Maxiclar 250 Mg/5 Ml Süspansiyon Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MAXİCLAR 250 mg/5 ml süspansiyon hazırlamak için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Klaritromisin 250 mg (5 ml'sinde)

Yardımcı maddeler:

Sakaroz 2275 mg

Potasyum sorbat 20 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Oral Süspansiyon Hazırlamak için Toz Beyaz renkli böğürtlen kokulu toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

12 yaşından küçük pediatrik hastalar

6 ay- 12 yaş arasındaki çocuklarda yürütülen klinik çalışmalar klaritromisin pediatrik süspansiyon ile yapılmıştır. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediatrik süspansiyon (oralsüspansiyon için granül) kullanmalıdır.

MAXİCLAR Oral Süspansiyon aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmaların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

1.Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae ve Streptococcuspyogenes'ten

kaynaklanan farenjit, tonsilit ve akut maksiler sinüzit gibi üst solunum yoluenfeksiyonları.

2.Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcuspneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydophila pneumoniae 'dankaynaklanan pnömoni,kronik bronşit gibi alt solunum yolu enfeksiyonları.

3. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae'den kaynaklanan akutotitis media.

4.Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes'tenkaynaklanan impetigo, folikülit, selülit,erizipel, abseler gibi komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (abseler genelliklecerrahi drenaj gerektirir).

5. Klaritromisin,Mycobacterium aviumveyaMycobacterium intracellulare'yebağlı yaygın veyalokal mikobakteriyel enfeksiyonların veMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum veMycobacterium kansasii'yebağlı lokal enfeksiyonların tedavisinde endikedir.4.2.Pozoloji ve Uygulama Şekli Pozoloji:

MAXİCLAR Oral Süspansiyon (250 mg/5 ml) çocuklarda tavsiye edilen dozu günde iki defa 7,5 mg/kg olup mikobakteriyel olmayan enfeksiyonlar için maksimum doz günde iki defa 500 mg'dır.Dozajı belirlemek için aşağıdaki tablo yol gösterici olabilir:ÇOCUKLARDA MAXICLAR SÜSPANSİYON (250 mg/5 ml) DOZ TAYINIVücut Ağırlığına GöreŞTRTNGA DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu	Doz
8 -11 kg	1,25 ml	62,5 mg
12 - 19 kg	2,5 ml	125 mg
20 - 29 kg	3,75 ml	187,5 mg
30 - 40 kg	5 ml	250 mg

*Vücut ağırlığı (kg) esas alınarak hazırlanmıştır (yaklaşık 7,5 mg/kg, günde 2 defa).

Mikobakteriyel Enfeksiyonları Olan Hastalarda Dozaj

Yaygın veya lokalize mikobakteriyel enfeksiyonları olan çocuklarda (M

avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii),

önerilen doz, günde iki doza bölünmüş olarak 15 - 30mg/kg klaritromisindir.

Klinik yarar gösterildiği sürece klaritromisin tedavisine devam edilmelidir. Başka antimikobakteriyel ajanların ilave edilmesi yararlı olabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Normal tedavi süresi, ilgili patojene ve hastalığın şiddetine bağlı olarak 5 ila 10 gün arasındadır. Uygulama şekli

Sulandırılmış ilaç aç veya tok karnına verilebilir; ayrıca sütle de alınabilir.

Süspansiyonun Hazırlanması ve şırınganın kullanılması

1. Açmadan önce şişeyi iki-üç kez sallayınız.

2. Şişeye, şişe üzerindeki işaret çizgisini geçmeyecek şekilde bir miktar kaynatılıp soğutulmuş su ilaveedip, kuvvetlice çalkalayınız. Birkaç dakika bekleyiniz. Sıvının düzeyi alçalacaktır. İşaret çizgisinekadar tekrar su ile tamamlayınız ve bu suretle elde edilen süspansiyonu yeniden çalkalayınız.

