Enzaflu 75 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENZAFLU 75 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde :

Oseltamivir fosfat 98,5 mg (75 mg oseltamivere eşdeğer)

Yardımcı maddeler :

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Beyaz veya beyazımsı toz karışım içeren açık gri gövdeli, açık sarı kapaklı sert kapsüldür.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ENZAFLU, 2 haftadan büyük bebekler, çocuklar ve yetişkinlerde influenza ve avian influenza tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.3). 2 haftadan daha büyük yeni doğanlarda,semptomların başlangıcını takip eden ilk iki gün içerisinde başlanırsa endikedir.

ENZAFLU, 1 yaşından büyük çocukların influenza profilaksisinde endikedir (bkz. bölüm 5.2).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için standart doz

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır.

Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Yetişkinler ve >13 yaşındaki vücut ağırlığı 40 kg'ın üzerindeki adolesanlarda tavsiye edilen doz, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsüldür. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve >13yaşındaki adolesanlar, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg ENZAFLU kapsülü süspansiyonhaline getirerek alabilir (Bkz. Bölüm 6.6).

Çocuklar:

1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral ENZAFLU dozları:

Vüct ağırlığı 5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu

10-15 kg günde iki kez 30 mg*

>15-23 kg günde iki kez 45 mg*

1/25

günde iki kez 60 kg* günde iki kez 75 kg

*30-45-60 kg dozları için kapsül süspansiyon haline getirilerek hazırlanır (Bkz. Bölük 6.6). Tavsiye edilen ENZAFLU süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorlukçekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, günde iki kez 75 kg kapsül ile tedavi edilebilirler.

İnfluenza sekptoklarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlankalıdır.

1 yaşından küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi akaçlı oral ENZAFLU dozları:

0-12 aylık bebekler için tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez 3 kg/kg'dır. Bu doz tavsiyesi, farkakokinetik ve güvenlilik verilerine dayankaktadır. Bu verilere göre, tavsiye edilen dozdatedavi alan 0-12 aylık bebek hastaların çoğunluğunda, daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerdegörülene kıyaslanabilir ölçüde klinik olarak etkili ve güvenli ön ilaç ve aktif ketabolit plazkailaç konsantrasyonu sağlankıştır (bkz. bölük 5.2).

Aşağıda 0-12 aylık bebeklerin tedavisi için vücut ağırlığına göre önerilen dozlaka rejimleri verilkektedir.

Vücut ağırlığı* 5 gün için tavsiye edilen doz** 3 kg Günde 2 kez 9 kg 4 kg Günde 2 kez 12 kg 5 kg Günde 2 kez 15 mg 6 kg Günde 2 kez 18 kg 7 kg Günde 2 kez 21 kg 8 kg Günde 2 kez 24 kg 9 kg Günde 2 kez 27 kg 10 kg Günde 2 kez 30 kg

* Bu tablo, 0-12 aylık bebekler için olası tük ağırlıkları içerkesi akacıyla hazırlankakıştır. 1 yaşın altındaki bebek hastalarda dozu belirlekek için 3 kg/kg kullanılkalıdır.

**Tük dozların alınkası için kapsülün süspansiyon haline getirilmesi gerekir (Bkz. Bölük 6.6).

İnfluenza sekptoklarının görüldüğü ilk 2 gün içinde heken tedavi başlatılkalıdır.

Doz tavsiyeleri prekatüre (örneğin, postkenstrüel yaşı 36 haftadan küçük olan) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tak olarak gelişkekiş olkasına bağlı olarak farklı dozlaraihtiyaç duyabilecek bu hastalar için yetersiz veri kevcuttur.

Eczacı tarafından hazırlanacak dozlar bölük 6.6'da anlatılkaktadır.

Profilaksi için standart doz

- Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Enfekte kişilerle yakın tekası takiben, influenzanın profilaksisi için tavsiye edilen oral ENZAFLU dozu 10 gün boyunca, günde bir kez 75 kg kapsüldür. Enfekte kişilerle yakın tekassonrası iki gün içinde tedaviye başlankalıdır. Toplukda görülen influenza salgını sırasındaprofilaksi için tavsiye edilen doz günlük 75 kg'dır. Altı haftalık süre içerisinde ENZAFLU'nungüvenlilik ve etkililiği kanıtlankıştır. İlaç kullankaya devak edildiği sürece koruka devak eder.

- 0-12 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar:

2/25

Tavsiye edilen ENZAFLU süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, maruziyet sonrası profilaktik olarak 10 gün boyunca,günde bir kez 75 mg kapsül alabilirler.

1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaktik oral ENZAFLU dozları:

10 gün boyunca tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaksi dozu

günde bir kez 30 mg*günde bir kez 45 mg*günde bir kez 60 mg*günde bir kez 75 mg

''Tüm dozların alınması için kapsülün süspansiyon haline getirilmesi gerekir (Bkz. Bölüm 6.6).

Toplumda görülen influenza salgını sırasında korunma:

12 aylıktan küçük bebeklerde influenza epidemisi sırasında profilaksi amaçlı kullanımı ile ilgili çalışma mevcut değildir.

Kullanım anında hazırlanışı (ekstamporane formülasyon) ile ilgili bilgiler için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Uygulama şekli :

Oral yoldan bir miktar su ile yutularak kullanılır.

ENZAFLU tek başına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir (bkz. bölüm 5.2). Yiyeceklerle birlikte alınan ENZAFLU bazı hastalarda toleransı artırabilir.

Oral yoldan kapsül alamayan hastalarda uygun dozlarda ENZAFLU süspansiyon verilebilir (Bkz. bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

İnfluenza tedavisi için kullanılırken: Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliğinde, yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler) için doz ayarlanması önerilmektedir. Önerilen dozlaraşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Kreatinin klerensi Tedavi için önerilen doz > 60 (mL/ dak) Günde 2 kez 75 mg > 30 to 60 (mL/ dak) Günde 2 kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül) > 10 to 30 (mL/ dak) Günde 1 kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül) <10 (mL/ dak) Önerilmemektedir (veri yoktur) Hemodiyaliz hastaları Her hemodiyaliz seansı sonrası 30 mg Peritonal diyaliz hastaları* 30 mg (süspansiyon veya kapsül) tek doz

*Sürekli ambulatuar periton diyalizi (SAPD) hastalarında yapılan çalışmalardan alınan sonuçlara göre, oseltamivir karboksilat klerensinin otomatik peritonal diyaliz modu (OPM) kullanıldığındadaha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekli görülürse tedavi moduOPM'den SAPD'ye değiştirilebilir.

3/25

İnfluenza profilaksisi için kullanılırken: Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliğinde, yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler) için doz ayarlanması önerilmektedir. Önerilendozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

göre, oseltamivir karboksilat klerensinin otomatik peritonal diyaliz modu (OPM) kullanıldığında daha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekli görülürse tedavi moduOPM'den SAPD'ye değiştirilebilir.

Böbrek yetmezliği olan bebeklerde ve çocuklarda (12 yaş ve altındakiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik veriler yetersizdir.

Karaciğer yetmezliği:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalardayürütülmüş bir çalışma bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

1 yaşın altındaki çocuklarda, ENZAFLU'nun güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

ENZAFLU, sadece geçici süreyle, salgın esnasında, bir hekim önerisiyle veya bir hekimin gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza tedavisindekullanılabilir. Bunun dışındaki durumlarda, ENZAFLU 1 yaşın altındaki çocuklardakullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5.2).Geriyatrik popülasyon:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği kanıtı olmadıkça yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

İmimin yetmezliği olan hastalar:

Tedavi: Önerilen oral doz yetişkinler için 10 gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivirdir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Tedavi influenza semptomları başladıktan sonra ilk iki gün içindemümkün olduğunca erken başlatılmalıdır.

Mevsimsel profilaksi: 12 haftaya kadar uzun süreli mevsimsel profilaksi, immün yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

Oseltamivir fosfat veya ilacın içerdiği maddelerin (bölüm 6.1'de listelenmiştir) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4/25

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ENZAFLU'nun influenza A ve B virüsleri dışında, diğer ajanların neden olduğu hastalıklarda etkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

ENZAFLU influenza aşısı yerine kullanılmaz.

