CEMİX ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımı durumunda,oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile bu durumdüzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05B A08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olanyüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.

Zoledronik asit tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12.haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığıiçerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerindeprogresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial TAna kırık çalışması]):

Zoledronik asidin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu KMY-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-Tskoru -2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736 kadındayapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebra kırığıinsidansı için değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklariçin değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kalsitonin,raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tüm hastalar ayrıcaher gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.

10 / 18

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kırığı insidansını azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkililiğin özeti

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini

%%%

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular Tablo 3'te özetlenmiştir.

Tablo 3 3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001

⁽¹⁾ parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

⁽²⁾ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarım içerir

11 / 18

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yılsonunda KMY, lomber omurda

%%

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra zoledronik asit (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemikdöngüsünde (turnover) % 63'lük azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi (pCT)analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemikhacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) değerlendirilmiştir.12 ayda zoledronik asit ile başlangıca göre BSAP'ta %30, P1NP ve b- CTx'te %61 azalmasağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranları sırasıyla % 28, % 52 ve % 55 bulunmuştur. Tümbelirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İş göremezlik günleri:

Zoledronik asit, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (tümünde p <0.01).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değeraralığı üst sınırının 2.6 - 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kezuygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonra zoledronikasit ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla % 96 (169/176)ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur (tümünde p<0.001).Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliği skorlarında benzer birazalma gözlenmiştir.

Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlem çalışmasına dahil edilen 153'ü zoledronik asit 115'i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3.8 yıllık takipsüresinin sonunda yeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle UzatılmışGözlem Dönemi sonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da % 41.7) zoledronikasitten (11 hasta ya da % 7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavigereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalamasüre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunugöstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgu

12 / 18

gözlenmemiştir.

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74.5) 2127 hastadadeğerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların yaklaşık % 42'sinde femur boynuKMY T-skoru -2.5'in altında ve yaklaşık % 45'inde KMY-T skoru-2.5'in üstündedir. Zoledronik asityıldabir kez, çalışma popülasyonunda en az 211 hasta klinik kırıkları tespit edilinceye kadar uygulanmıştır. Dvitamini seviyeleri rutin olarak ölçülmemesine rağmen, infüzyondan 2 hafta önce hastaların çoğuna (oralyol veya intramüsküler yol ile 50.000 ila 125.000 IU'luk) D vitamini yüklemesi yapılarak tümkatılımcılara, günde 1,000 ila 1,500 mg elemental kalsiyum artı 800 ila 1,200 IU D vitamini takviyesiverilmiştir. Hastaların % 95'ine infüzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süresonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından altı hafta sonraolmuştur. Primer etki, klinik çalışma süresi boyunca kırık insidansında değişkenlik gösterir.

Tüm kırıklarüzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta % 10 (101 hasta) plasebo grubunda ise % 13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlı mortalite riskinde% 28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik asit (34 [% 3.2]) ve plasebo (29 [% 2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik asit tedavisi total kalça ve femur boynunda KMY'yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24. ayda zoledronik asit tedavisi, total kalçada%5.4'lük, femur boynunda ise %4.3'lük KMY artışı sağlamıştır.

13 / 18

Erkeklerde klinik etkililik

HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si

24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY'sinde,

anlamlı artış (% 3.6) gözlenmiştir.

CZOL446M2308 çalışmasında da, yıllık zoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi:

Zoledronik asidin glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güvenliliği >7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında(ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda bir kez zoledronik asitveya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli birçalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 IU'dan1000 IU'ya kadar D vitamini desteği verilmiştir. Zoledronik asit ve risedronatın 12. aydakilomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Kemik Mineral Yoğunluğuna (KMY) Etkisi: 12 ay sonunda, zoledronik asit, lomber omur, femur boynu gibi alanlarda KMY'yi risedronattan daha fazla artırmıştır (tümünde p<0.03).Randomizasyon öncesi 3 aydan daha uzun süre glukokortikoid alan alt grupta, lomber omurKMY'si, zoledronik asit ile % 4.06, risedronat ile % 2.71 artmıştır (ortalama fark % 1.36;p<0.001). Randomizasyon öncesi 3 ay veya daha kısa bir süre ile glukokortikoid alan alt grupta,lomber omur KMY'si zoledronik asit ile % 2.60, risedronat ile % 0.64 artmıştır (ortalama fark:%1.96; p <0.001). Çalışmada, risedronat ile karşılaştırıldığında klinik kırıklarda bir azalmagörülmemiştir. Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda kırık insidansı 8 iken risedronat iletedavi edilen hastalarda 7'dir.(p = 0.8055).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirvedüzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1'ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştirve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun birdönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yükse oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yerdeğiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokrom

14 / 18

P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı da yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t/a 0.24 ve t/p 1.87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takibenterminal yarılanma ömrü t/ 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilençoklu dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılım fazları(yukarıdaki t/ değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım ve böbrekleryoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun

%

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 ml/dakika(22-143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ilekarşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındakialan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çokludozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Clcr = 50-80ml/dakika) ve orta (Clcr = 30-50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte dozayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olanhastalarda zoledronik asit kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlıolarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi > 35 ml olan hastalarda herhangi birdoz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine

15 / 18

doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemiile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronikasit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık

%5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kguygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolereedilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

Subkronik ve kronik toksisite:

Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg'a varan dozlarda uygulanan zoledronik asit iyi tolere edilmiştir. 52hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün ve köpeklere intravenöz0.005 mg/kg yapılan uygulamada iyi tolere edilmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında,sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg'a varan dozlarda (klinik dozun 6 katı)renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinikdozun 7 katı) dozları köpekler iyi tolere etmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlardave intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinikönemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tümdozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde artmış primer spongiosiadır vebu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral ve iskeletmalformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etkigözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg'da maternaltoksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitrat

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

16 / 186.2. Geçimsizlikler

CEMİX infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. CEMİX diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamayayönelik özel tedbirler

Açılmamış torbaları 25°C'nin altındakioda sıcaklığında saklayınız.

İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8°C'de bekletilmesi uygundur.

6.5. Ambalajınniteliği ve içeriği

CEMİX 5 mg/100 ml IV infüzyon için çözelti, 100 ml'lik PP (Polipropilen) torba, polipropilen port ve polipropilen kır-aç (break-off) cinsi kapak ve üç katlı malzemeden yapılmış(PET/Alu/PE) Alüminyum esaslı overpouch ile ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özelönlemler

Tek bir uygulama içindir.

CEMİX diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızındauygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksa kullanılmadanönce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

MS Pharma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.