İlacınız şimdi kullanıma hazırdır. Aşağıda belirtilen şekilde kullanınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

Hazırlanmış süspansiyondaki klaritromisin konsantrasyonu 5 ml'de 250 mg'dır.

İlacın alınması:

Sekil 4

1. Şişeyi açınız.

2. Doz şırıngasının koruyucu kapağını çıkarıp şişenin içine sokunuz. Dozun hassas bir şekildeuygulanabilmesi için hazırlanan doz şırıngası, vücut ağırlığına göre ölçeklendirilmiştir vetoplam 5 ml süspansiyon alma kapasitesindedir.

3. Şırınganın pistonunu yukarı doğru çekerek şırıngayı doktor tarafından belirtilen değere karşılıkgelen çizgiye kadar süspansiyon ile doldurunuz (Bkz. şırınga doz tablosu).

Örneğin, 5 kg ağırlığındaki bir çocuk için bir defalık doza karşılık gelen miktar 1,5 ml olduğu için şırıngaya çekilmesi gereken miktar 1,5 ml'dir. Günde iki kez 1,5 ml verilmelidir.

4. Şırıngayı şişeden geri çekiniz ve ilacı çocuğunuzun ağzına doğrudan şırınga ile veya şırıngayaçektiğiniz ilacı kaşığa aktararak verebilirsiniz.

5. Şırıngayı temiz su ile durulayınız ve koruyucu kapağını takınız, bir sonraki kullanıma kadarşırıngayı bu şekilde saklayınız.

6. İlacın ağzını kapatınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

7. İlacın alımından sonra bir miktar sıvı verebilirsiniz.

8. Sulandırılan ilaç 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 14 gün kadar saklanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi 30 ml/dak'dan az olan çocuklarda klaritromisin dozu yarıya düşürülmelidir. Örneğin günde bir defa 250 mg'a kadar veya daha şiddetli vakalarda günde2 defa 250 mg. Bu hastalarda tedavi süresi 14 günü geçmemelidir. Orta dereceden şiddetli dereceyekadar böbrek bozukluğu olan hastalarda da dikkatle uygulanmalıdır.

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliği olsun veya

olmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

4.3. Kontrendikasyonları

MAXİCLAR Oral Süspansiyon, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergotamin ve dihidroergotamin ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ile eşzamanlıolarak kullanılmamalıdır.

Kolşisin P-glikoprotein ya da güçlü bir CYP3A4 inhibitörü kullanan renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarları ve önlemleri

MAXİCLAR Oral Süspansiyon ergenlik çağını aşan hastalarda kullanılacağında, eğer gebelik mevcut

veya şüpheleniliyorsa, hekim tarafından yarar / risk faktörleri özenle tartılmalıdır.

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

H. pylori infeksiyonunda ilaç direnci gelişmiş organizmalar için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavi seçilebilir.

Klaritromisin ile triazolam ve midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbiürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitiminden bir yıl yada daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koronerarter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskindeğerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığıveya şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıyla,antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisindeğerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC. difficile'mn

çoğalmasına yol açabilecek olankolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDAD antibiyotik kullanımım takiben gelişen diyareolan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydanuzun süre sonra bile CDAD oluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasınıgerektirir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın barsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşırı üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium difficile'mn

ürettiği bir toksinin antibiyotiğe bağlıkolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıt verirler. Orta ileşiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridium difficile

kolitine karşıetkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğer enzimlerinde artış vesarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatiti de içeren hepatik disfonksiyonbildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Bazıolgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir ve genellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veyaeşzamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir. Anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karındahassasiyet gibi hepatit belirti ve semptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliği olsun veyaolmasın, dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır. Bu hastalarınbazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması gereken durumlarda hastalarkolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir. Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisinibirlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrekveya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Makrolid Antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitme işlevleri izlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibi belirlihipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3A enziminin inhibisyonunave sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glikoz seviyesinin dikkatleizlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülankullanırken, INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin plazmakonsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyaliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniyle kontrendikedir