ENZAFLU kullanımı, bireylerin yıllık influenza aşılamasının değerlendirilmesini etkilememektedir. İnfluenzaya karşı koruma sadece ENZAFLUverildiği sürece sürer. Güvenilir epidemiyolojik veriler toplumda influenza virüsünün yaygınolduğunu gösterdiği koşullarda, ENZAFLU influenza tedavisinde ve önlenmesindekullanılmalıdır. Dolaşımda olan virüs suşlarının oseltamivire duyarlılığının oldukça değişkenolduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Bu nedenle, hekimler, ENZAFLU kullanımına kararverirken dolaşımda olan mevcut virüslerin oseltamivire karşı duyarlılığı ile ilgili en güncel bilgiyigöz önünde bulundurmalıdır.

Nöropsikiyatrik olaylar

ENZAFLU ile influenza tedavisi gören hastalarda, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda, konvülsiyon ve deliryum gibi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Nöropsikiyatrik olaylarENZAFLU kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır.

Hastalar anormal davranış belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve her hasta için tedaviye devam etmenin yarar ve risk değerlendirilmesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Beraberindeki ciddi durumlar

Yeterince ciddi veya hastaneye yatmayı gerektirecek muhtemel riskteki stabil olmayan medikal durumu olan hastalarda oseltamivirin güvenliliği ve etkililiğine yönelik bir bilgibulunmamaktadır.

İmmün yetmezliği olan hastalar

İmmün yetmezliği olan hastalarda oseltamivir tedavisinin veya profilaksisinin güvenliliği ve etkililiği kesin olarak kanıtlanmamıştır. Bununla birlikte, immün yetmezliği olan yetişkinhastalarda influenza tedavisinin süresi, bu hasta grubunda daha kısa bir oseltamivir kürüne ilişkinçalışmalar olmadığından 10 gün olmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Ciddi Cilt/Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Oseltamivirin pazarlama sonrası deneyimlerinde anafilaksi ve toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu ve eritema multiforme gibi ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.Alerjik bir reaksiyon oluşursa veya şüphelenilirse ENZAFLU kullanmayı durdurun ve uyguntedaviyi uygulayın. ENZAFLU kullanımı, ENZAFLU'ya ciddi duyarlılığı bilinen hastalardakontrendikedir.

Bakteriyel Enfeksiyon Riski

Oseltamivirin influenza virüsleri dışındaki patojenlerin neden olduğu herhangi bir hastalıkta etkililiği olduğuna dair bir kanıt yoktur. Ciddi bakteriyel enfeksiyonlar, influenza benzerisemptomlarla başlayabilir veya influenza seyri sırasında bir arada olabilir veya komplikasyonolarak ortaya çıkabilir. Oseltamivirin bu tür komplikasyonları önlediği kanıtlanmamıştır.Sekonder bakteri enfeksiyonu potansiyeli konusunda uyanık olunması ve bunların uygun şekildetedavi edilmesi gerekmektedir.

Kalp yetmezliği / solunum hastalığı

5/25

Kronik kalp yetmezliği ve/veya solunum yolu hastalığı olan vakaların tedavisinde oseltamivirin etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu popülasyondaki tedavi ve plasebo grupları arasında komplikasyoninsidansında bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon

Prematüre bebekler (postmenstrüel yaş <36 hafta) için doz tavsiyesi sağlayan veri halihazırda mevcut değildir.

Ciddi böbrek yetmezliği

Ciddi böbrek yetmezliği olan adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) ve yetişkinlerde, influenzanın tedavisi ve profilaksisi sırasında doz ayarlaması önerilmektedir. Böbrek yetmezliği olanbebeklerde ve çocuklarda (1 yaş veya üstündekiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi içinklinik veriler yetersizdir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oseltamivirin plazma proteinlerine düşük oranda bağlanması ve sitokrom P450 ve glukuronidaz sistemlerinden bağımsız metabolizması gibi farmakokinetik özellikleri, bu mekanizmalaryoluyla ilaç etkileşmeleri açısından herhangi bir problem yaratmayacağını gösterir (bkz. Bölüm5.2).

Renal eliminasyon

Renal tübüler sekresyon için yarışmayı içeren klinik olarak önemli ilaç etkileşmeleri, bu ilaçların bilinen güvenlilik sınırı, aktif metabolitin eliminasyon karakteristikleri (glomerüler filtrasyon veanyonik tübüler sekresyon) ve bu yolakların atılım kapasitelerine bağlı olarak, olası değildir.Ancak, aynı yolla atılan ve dar terapötik aralığı olan ilaçlar (örneğin, klorpropamid, metotreksat,fenilbutazon) kullanan hastalara oseltamivir reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

İnfluenza Virüsü Aşısı (Canlı/Zayıflatılmış):

Antiviral Ajanlar (İnfluenza A ve B), İnfluenza Virüsü Aşısı'nın (Canlı/Zayıflatılmış) terapötik etkisini azaltabilir. Canlı influenza virüs aşısı uygulamasından 48 saat önce başlayıp 2 hafta sonrabiten bir süre boyunca anti-influenza antivirallerinden kaçının.

Probenesid

Probenesid ile birlikte kullanım sırasında renal fonksiyonları normal olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Böbrekte anyonik tübüler sekresyonun potent inhibitörü olanprobenesid ile birlikte kullanımı sonucunda, aktif metabolit konsantrasyonu yaklaşık 2 kat artar.

Amoksisilin

Oseltamivirin, aynı yolakla elimine edilen amoksisilin ile kinetik etkileşimi yoktur, bu, bu yolak ile oseltamivir etkileşimin zayıf olduğunu düşündürmektedir.

İlave bilgiler

Parasetamol, asetil salisilik asit, simetidin, antiasitler (magnezyum ve alüminyum hidroksitler ve kalsiyum karbonatlar), varfarin veya rimantadin ile birlikte kullanıldığında oseltamivir veyamajör metaboliti arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

6/25

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve kontrasepsiyon uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İnfluenza, doğumsal kalp defektleri de dahil olmak üzere, konjenital malformasyon riski taşıyan olumsuz gebelik ve fetal sonuçlarla ilişkilidir. Pazarlama sonrası raporlardan ve gözlemselçalışmalardan elde edilen büyük miktarda veri, oseltamivire maruz kalan gebe kadınlarda(1000'den fazla ilk trimester süresince maruz kalan), oseltamivire bağlı ne malformasyon ne defetal veya neonatal toksisite oluşmadığını göstermektedir.

Bununla birlikte, bir gözlemsel çalışmada, genel malformasyon riski artmazken, doğumdan sonraki 12 ay içinde tanı konulan majör konjenital kalp defektleri için sonuçların kesin olmadığıbildirilmiştir. Bu çalışmada, ilk trimesterde oseltamivir maruziyetini takiben majör konjenitalkalp defekti oranı %1,76 (397 gebelikten 7 bebek) iken, genel popülasyonda oseltamivire maruzkalmayan gebeliklerde %1,01'dir (tahmini risk oranı 1,75,% 95 GA 0,51-5,98). Çalışma sınırlıolduğundan, bu bulgunun klinik önemi açık değildir. Ayrıca, bu çalışma bireysel majörmalformasyon türlerini güvenilir bir şekilde değerlendirmek için çok küçüktü ve oseltamiviremaruz kalan kadınlar ve maruz kalmayan kadınlar, özellikle influenza geçirip geçirmediklerinebakılmaksızın, tam olarak karşılaştırılamamıştır.

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesine neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

ENZAFLU gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik süresince gerekli olması halinde, mevcut güvenlilik ve yarar bilgisi (gebe kadınlardaki yarar bilgileri için bkz.Bölüm 5.1) ve dolaşımdaki influenza virüs suşunun patojenisitesi değerlendirilerek ENZAFLUkullanılabilir.

