilaç birikimini önlemek için oral fenitoine geçildiği ilk haftada oraldozun orijinal dozun yarısına (İM dozun üçte biri) düşürülmesi tavsiye edilir.

Dağılım:

Karaciğer mikrozomal enzim sistemi tarafından inaktive edilmesi başka ilaçlarla değişime duyarlıdır. Fenitoin emildikten sonra vücutta serbestçe dağılır ve hızlamaksimum dağılım hacmine erişir.

Protein bağlama özellikleri normalden farklı olan hastalarda serbest fenitoin düzeyleri değişmiş olabilir.

Serumda fenitoin proteinlere hızla ve geri dönüşlü olarak bağlanır. Fenitoinin dağılım hacmi 0.6 L/kg'dir ve plazmadaki fenitoinin yaklaşık %90'ı albümine bağlanır; buoran yenidoğanlarda, hipoalbüminemili hastalarda ve üremili

hastalarda daha düşüktür. İntravenöz uygulamadan sonra fenitoin hızla dokulara yayılır. Serbest fenitoin bütün transselüler sıvılara dağılır. BOS, safra, tükürük, meni,gastrointestinal sıvı ve anne sütündeki fenitoin konsantrasyonu kandaki serbestfenitoin düzeyiyle aynıdır.

Biyotransformasyon:

Fenitoin; karaciğerde oksidatif metabolizma ile biyotransformasyona uğrar. Major yol, bütün metabolitlerin %80'ini karşılayan 4-hidroksilasyonu içerir. CYP2Cl9fenitoinin metabolizmasında küçük bir etkiye sahipken (net intrinsik klerensin%10'u), CYP2C9 bu süreçte major rol oynar (net intrinsik klesensin %90'ı).CYP2C19'un fenitoin metabolizmasına nispi yardımı fenitoinin daha yüksekkonsantrasyonlarında artabilir.

Eliminasyon:

Karaciğerde fenitoin hidroksilasyonunda yer alan sitokrom sistem yüksek serum konsantrasyonlarında doyurulduğundan, fenitoinin küçük doz artışları terapötikaralığın içinde ya da üst sınırının üzerindeyse, yarılanma süresini arttırabilir ve serumdüzeylerinde belirgin artışlara neden olabilir. Dozun %10 ya da daha fazla artması

25

sonucunda ortaya çıkan entoksikayon ile kararlı durum düzeyi orantısız olarak artabilir. Fenitoin klerensinin fenilbutazon ve sülfafenazol gibi CYP2C9 inhibitorleritarafından etkilendiği gösterilmiştir. Fenitoin klerensindeki değişiklik, tiklopidin gibiCYP2Cl9 inhibitörleri uygulanmış hastalarda da tespit edilmiştir.

İnsanda fenitoinin plazma yarılanma süresi 7 ile 42 saat arasında olup, ortalama 22 saattir. Yarılanma süresi fenitoin dozunun artmasıyla artar, bu durum fenitoinmetabolizmasının doyurulabilir olması sonucunda oluşan bir fenomendir. Fenitoininyarılanma süresini etkileyen başka bir faktör de birlikte kullanılan ilaçlardır. İlaçlarınçoğu safra ile inaktif metabolitleri halinde atılır ve daha sonra bağırsak kanalındangeri reabsorbe edilerek kısmen glomerüler filtrasyon ama daha önemli olarak tübülersekresyon vasıtasıyla idrarla elimine edilir. Fenitoinin %5'inden daha az miktarı anabileşik olarak atılır.

Fenitoinin %5'inden azı değişmeden idrarla atılır, sadece çok az bir miktarı değişmeden dışkıyla atılır. Geri kalanı primer olarak karaciğerde hidroksilasyon ilemetabolize edilir. Metabolizma nispeten yavaştır ve karaciğer kan akımındakideğişikliklerden önemli ölçüde etkilenmez. Başlıca metaboliti olan parahidroksifeniltürevi aktif değildir. Tek doz ilaç uygulanmasıyla ilacın %60-70'i parahidroksifeniledönüşürken; kronik uygulamada bu miktar azalır. Diğer metabolitleri dihidroksikatekol ve 3-metoksi türevi ve dihidrodioldür. Bu metabolitler safrayla atılır,bağırsakta geri emilir ve idrarla atılır. Fenitoini metabolize eden enzim sistemi ilacınterapötik aralıktaki konsantrasyonlarıyla doygunluğa ulaşır; bu nedenle eliminasyonyarılanma süresi doza bağımlıdır ve beklenmeyen toksisite meydana gelebilir.

Serum düzeyleri 10 ve 20 mcg/ml arasındayken toksisitenin klinik belirtileri olmadan optimum kontrol sağlanabilir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerFarmakokinetik ilişkiler

Nelfinavir tabletler (günde iki kez 1250 mg) ile fenitoin kapsülün (günde 300 mg) birlikte kullanımı nelfinavirin plazma konsantrasyonunu değiştirmedi. Bununlabirlikte, nelfinavirin birlikte kullanımı fenitoin (total) ve serbest fenitoin EAAdeğerini sırasıyla %29 ve %28 azalttı.

26

5.2 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Uygulanmamaktadır.

6. FARMASÖTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Propilen Glikol Etil alkol

Sodyum Hidroksit (pH ayarlayıcı) Enjeksiyonluk Su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3. Raf ömrü

24 ay

Açıldıktan sonra hemen kullanılmalı ve kullanılmayan kısım atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Renksiz Tip I cam 5 adet ampul.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”neuygun olarak imha edilmelidir.

27

7. RUHSAT SAHİBİ

MS Pharma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ulaş OSB Mah. D100 Cad. No:28/1, Ergene 2 OSB

Ergene/TEKİRDAĞ

Tel : 0 282 655 55 05

Faks : 0 282 655 55 32

8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.08.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

28