(bkz. Bölüm 4.3 KONTRENDİKASYONLAR). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasındalovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşük dozununyazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin)kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir. Hastanede kazanılmışpnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testinin yapılması önemlidir.Beta-laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. allerji nedeniyle) olgularda, klindamisin gibi diğerantibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarak makrolidlerin yalnızca Corynebacteriumminutissimum (eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşakdoku enfeksiyonlarda ve penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığıdüşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisikesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

MAXİCLAR Oral Süspansiyon, her dozda 2275 mg sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı,

glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ile ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon veTorsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin pimozid ile birliktekullanıldığında da benzer etkiler ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonları).

Makrolidler, terfenadin ile uygulandıklarında, terfenadin seviyeleri yükselebilir ve terfenadin metabolizması etkilenebilir. Bu etkilenme sonucu kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi, ventrikülertaşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsade de Pointes dahil kardiyak aritmiler gelişebilir (bkz. bölüm4.3. Kontrendikasyonları). On dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışmada klaritromisin tablet veterfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışlarla veQT aralığında klinik açıdan saptanabilir bir etkiye yol açmayan uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizolve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergotamin/dihidroergotamin:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eş zamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm veiskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğuna işaret edilmektedir. Klaritromisin ve butıbbi ürünlerin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. KONTRENDİKASYONLAR).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir; bu nedenle MACtedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açan subterapötikklaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazma düzeyinin deizlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir(bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlıkullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışınayol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojikolarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini) arttırarak klaritromisinin plazmaseviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklıbakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlananterapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğri altındaki alan (AUC)sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecede etkilenmemiştir. Klaritromisin içindoz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandığı bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyonla sonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte

uygulanmasıyla klaritromisin Cmaks %31, Cmin %182 ve EAA %77 artmıştır. 14-[R]-hidroksikla-ritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik aralığı nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununlabirlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CLCR <30-60 ml/dak. olanhastalarda klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. CLCR <30 ml/dak. olan hastalarda doz %75azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer doz ayarlamaları düşünülmelidir(bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler:

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi sırasındaQTc uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlenmesi gereklidir. Bu ilaçların serum düzeyleriklaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı Etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem de advers etkilerinartışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3A enzim substratları olarakbilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veyasubstrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolizeedilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve dozayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin,

disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, oral antikoagülanlar (örneğin varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus,takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, heksobarbital, teofilin ve valproat.

Teofilin, Karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0,05) bir artış olduğunugöstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmax, AUC0-24 ve t1/2sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir. Omeprazolün tekbaşına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eşzamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarının artışı ilesonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil, tadalafilveya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitor maruziyetine yol açabilir.Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarınınazaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3A

aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozajındaki bir düşüş CYP3Ainhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığındagerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 kat artmıştır. Oralmidazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır. Eğer klaritromisin ilebirlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Aynıönlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır.Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam,lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrasıklaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS)etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojiketkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç EtkileşimleriKolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisinve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nın klaritromisin tarafındaninhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalar kolşisin toksisitesinin kliniksemptomları yönüyle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Digoksin:

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin ile digoksin birlikteverildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksin maruziyetinde artışa yolaçar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda artmış serum digoksinkonsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel

ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlemiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatliizlenmelidir.

Zidovudin:

HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlı uygulananoral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saatlikaralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudinveya dideoksinozin alan paediyatrik HIV-enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşimklaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serumdüzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır; aprepitant, eletriptan, halofantrine ve ziprasidon. Fakat, in-vitro verilerin bu ilaçların CYP3A sübstratlarıolduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikte uygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednisolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontane veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift Yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir(400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde %28 artışa yol açar.Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda doz

düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygunklaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksekgünlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

İtrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken itrakonazolklaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir:

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durum eğri altındakialan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakuinavir alımına göre %177 ve%187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin AUC ve Cmax değerleri tek başına klaritromisin alımına göreyaklaşık %40 dahayüksek olarak bulunmuştur. Heriki ilacın çalışılmış olan

dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşimçalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir.Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavirtedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarakverildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (bkz.ÖNLEMLER,

İlaç Etkileşimleri).