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, oseltamivirin ve aktif metabolitinin sütle atıldığını göstermektedir. Oseltamivirin insan sütüyle atıldığına ilişkin ise çok sınırlı veri mevcuttur. Sınırlıveriler, oseltamivir ve aktif metabolitinin anne sütünde saptandığını göstermektedir, ancak süttesaptanan seviyeler çok düşüktür ve bu nedenle bebeğe terapötik dozun altında bir miktarıngeçmesi beklenir. Dolaşımdaki influenza virüsü suşunun patojenisitesi ve emziren annenin alttayatan durumu dikkate alınarak emziren anneler için açık potansiyel yararların olduğudurumlarda, oseltamivir uygulanması düşünülebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Preklinik veriler, ENZAFLU'nun kadın veya erkek fertilitesi üzerinde bir etkisi olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ENZAFLU'nun araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

7/25

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Oseltamivirin güvenlilik profili, klinik çalışmalarda, influenzanın tedavisi için oseltamivir veya plasebo alan 6049 yetişkin veya adolesan ve 1473 pediyatrik hasta ile influenzanın profilaksisiiçin oseltamivir veya plasebo alan/tedavi görmeyen 3990 yetişkin veya adolesan ve 253pediyatrik hastanın verilerine dayanmaktadır. Ek olarak, immün yetmezliği olan 199 yetişkinhasta influenza tedavisi için oseltamivir alırken, immün yetmezliği olan 475 hasta (10'uoseltamivir, 8'i plasebo kullanan 18 pediyatrik hasta dahil) influenza proflaksisi için oseltamivirveya plasebo almıştır.

Yetişkinlerde veya adolesanlarda en sık raporlanan advers etkiler, tedavi çalışmalarında kusma ve mide bulantısı, profilaksi çalışmalarında mide bulantısıdır. Bu advers etkilerin çoğunluğu ilkdozun kullanımı üzerine ilk veya ikinci tedavi gününde raporlanmış ve spontan olarak 1-2 güniçinde giderilmiştir. Çocuklarda, en sık raporlanan advers etki kusmadır. Hastaların çoğunda buyan etkiler oseltamivir tedavisinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Oseltamivirin pazara verilmesinden itibaren aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar seyrek olarak rapor edilmiştir: Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar, hepatik bozukluklar (fulminan hepatit,hepatik fonksiyon bozukluğu ve sarılık), anjiyonörotik ödem, Stevens-Johnson sendromu vetoksik epidermal nekroliz, gastrointestinal kanama ve nöropsikiyatrik bozukluklar(Nöropsikiyatrik bozukluklar için bkz. bölüm 4.4)

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) Advers etkiler klinik çalışmalardanhavuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir.

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesini araştıran çalışmalarda tavsiye edilen dozda (influenza tedavisi için beş gün boyunca günde iki kez 75 mg ve influenzaprofilaksisi için 6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) kullanım sonrası en sık görülen advers ilaçreaksiyonları veya pazarlama sonrası deneyiminden çıkarılan etkiler aşağıda Tablo 1'degösterilmektedir.

İnfluenza profilaksisi için tavsiye edilen dozda (6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) oseltamivir kullanan kişilerde raporlanan güvenlilik profili, daha uzun dozlama süresine rağmen influenzatedavisi çalışmalarında görülen profile kalitatif olarak benzerdir.

Tablo 1: Yetişkinler ve adolesanlarda influenza tedavisi veya profilaksisi için oseltamivirin incelendiği çalışmalarda veya pazarlama sonrası dönemde en sık görülen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Yaşanma Sıklığına Göre Advers Etki			er
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Bronşit, herpes simpleks,nazofarenjit, üstsolunum yolu

8/25

enfeksiyonları, sinüzit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite reaksiyonu Anafilaktik reaksiyonlar, anafilaktoid reaksiyonlar Psikiyatrik hastalıklar Ajitasyon, anormaldavranışlar,anksiyete,konfüzyon,delüzyon,deliryum,halüsinasyon,kabus, kendiniyaralama Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Uykusuzluk Bilinç düzeyinde değişkenlik,konvülsiyon Göz hastalıkları Görme bozukluğu Kardiyak hastalıklar Kardiyak aritmi Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Öksürük, boğaz ağrısı,rinore Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Kusma, abdominal ağrı(üst abdominalağrı dahil),dispepsi Gastrointestinal kanama,hemorajik kolit Hepatobilier hastalıklar Karaciğer enzimlerinde yükselme Fulminant hepatit, hepatikyetmezlik,hepatit Deri ve subkütan doku hastalıkları Egzema, dermatit,döküntü, ürtiker Anjionörotik ödem, eritemamultiform,Stevens-Johnsonsendromu,toksik epidermalnekroliz Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları Ağrı, sersemlik(vertigo dahil),yorgunluk,

9/25

pireksi, kol ve bacaklarda ağrı

Çocuklarda influenza tedavisi ve profilaksisi:

İnfluenza tedavisi için oseltamivir ile yapılan klinik çalışmalara toplamda 1473 çocuk (1-12 yaş aralığında başkaca sağlıklı çocuklar ve 6-12 yaş aralığında astımlı çocuklar) katılmıştır. Buçocukların 851'i oseltamivir süspansiyon tedavisi almıştır. Ev halkı gruplarında maruziyetsonrası profilaksi çalışmasında (n=99), başka bir 6 haftalık pediatrik profilaksi çalışmasında(n=49) ve immün yetmezliği olanlarda 12 haftalık pediyatrik mevsimsel proflaksi çalışmasında(n=10), toplamda 158 çocuk tavsiye edilen doza uygun olarak günde bir kez oseltamivir almıştır.Tablo 2'de pediyatrik klinik çalışmalarda en sık raporlanan advers etkiler gösterilmiştir.

Tablo 2: Çocuklarda influenza tedavisi ve profilaksisi için oseltamivirin incelendiği çalışmalarda en sık görülen (yaş/ağırlığa bağlı dozlama, günde 1 kez 30-75 mg) advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı	Yaşanma Sıklığına Göre Advers Etkiler
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Otitis medya
Sinir Sistemi hastalıkları		Baş ağrısı
Göz hastalıkları		Konjunktivit (göz kızarması,çapaklanması vegözde ağrı dahil)
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak ağrısı	Timpanik membran bozukluğu
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları	Öksürük, nazal konjesyon	Rinore
Gastrointestinal hastalıklar	Kusma	Abdominal ağrı (üst abdominal ağrıdahil), dispepsi,bulantı
Deri ve subkütan doku hastalıkları			Dermatit (alerjik ve atopik dermatit dahil)

Aşağıda seçilen ciddi advers etkiler ile ilgili açıklamalar sunulmaktadır.

Psikiyatrik hastalıklar/Sinir sistemi hastalıkları

İnfluenza halüsinasyon, deliryum ve anormal davranış gibi olayları içeren, bazı vakalarda ölümcül sonuçları olabilen, çeşitli nörolojik ve davranışsal semptomlarla ilişkili olabilir. Buolaylar, ensefalit veya ensefalopati durumunda meydana gelebilir; ancak, şiddetli hastalıkgörülmeksizin olabilir.

Pazarlama sonrası Oseltamivir tedavisi sırasında, birkaç vakada kaza ile yaralanma veya ölümle sonuçlanan, konvülsiyonlar ve deliryum (değişen bilinç düzeyi, konfüzyon, anormal davranışlar,delüzyonlar, halüsinasyonlar, ajitasyon, anksiyete, kabuslar gibi belirtileri içeren) raporlanmıştır.

10/25

Bu olaylar özellikle pediyatrik ve adolesan hastalarda ve sıklıkla birdenbire başlayıp süratle düzelen olaylar olarak rapor edilmiştir. Oseltamivirin bu tip olaylara katkısı bilinmemektedir. Buçeşit nöropsikiyatrik olaylar oseltamivir kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır.

Hepatobilier hastalıklar

İnfluenza benzeri hastalığı olan hastalarda, hepatit ve karaciğer enzimlerinde artışı içeren hepatobilier hastalıklar. Bu vakalar fatal fulminant hepatit/hepatik yetmezliği içerir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon ve kronik kalp ve/veya solunum yetersizliği olan hastalar:

İnfluenza tedavi çalışmalarına dahil edilen popülasyon, diğer sağlıklı yetişkinler/adolesanlar ve “risk altında” olan hastalardan (influenza ile ilişkili komplikasyonlar geliştirme riski yüksek olanhastalar, örneğin yaşlı insanlar ve kronik kalp veya solunum yetersizliği olanlar) oluşur. Genelde,“risk altında” olan hastalarda güvenlik profili, diğer sağlıklı yetişkin veya adolesanlardakinebenzer niteliktedir.

Pediyatrik popülasyon (bir yaşından küçük çocuklar):

Bir yaşından küçük influenza enfeksiyonu olan 135 çocuğun oseltamivir tedavisine dair farmakokinetik, farmakodinamik ve güvenlilik profilinin incelendiği iki çalışmada; kusma,diyare ve pişik en sık raporlanan advers olaylar olmak üzere güvenlilik profili yaş gruplarındabenzer bulunmuştur. Konsepsiyon sonrası hesaplanan yaşı 36 haftadan daha küçük bebekler içinyeterli veri mevcut değildir.

Prospektif ve retrospektif gözlemsel çalışmalardan (bu yaş sınıfından 2400'den fazla çocuğu kapsayan), epidemiyolojik veri bankası araştırmasından ve pazarlama sonrası raporlardan eldeedilen, bir yaşından küçük çocuklarda influenza tedavisi için oseltamivir uygulaması hakkındamevcut güvenlilik verileri, bir yaşın altındaki çocuklardaki güvenlilik profilinin bir yaşında vebir yaşından büyük olan çocuklarda ispatlanmış güvenlilik profili ile benzer olduğu fikrinivermektedir.

Immün yetmezliği olan hastalar:

İnfluenza tedavisi için çift kör bir çalışmada immün yetmezliği olan toplamda 199 yetişkin hasta (güvenlilik açısından değerlendirilebilir) 10 gün boyunca oseltamivir kullanımına randomizeedilmiştir: 98 hasta standart doz almış (günde iki kez 75 mg) ve 101 hasta çift doz almıştır (gündeiki kez 150 mg). Oseltamivirin bu çalışmada gözlenen güvenlilik profili, oseltamivirin immünyetmezliği olmayan hastalarda (başkaca sağlıklı hastalar veya “risk altındaki” hastalar [örneğin,respiratuar ve/veya kardiyak komorbiditeleri olanlar]) influenza tedavisi için uygulandığı öncekiklinik çalışmalarda gözlenenle tutarlıdır. Advers olay bildiren hasta yüzdesi çift doz grubunakıyasla standart doz grubunda daha düşüktür (sırasıyla %59,4'e karşı %49) (bkz. Bölüm 5.1).

1-12 yaş ve üstü 18 çocuk hastayı da içeren, immün yetmezliği olan 475 hasta ile yapılan 12 haftalık profilaksi çalışmasında 238 hastada görülen güvenlilik profili, daha önce oseltamivirprofilaksisi için yapılan klinik çalışmalarında gözlenenler ile tutarlıdır.

Önceden astımı olan çocuklar:

Genel olarak, daha önceden bronşiyal astımı olan çocuklarda görülen advers etki profili sağlıklı çocuklarda görülenlerle kalitatif olarak benzerdir.

11/25

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası dönemde oseltamivir ile ilgili doz aşımı deneyimleri raporlanmıştır. Bu vakaların çoğunluğunda, herhangi bir advers durum raporlanmamıştır.

Doz aşımı sonrası raporlanan advers durum, oseltamivirin önerilen terapötik dozlarında görülen ve Bölüm 4.8'de tanımlanan istenmeyen etkilerle benzerdir.

Bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon

Doz aşımı çocuklarda, yetişkinlere ve adolesanlara göre daha sık rapor edilmiştir. ENZAFLU oral süspansiyonu hazırlarken ve ENZAFLU ürünlerini çocuklarda uygularken dikkatliolunmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nöraminidaz inhibitörleri ATC kodu: J05AH02

Etki mekanizması

Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatın) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit, viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidaz enzimlerininselektif bir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekte olmamış hücrelereviral giriş için, hem de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüs partiküllerinin salınımı vebulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir.

Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini

in vitroin vitroin vivo

olarak inhibeetmektedir ve bu etki günde iki kere 75 mg ile insanlarda elde edilene benzerdir.

Oseltamivirin antiviral etkililiği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel yükleme çalışmaları ile influenza A ve B için desteklenmiştir.

Oseltamivirin nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için 0,1 nM ila 1,3 nM arasında ve influenza B içinse 2,6 nM'dir. İnfluenza B için daha yüksek IC50değerleri (ortanca 8,5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir.

Klinik çalışmalar:

İnfluenza enfeksiyonunun tedavisi:

12/25

Endikasyon, predominant influenza A enfeksiyonu olmak üzere doğal olarak ortaya çıkan influenza klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmaktadır. Hem influenza-pozitif, hem de influenza-negatif denekleri içeren karma tedavi çalışma popülasyonunda (ITT),primer etkililik influenza negatif kişilerin sayısı ile orantılı olarak düşmüştür. Toplam tedavipopülasyonunda influenza enfeksiyonu çalışmaya alınan hastaların %67'sinde (aralık %46 ila%74) doğrulanmıştır. Yaşlı hastaların %64'ü influenza pozitiftir ve kronik kardiyak ve/veyasolunum hastalığı olanların %62'si influenza pozitiftir. Tüm faz III tedavi çalışmalarında,hastalar sadece influenzanın yerel toplulukta yayıldığı dönemde çalışmaya alınmıştır.

Yetişkinler ile 13 yaşındaki ve 13 yaşın üzerindeki adolesanlar:

Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığını bildirenler arasından, ateşleri >37,8 °C olan ve en az bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı) ve en az birsistemik semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya baş ağrısı) eşlikedenlerden seçilmiştir. Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitif yetişkin veadolesanların (N = 2413) toplu analizinde, beş gün boyunca günde iki kez uygulanan 75 mgoseltamivir, influenza hastalığının ortanca süresini 1 gün azaltarak 4,2 güne (%95 GA (güvenaralığı) 4 - 4,4 gün; p < 0,0001) düşürmüştür; plasebo grubunda bu rakam 5,2 gündür (%95 GA4,9 - 5,5 gün).

Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin oranı, plasebo grubunda %12,7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedavi edilenpopülasyonda %8,6'ya (116/1350) düşmüştür (p = 0,0012).

Yüksek risk popülasyonlarında influenzanın tedavisi:

Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (> 65 yaş) ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan vakalarda influenza hastalığının ortanca süresi anlamlıölçüde düşmemiştir. Ateşin toplam süresi oseltamivir grubunda bir gün azalmıştır. İnfluenza-pozitif yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) insidansıantibiyotiklerle tedavi edilen plasebo grubunda %19 (52/268) iken oseltamivir ile tedavi edilenpopülasyonda %12'ye (29/250) düşmüştür (p = 0,0156).

Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) kombine insidansı, plasebogrubunda %17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %14 (16/118) olmuştur(p = 0,5976).

Gebelikte influenzanın tedavisi:

Oseltamivirin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır; ancak pazarlama sonrası ve retrospektif gözlemsel izleme çalışmalarından elde edilen veriler, buhasta popülasyonu için mevcut doz rejiminin morbidite/mortalite açısından uygun olduğunugöstermektedir. Farmakokinetik çalışmalar aktif metabolite düşük maruziyet olduğunugöstermesine rağmen, influenza tedavisi veya profilaksisi için gebe kadınlarda dozunayarlanması önerilmemektedir.

Çocuklarda influenzanın tedavisi:

Ateşi (>37,8 °C) ve öksürüğü veya nezlesi olan 1 ila 12 yaşlarındaki (ortalama yaş 5,3) başkaca sağlıklı çocuklarda (%65 influenza-pozitif) yapılan bir çalışmada influenza-pozitif hastaların%67'si influenza A ve %33'ü influenza B ile enfekte olmuştur. Oseltamivir tedavisi belirtilerin

13/25

başlamasından sonraki 48 saat içinde başlamış ve hastalıktan iyileşme süresini (normal sağlığa ve aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük ve nezlenin hafiflemesi) anlamlı ölçüde, plaseboyanazaran yaklaşık 1,5 gün düşmüştür (%95 GA 0,6 - 2,2 gün; p < 0,0001). Oseltamivir, akut ortakulak iltihabı insidansını, plasebo grubunda görülen %26,5'tan (53/200), oseltamivir ile tedaviedilen çocuklarda %16'ya (29/183) düşürmüştür (p = 0,013).

İkinci çalışma, %53,6'sı influenza-pozitif olan, 6 ila 12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta tamamlanmıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen grupta ortanca hastalık süresi anlamlı ölçüdedüşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), ZEVı (1. saniyedeki zorlu ekspirasyonvolümü), plasebo grubunda %4,7 iken, oseltamivir ile tedavi edilen grupta %10,8'e yükselmiştir(p = 0,0148).

1 yaşından küçük bebekler için endikasyon, daha büyük çocuklardaki etkililik verilerinin ekstrapolasyonuna, tavsiye edilen pozoloji de farmakokinetik modelleme verilerinedayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi:

Toplam olarak, çalışmalardaki oranların %1 ila 33 arasında değişmesiyle birlikte, influenza-pozitif popülasyonun %15'i influenza B ile enfektedir. İnfluenza B ile enfekte olan vakalarda ortanca hastalık süresi tedavi grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklik göstermemiştir. Analiziçin tüm çalışmalardan alınan influenza B ile enfekte olmuş 504 vakanın verileri toplanmıştır.Plaseboya göre oseltamivir tüm semptomların hafifleme süresini 0,7 gün (%95 GA 0,1 - 1,6 gün;p = 0,022), öksürük, ateş (> 37,8 °C) ve nezlenin süresini ise bir gün azaltmıştır (%95 GA 0,4 -1,7 gün; p < 0,001).

İmmün yetmezliği olan yetişkinlerde influenza tedavisi:

Oseltamivirin immün yetmezliği olan, influenzadan etkilenmiş yetişkin hastalarda güvenliliğini değerlendirmek ve dirençli influenza virüsü gelişimi üzerindeki etkilerini karakterize etmeküzere (birincil analiz) bir randomize, çift kör çalışma oseltamivirin etkililiği (ikincil analiz,güçlendirilmemiş) için değerlendirilebilir 151 hastayı içermiştir. Çalışma solid organ nakli [SOT]hastalarını, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] hastalarını, CD4+ hücre sayımı <500hücre/mm3 olan HIV pozitif hastaları, sistemik immunosupresif tedavi gören hastaları vehematolojik malignite görülenleri içermiştir. Bu hastalar semptomlar başladıktan sonra 96 saatiçinde 10 gün süresince standart dozda (73 hasta) ya da çift dozda (78 hasta) oseltamivir ile tedaviedilmeye randomize edilmiştir.

Semptomların düzelmesine kadar geçen medyan süre (TTRS) standart doz grubu (103 saat [%90 GA 75,4-110]) ve çift doz grubu (104 saat [%90 GA 65,8-131]) arasında benzerdir. İkincilenfeksiyonların görüldüğü hastaların oranı standart doz grubu ve çift doz grubunda benzerdir(%5,1'e karşı %8,2).

İnfluenzanın önlenmesi:

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesinde oseltamivirin etkililiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında ve iki mevsimsel profilaksi çalışmasında gösterilmiştir.Tüm bu çalışmalar için primer etkililik parametresi laboratuvar tarafından doğrulanmışinfluenzanın insidansıdır. İnfluenza epidemisinin virülansı öngörülemez ve bölgeye ve mevsimegöre değişir. Bu sebeple, bir influenza hastalığı vakasının profilaksisi için tedavi edilmesigereken kişi sayısı da değişir.

Maruziyet sonrası profilaksi:

14/25

Bir indeks influenza vakası ile temasta olan (%12,6'sı influenzaya karşı aşılanmış) kişilerde yapılan bir çalışmada, indeks influenza vakasında semptomların başlamasından sonraki 2 güniçinde, günde bir kez 75 mg oseltamivir uygulamasına başlanmış ve 7 gün devam edilmiştir. 377indeks vakanın 163'ünde influenza doğrulanmıştır. Oseltamivir, doğrulanmış influenza vakalarıile temasta olan kişilerde görülen klinik influenza insidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür;plasebo grubunda 24/200 (%12) iken oseltamivir grubunda 2/205 (%1) olmuştur (%92 düşüş[%95 GA 6 - 16; p < 0,0001]). Gerçek influenza vakaları ile temasta olan kişilerde tedaviedilmesi gereken kişi sayısı 10 (%95 GA 9 - 12) ve indeks vakasındaki enfeksiyon durumundanbağımsız olarak tüm popülasyonda (ITT) 16 (%95 GA 15 - 19) olmuştur.

Doğal olarak ortaya çıkan influenza profilaksisinde oseltamivirin etkililiği, yetişkin, adolesan ve 1-12 yaş çocukların dahil edildiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında hem indeksvaka hem de aile temas kişileri olarak gösterilmiştir. Bu çalışmada primer etkililik parametresi,evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansıdır. Oseltamivirprofilaksisi 10 gün sürmüştür. Toplam popülasyonda, laboratuvar tarafından doğrulanmış evdekiklinik influenza insidansı düşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda %20 (27/136) ikenprofilaksi tedavisi alanlarda %7 (10/135) olmuştur (%62,7 düşüş [%95 GA 26,0 - 81,2; p =0,0042]). Evlerdeki influenza ile enfekte indeks vakalarda, influenza insidansı profilaksi tedavisialmayanlarda %26 (23/89) iken profilaksi tedavisi alanlarda %11'e (9/84) düşmüştür (% 58,5düşüş [ %95 GA 15,6 - 79,6; p = 0,0114]). 1 ila 12 yaşlarındaki çocukların alt grup analizinegöre, çocuklarda laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansı anlamlı ölçüdedüşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda %19 (21/111) iken profilaksi tedavisi alanlarda %7(7/104) olmuştur (%64,4 düşüş [%95 GA 15,8 - 85; p = 0,0188]). Başlangıçta virüs yaymayançocuklarda laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı düşmüştür; profilaksi tedavisialmayanlarda %21 (15/70) iken profilaksi tedavisi alanlarda %4 (2/47) olmuştur (%80,1 düşüş[%95 GA 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Total pediatrik popülasyon için tedavi edilmesi gereken kişisayısı (NNT) tüm popülasyonda (ITT) ve enfekte indeks vakaların temas ettiği pediyatrikkişilerde (ITTII) sırasıyla 9 (%95 GA 7 - 24) ve 8'dir (%95 GA 6, üst limit belli değil).

Toplulukta influenza epidemisi sırasında profilaksi:

İnfluenza salgını esnasında, aşı olmamış başkaca sağlıklı yetişkinlerde yapılan iki çalışmanın toplu analizinde, 6 hafta boyunca günde bir kez verilen 75 mg oseltamivir, klinik influenzahastalığı insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır; plasebo grupta 25/519 (%4,8) iken oseltamivirgrubunda 6/520 (%1,2) olmuştur (%76 düşüş [%95 GA 1,6 - 5,7; p = 0,0006]). Bu çalışmadakitedavi gereken kişi sayısı 28 (%95 GA 24 - 50) olmuştur. Huzurevinde bakılan yaşlılarla yapılanbir çalışmada katılımcıların %80'i çalışma döneminde aşılanmıştır ve 6 hafta boyunca günde birkere oseltamivir 75 mg verilmiştir; klinik influenza hastalığı insidansı anlamlı ölçüde azalmıştır.Plasebo grubunda 12/272 (%4,4) iken oseltamivir grubunda 1/276 (%0,4) olmuştur (%92 düşüş[%95 GA 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Bu çalışmadaki tedavi gereken hasta sayısı 25'tir (%95 GA 23- 62).

İmmün yetmezliği olan hastalarda influenzanın profilaksisi:

1-12 yaşlarındaki 18 çocuk dahil olmak üzere, immün yetmezliği olan 475 vakada (388 solid organ transplantasyonlu vaka [195 plasebo; 193 oseltamivir], 87 hemapoietik kök hücretransplantasyonlu vaka [43 plasebo; 44 oseltamivir], immün sistem baskılayıcı diğer durumlarıolan hiçbir vaka bulunmamaktadır) influenzanın mevsimsel profilaksisi icin çift-kör, plasebokontrollü randomize bir çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmanın primer sonlanım noktası, viralkültür ve/veya HAI (hemaglütinasyon inhibisyon) antikorlarında dört kat yükselme ilelaboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza vaka insidansıdır. Laboratuvar iledoğrulanmış klinik influenza insidansı, plasebo grubunda %2,9 (7/238) ve oseltamivir grubunda%2,1 (5/237)'dir (%95 GA -%2,3 - %4,1; p = 0,772).

15/25

Komplikasyon riskinin düşüşünü değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Oseltamivir direnci

Klinik çalışmalar: Roche tarafından yapılan klinik çalışmalarda, influenza virüsünün oseltamivire karşı duyarlılığında azalma riski veya direnç geliştirme riski incelenmiştir. Tedavisırasında oseltamivire dirençli virüs geliştiren hastalar genellikle yetişkinlere göre çocuklardadaha sıklıkla görülmektedir; yetişkinlerde %1'den az ve 1 yaş altındaki bebeklerde %18aralığındadır. Oseltamivire duyarlı virüs taşıyan hastalara karşılık oseltamivire dirençli virüstaşıyan pediyatrik hastalarda virüs daha uzun süre tespit edilmiştir. Buna karşın, oseltamivirtedavisi ile ortaya çıkan yan etkiler tedavi cevabını etkilememiştir ve influenza semptomlarındauzamaya neden olmamıştır.

Oseltamivir ile tedavi edilen ve başka bir hastalığı olmayan yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardan elde edilen verilere kıyasla 10 gün süresince standart doz veya çift doz oseltamivirile tedavi edilen immün yetmezliği olan yetişkin hastalarda genel olarak daha yüksek biroseltamivir direnci insidansı gözlenmiştir [standart doz grubunda (10/67) ve çift doz grubunda%2,8 ((2/71)]. Direnç gelişen hastaların çoğunluğu nakil hastalarıdır (standart doz grubunda 8/10hasta ve çift doz grubunda 2/2 hasta). Oseltamivire dirençli virüs görülen hastaların çoğuinfluenza tip A ile enfekte olup, uzun süreli viral bulaşma geçirmiştir.

Klinik çalışmalarda oseltamivir ^ direnç insidansı

Hasta popülasyonu Dirençli mutasyonları olan hastalar (%) Fenotipleme* Geno- ve Fenotipleme * Yetişkin ve adolesanlar 21/2377 (%0,88) 27/2391 (%1,12) Çocuklar (1-12 yaş) 66/1698 (%3,89) 72/1698 (%4,24) Bebekler (<1 yaş) 13/71 (%18,31) 13/71 (%18,31) *Tam genotipleme tüm çalışma arda gerçekleştirilmemiştir.

İnfluenza Profilaksisi

Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve mevsimsel olarak (42 gün) influenza profilaksisi açısından immün yetmezliği olmayan hastalardabugüne dek yapılan klinik çalışmalarda ENZAFLU kullanımı ile ilişkili ilaç direncine dairherhangi bir kanıt bulunmamaktadır. İmmün yetmezliği olan hastalarda 12 haftalık profilaksiçalışmasında direnç gözlemlenmemiştir.

Klinik ve gözlemsel veri: Oseltamivir kullanmayan hastalardan alınan influenza A ve B virüslerinde

in vitro

olarak oseltamivire karşı azalmış duyarlılığa bağlı doğal mutasyonlarsaptanmıştır. Oseltamivir tedavisi sırasında seçilen dirençli suşlar, hem immün sistemi normalkişilerden hem de immün yetmezliği olan kişilerden alınmıştır. İmmün yetmezliği olan hastalarve küçük çocuklar, tedavi sırasında oseltamivire dirençli virüs geliştirme konusunda daha yüksekrisk taşımaktadırlar.

Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza virüsünün oseltamivire dirençli laboratuar suşları, N1 ve N2 nöraminidazlarda mutasyonlariçermektedir. Direnç mutasyonları viral alt tipine özgü olmaya eğilimindedir. 2007 yılındanitibaren, mevsimsel H1N1 suşlarında dirençle bağlantılı H275Y mutasyonu yaygın halegelmiştir. Oseltamivire duyarlılığın azalma oranı ve bu virüslerin prevalansı mevsimsel vecoğrafik olarak değişmektedir. 2008 yılında, H275Y, Avrupa'da mevcut H1N1 influenzaizolatlarının %99'undan fazlasında bulunmuştur. 2009 yılı H1N1 influenzası (“domuz gribi”),

16/25

terapötik ve profilaktik rejimlerde nadiren raporlanan direnç vakaları haricinde, oseltamivire karşı neredeyse eşit dağılmış bir şekilde duyarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden hızla emilmekte ve esasen hepatik esterazlarla büyük oranda aktif metabolitine (oseltamivirkarboksilat) dönüşmektedir. Oral dozun en az %75'i aktif metabolit olarak sistemik dolaşımaulaşır. Ön ilaca maruziyet aktif metabolitin %5'inden azıdır. Ön ilaç ve aktif metabolitin plazmakonsantrasyonları dozla orantılıdır ve ilacın yiyecekle birlikte verilmesinden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir, bu hacim hücre dışı vücut sıvısına eşdeğerdir. Nöraminidaz aktivitesi hücre dışında olduğundan,oseltamivir karboksilat influenza virüsünün yayıldığı tüm bölgelere dağılmaktadır.

Oseltamivir karboksilatın insan plazma proteinine bağlanması ihmal edilebilir (yaklaşık olarak %3).

Biyotransformasyon:

Oseltamivir, çoğunlukla karaciğerde yerleşmiş olan esterazlarla, büyük ölçüde oseltamivir karboksilata dönüşmektedir.

İn vitroİn vivo

olarak her ikibileşiğin faz 2 konjugatı bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Emilen oseltamivir başlıca olarak (>%90) oseltamivir karboksilata dönüşerek atılır. Aktif metabolit daha ileri metabolizmaya uğramadan idrarla atılır. Oseltamivir karboksilatın pikplazma konsantrasyonları pek çok vakada 6 ila 10 saatlik yarılanma ömrü ile azalmaktadır. Aktifmetabolit renal yolla tamamen atılır. Renal klerens (18,8 L/saat), glomerüler filtrasyon hızını (7,5L/saat) aşmaktadır ve bu da glomerüler filtrasyonunun yanı sıra tübüler sekresyonun da olduğunugöstermektedir. İşaretli oral dozun %20'den azı feçesle atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır ve ilaç yiyeceklerle birlikte alındığında değişmez (bkz. bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg oseltamivir uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğunun tersorantılı olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

In vitro

çalışmalar, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ne oseltamivire maruziyette belirgin bir artış veya ne de aktif metabolitine maruziyette belirgin bir düşüş beklenmediği sonucunavarmıştır (bkz. bölüm 4.2).

17/25

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda oseltamivir verilen genç yetişkinler karşılaştırıldığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolit konsantrasyonunun

%

2535 daha fazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanma süreleri, genç yetişkinlerleyaklaşık aynı değerlerde bulunmuştur. İlaca maruziyet ve tolerans açısından, yaşlı hastalarda,orta şiddette veya şiddetli renal yetmezlik kanıtı bulunmadıkça (kreatinin klerensi 60 mL/dak'ınaltında değilse), doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

1 yaş ve üstündeki bebekler ve çocuklar

Oseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki çocuklarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarında değerlendirilmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği az sayıda çocuğun katıldığı birklinik etkililik çalışmasında çalışılmıştır. Uygulanan doz için (mg/kg) küçük çocukların, dahadüşük maruziyete neden olacak şekilde, ön ilacı ve aktif metaboliti, yetişkinlere göre daha hızlıelimine ettiği görülmüştür. 2 mg/kg'lık doz verilen çocuklar ile 75 mg'lık (yaklaşık 1 mg/kg) tekkapsül alan yetişkinler karşılaştırıldığında, karşılaştırılabilir oseltamivir karboksilatkonsantrasyonları gözlenmiştir. 12 yaş veya üstündeki çocuklarda ve adolesanlarda oseltamivirinfarmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

Pandemi sırasında yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebeklerde influenzanın önlenmesi

Simülasyonlarda 1 yaşından küçük yenidoğanlarda günde bir kez 3 mg/kg dozun sağladığımaruziyetin, yetişkinlere günde bir kez 75 mg dozla görülen maruziyetle aynı aralıkta veya dahafazla olduğu görülmüştür. Maruziyet, 1 yaşından küçük bebeklerde (günde iki kez 3mg/kg)tedavide sınırları aşmamaktadır ve karşılaştırılabilir güvenlik profili göstermesi beklenmektedir(bkz. Bölüm 4.8) 1 yaşından küçük bebeklerde profilaksi klinik çalışması yapılmamıştır.

Yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebekler

Oseltamivirin farmakokinetiği, farmakodinamiği ve güvenliliği 1 yaşından küçük bebeklerde (n=135) yapılan 2 kontrolsüz açık uçlu çalışmada değerlendirilmiştir. Vücut ağırlığına göredüzeltilmiş aktif metabolit klerens oranı 1 yaşın altında azalmaktadır. En küçük yenidoğanlardametabolitlere maruziyet daha çok farklılık göstermiştir. Mevcut veriler 0-12 aylık yenidoğanlarda3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, çocuklar ve yetişkinlerde görülen klinik olarak etkilimaruziyete benzer olduğunu göstermektedir (bkz. bölüm 4.1 ve 4.2). Bildirilen advers olaylar,daha büyük çocuklardan elde edilen güvenlik profili ile tutarlıdır.

1 yaşından küçük bebeklerde maruziyet sonrası influenza profilaksisine ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır. 12 yaş altı çocuklarda influenza epidemisi sırasında profilaksi ile ilgili çalışmabulunmamaktadır.

Gebeler

Ortak popülasyon farmakokinetik çalışmaları, mevcut oseltamivir doz rejimininde aktif metabolite maruziyetin gebelerde, gebe olmayan kadınlara oranla daha düşük olduğunugöstermektedir (tüm trimesterlerde ortalama %30). Ancak beklenen düşük maruziyet, engelleyicikonsantrasyonun (IC95) üstünde ve influenza virüsü için terapötik seviyede kalmaktadır. Bunaek olarak, gözlemsel çalışmalarda mevcut doz rejiminin bu hasta popülasyonunda yararsağladığına dair bulgular mevcuttur. Bu nedenle, influenza tedavisi veya profilaksisi içingebelerde doz ayarlanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.6).

İmmün Yetmezliği Olan Hastalar

18/25

Popülasyon farmakokinetiği analizi, immün yetmezliği olan yetişkin hastaların oseltamivir ile tedavisinin (Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemi altında tarif edildiği şekilde), benzerkreatinin klerensine sahip immün yetmezliği olmayan hastalarla kıyaslandığında aktif metaboliteartmış maruziyetle (%50'ye varan) sonuçlandığını göstermektedir. Aktif metabolitin genişgüvenlilik sınırından dolayı, yetişkinlerde immün yetmezlik nedeniyle doz ayarlaması gereklideğildir. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu eşliğinde immün yetmezlik görülen yetişkinhastalar için dozlar Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemi altında özetlendiği şekildeayarlanmalıdır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, gerçekleştirilen yaygın olarak kullanılan güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan-doz toksisite ve genotoksisite çalışmaları temel alındığında insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Konvansiyonel kemirici karsinojenite çalışmalarının bulgularına göre,kullanılan kemirici türleri için belirginolan bazı tümörlerin insidansında doza bağlı bir artışeğilimi vardır. Bu bulgular, maruziyet sınırları insanda kullanımda beklenen maruziyetlebağlantılı olarak dikkate alındığında, benimsenen terapötik endikasyonlarda oseltamivirin yarar-riskini değiştirmemektedir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Fetal gelişim üzerinde herhangi bir etkigözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen birfertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers etki ortaya konmamıştır. Prenatalve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozunda doğumlarda gecikme kaydedilmiştir:İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki etki görülmeyen en yüksek doz (500 mg/kg/gün) arasındakigüvenlik sınırı sırasıyla oseltamivir için 480 katı ve aktif metabolit için 44 katıdır. Sıçanlardakive tavşanlardaki fetal maruziyet anne sıçan maruziyetinin yaklaşık %15 ila 20'sidir.

Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oseltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği konusunda sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlara aitverilerin ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0,01 mg/gün ve 0,3 mg/gün'lük tahminlerortaya koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir "maksimizasyon" çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedavi edilenhayvanların yaklaşık %50'sinde, indüklenmiş hayvanlarda satışmayı takiben eritemagörülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir.

Oseltamivir fosfat tuzunun çok yüksek oral tek dozları, test edilen en yüksek dozuna kadar (1310 mg/kg), yetişkin sıçanlarda hiçbir advers reaksiyona sahip değilken, bu dozlar 7 günlük jüvenilsıçan yavrularında, ölüm dahil, toksisite ile sonuçlanmıştır. Bu reaksiyonlar 657 mg/kg ve dahayüksek dozlarda görülmüştür.

Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında doğum sonrası uygulanan 500 mg/kg/gün), herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta (1500)

19/25

Povidon K 30 Talk

Kroskarmelloz sodyum Sodyum stearil fumarat

Kapsül içeriği:

Siyah demir oksit Sarı demir oksitTitanyum dioksitJelatin (sığır jelatini)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Oral süspansiyon formunda hazırlanan preparatın raf ömrü:

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklandığında 17 gün 2°C-8°C aralığında saklandığında 20 gün

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25⁰C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Eczanede hazırlanan preparatın saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10 kapsül, PVC/PE/PVDC-alüminyum folyo

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık maddeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanım anında hazırlanan formülasyon

Kapsül yutamayan yetişkinler ve çocuklar için veya düşük dozlar gerektiğinde bir eczacı veya hastanın kendisi evde ENZAFLU kapsüllerden ENZAFLU süspansiyonunu (6 mg/mL)hazırlayabilirler.

Evde hazırlanan preparat yerine eczanede hazırlanan preparat tercih edilmelidir. Evde hazırlamaya ilişkin ayrıntılı bilgiler bu bölümde “ENZAFLU çözeltisinin evde hazırlanması”başlığı altında yer almaktadır.

Eczanede hazırlanan süspansiyonun hastaya verilmesi ve evde hazırlanması için uygun hacim ve dereceli şırınga kullanılmalıdır. Her iki durumda tercihen şırınganın üzerinde hacmi gösterenişaret olmalıdır.

20/25

Eczanede hazırlama

Eczanede kapsüllerden hazırlanan 6mg/mL süspansiyon

>

Kapsülyutamayan yetişkinler, ergenler, bebekler, 1 yaşında veya 1 yaşından büyük çocuklar

Bu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasını anlatmaktadır.

Eczacı, ENZAFLU 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak

%

0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak 6 mg/mL'lik preparatı hazırlayabilir.

Öncelikle, hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdakitabloda verilen tavsiyelere uyarak hesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesiiçin (5 gün süreli tedavi için günlük çekilen 2 doz) ölçüm kaybını gösteren kolon dikkatealınmalıdır.

Hastanın Ağırlığına Göre Eczacının Hazırlayacağı Süspansiyon (6 mg/mL) Hacmi

Vücut Ağırlığı (kg)	Ölçüm Kayıpları Dikkate Alınmadan, HastaAğırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL)	Ölçüm Kayıpları Dikkate Alınarak, Hasta AğırlığınaGöre Hazırlanacak Toplam Hacim (mL)
10 ila 15 kg	50 mL	60 mL veya 75 mL
> 15 ila 23 kg	75 mL	90 mL veya 100 mL
> 23 ila 40 kg	100 mL	125 mL
> 40 kg	125 mL	137,5 mL (veya 150 mL)

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/mL süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti (koruyucuolarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafından belirlenmelidir.

Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak İçin Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

Hazırlanacak SüspansiyonunToplam Hacmi	Gerekli ENZAFLU kapsül sayısı(mg oseltamivir)	Gerekli Taşıyıcı Çözelti Hacmi
	75 mg
75 mL	6 kapsül (450 mg)	74 mL
100 mL	8 kapsül (600 mg)	98,5 mL
125 mL	10 kapsül (750 mg)	123,5 mL
137,5 mL	11 kapsül (825 mg)	136 mL

Üçüncü olarak, ENZAFLU kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

21/25

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarını behere eklenir.

2. Belirlenen miktarda ENZAFLU kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdekikoruyucu içeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olanoseltamivir fosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, ENZAFLU kapsülleriniçerisindeki çözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur.) Süspansiyon amberrenkli cam ya da polietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarım sırasında dışarıdökülmesini engellemek için huni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılır (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanan süspansiyonçalkalanmalıdır).

6. Ebeveyn veya refakatçi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltininatılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişenin üzerineyapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre belirlenen son kullanma tarihi eczanetarafından şişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır. (bkz. Bölüm 6.3).

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.

ENZAFLU Kapsül Kullanılarak Eczanede Hazırlanan 6 mg/mL Süspansiyonun Bebekler, Bir Yaşındaki Çocuklar veya Bir Yaşından Daha Büyük Çocuklar için Doz Çizelgesi

Vücut Ağırlığı (kg)	Doz (mg)	Doza Göre Hacim6 mg/mL	Tedavi Dozu (5 günlük)	Profilaksi Dozu (10 günlük)
10 kg ila 15 kg	30 mg	5 mL	Günde iki kez 5 mL	Günde bir kez 5 mL
> 15 ila 23 kg	45 mg	7,5 mL	Günde iki kez 7,5 mL	Günde bir kez 7,5 mL
> 23 ila 40 kg	60 mg	10 mL	Günde iki kez 10 mL	Günde bir kez 10 mL
> 40 kg	75 mg	12,5 mL	Günde iki kez 12,5 mL	Günde bir kez 12,5 mL

Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir.

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

>

1 Yaşından Küçük Bebekler

Bu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasını anlatmaktadır.

Eczacı, ENZAFLU 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak 0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak süspansiyonu (6 mg/mL) hazırlayabilir.

Öncelikle, her bir hasta için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdaki tabloda verilen tavsiyelere uyarakhesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesi için (5 gün süreli tedavi için günlükçekilen 2 doz) ölçüm kaybını da gösteren kolon dikkate alınmalıdır.

22/25

Hastanın Ağırlığına Göre Hazırlanacak Süspansiyon (10 mg/mL) Hacmi

Vücut Ağırlığı (kg) Ölçüm Kayıpları Dikkate Alınmadığında HastaAğırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL) Ölçüm Kayıpları Dikkate Alındığında HastaAğırlığına GöreHazırlanacak ToplamHacim (mL) < 7 kg 40 mL'ye kadar 50 mL > 7 ve < 10 kg 50 mL 60 mL veya 75 mL

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/mL süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti (koruyucuolarak %0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafından belirlenmelidir.

Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak İçin Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

Hazırlanacak SüspansiyonunToplam Hacmi	Gerekli ENZAFLU kapsül sayısı(mg oseltamivir)	Gerekli Taşıyıcı Çözelti Hacmi
	75 mg
50 ml	4 kapsül (300 mg)	49,5 ml
75 ml	6 kapsül (450 mg)	74 ml

Üçüncü olarak, ENZAFLU kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak %0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarını behere eklenir.

2. Belirlenen miktarda ENZAFLU kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdekikoruyucu içeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olanoseltamivir fosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, ENZAFLU kapsülleriniçerisindeki çözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur.) Süspansiyon amberrenkli cam ya da polietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarım sırasında dışarıdökülmesini engellemek için huni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılır (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanan süspansiyonçalkalanmalıdır).

6. Ebeveyn veya refakatçi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltininatılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişenin üzerineyapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre, belirlenen son kullanma tarihi eczanetarafından şişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.

23/25

ENZAFLU Kapsül Kullanılarak Eczanede Hazırlanan Süspansiyonun (6 mg/mL) 1 yaşından Küçük Bebekler İçin Doz Çizelgesi

Vücut Ağırlığı(en yakın 0,5kg'a yuvarlanmış)	Doz (mg)	Doz başına hacim (6mg/mL)	Tedavi Dozu (5 günlük)	Profilaksi Dozu (10 günlük)	Kullanılacak şırıngabüyüklüğü(0,1 mLdereceli)
3 kg	9 mg	1,5 mL	Günde iki kez 1,5 mL	Günde bir kez 1,5 mL	2 mL veya 3 mL
3,5 kg	10,5 mg	1,8 mL	Günde iki kez 1,8 mL	Günde bir kez 1,8 mL	2 mL veya 3 mL
4 kg	12 mg	2mL	Günde iki kez 2 mL	Günde bir kez 2 mL	3 mL
4,5 kg	13,5 mg	2,3 mL	Günde iki kez 2,3 mL	Günde bir kez 2,3 mL	3 mL
5 kg	15 mg	2,5 mL	Günde iki kez 2,5 mL	Günde bir kez 2,5 mL	3 mL
5,5 kg	16.5 mg	2,8 mL	Günde iki kez 2,8 mL	Günde bir kez 2,8 mL	3 mL
6 kg	18 mg	3 mL	Günde iki kez 3 mL	Günde bir kez 3 mL	3 mL (veya 5 mL)
6,5 kg	19,5 mg	3,3 mL	Günde iki kez 3,3 mL	Günde bir kez 3,3 mL	5 mL
7 kg	21 mg	3,5 mL	Günde iki kez 3,5 mL	Günde bir kez 3,5 mL	5 mL
7,5 kg	22,5 mg	3,8 mL	Günde iki kez 3,8 mL	Günde bir kez 3,8 mL	5 mL
8 kg	24 mg	4 mL	Günde iki kez 4 mL	Günde bir kez 4 mL	5 mL
8,5 kg	25,5 mg	4,3 mL	Günde iki kez 4,3 mL	Günde bir kez 4,3 mL	5 mL
9 kg	27 mg	4,5 mL	Günde iki kez 4,5 mL	Günde bir kez 4,5 mL	5 mL
9,5 kg	28,5 mg	4,8 mL	Günde iki kez 4,8 mL	Günde bir kez 4,8 mL	5 mL
10 kg	30 mg	5 mL	Günde iki kez 5 mL	Günde bir kez 5 mL	5 mL

Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir.

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

Evde Hazırlanması

Eğer süspansiyonun eczanede hazırlanması mümkün değilse, evde de hazırlanabilir.

24/25

Gerekli dozu içeren kapsül formu mevcutsa, kapsül açılır ve kapsül içeriği en fazla bir çay kaşığı tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilir. İlacın acı tadı veya tatlı gıdalar ile karıştırılarakmaskelenebilir. Tatlı gıda ile hazırlanan bu karışım iyice karıştırılmalı ve tamamı hastayaverilmelidir. Karışım hazırlandıktan sonra hemen yutulmalıdır.

75 mg kapsül ile 30 mg veya 45 mg dozlara ihtiyaç duyulduğunda, karışımın hazırlanması ilave birkaç adım içerir. Ayrıntılı talimatlar, ENZAFLU kapsülün Kullanma Talimatı'nda yeralmaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İSTANBUL0212 366 84 000212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2019/471

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 24.09.2019 Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25/25