Didanosin:

Klaritromisin, didanosin ile eş zamanlı olarak HIV ile enfekte yetişkinlere uygulandığında didanosinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik olmadığı kaydedilmiştir.

Verapamil:

Eşzamanlı olarak klaritromisin ve verapamil alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlemlenmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, MAXİCLAR Oral Süspansiyonun dikkatlibiçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiye sebepolmamıştır (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon vedezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli hastaların araç ya da

makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8.İstenmeyen Etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlargenellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlik profili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı fark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000ile <1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers reaksiyonlar; mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göreazalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	çok yaygın (>1/10)	yaygın (> 1/100 ile < 1/10)	yaygın olmayan (>1/1,000 ile < 1/100)	bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığıhesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar			Kandidiazis, enfeksiyon, vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel, eritrazma
Kan ve lenf sistemi			Lökopeni, trombositemi	Agranulositoz, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme			Anoreksi, iştah azalması	Hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar	İnsomni	Anksiyete, sinirlilik, çığlık atma	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar
Sinir sistemi hastalıkları	Disguzi, baş ağrısı, tat değişikliği	Baş dönmesi, tremor	Konvülziyon, agözi, parosmi, anosmi,parestezi
Kulak ve iç kulak		Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıklar		Elektrokardiyogramda uzamış QT, palpitasyonlar	Torsade de pointes, ventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar			Hemoraji
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare, kusma, dispepsi, bulantı,karın ağrısı	Gastrit, stomatit, glossit, konstipasyon, ağızkuruluğu, erüktasyon,flatulans	Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişterenk değişikliği
Hepato-bilier hastalıkları	Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık

Deri ve derialtı doku hastalıkları	Döküntü, hiperhidroz	Pruritus, ürtiker, makulopapular döküntü	Stevens-Johnson sendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili ve sistemiksemptomlu ilaçdöküntüsü (DRESS),akne, Henoch-Schonlein purpurası
Kas iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları		Kas spazmları	Miyopati
Böbrek ve idrar hastalıkları			Renal yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Pireksi, asteni
Araştırmalar			Uluslararası normalleştirilmiş oranıartışı, protrombinzamanında uzama,anormal renkte idrar
Bilinmeyen bir büyüklükteki popü da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptkullanımı en az 1 milyar hasta teda	asyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya anması her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hastavi günü olarak hesaplanmıştır.

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek

yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. İlaç etkileşimleri ve Uyarılar/Önlemler).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Pediyatrik Hastalar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıyla alakalıadvers etkileri altta yatan HIV hastalığının veya seyir eden hastalığın belirtilerinden ayırt etmekgenellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı, diyare, döküntü, gaz,baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPT yükselmesidir. Daha düşük sıklıktadispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından 1000mg ve 2000mg tedavisiarasında fark saptanmazken, günlük 4000mg klaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000mg ya da 2000mgklaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyazkan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubunda daha azoranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg doz grubunda beyaz kanhücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Laboratuar Bulgularında Değişiklikler:

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) < %1, SGOT (AST) < %1, GGT < %1, alkalen fosfataz < %1, LDH < %1 ve total bilirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı < %1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini < %1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: O 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide - barsak ile ilgili) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hastada 8 g klaritromisin almış ve mental durumdadeğişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlik eden adversreaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altınaalınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veyaperitoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Klaritromisin bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir. Kimyasal adı 6-0 metileritromisin A'dır. Klaritromisin antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt ünitelerine bağlanmayoluyla protein sentezini baskılayarak gösterir.

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'yaMikrobiyolojisi:

Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S ribozom alt ünitelerine bağlanarak antibakteriyel etkisini gösterir ve protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitro

aktivite göstermiştir. Geniş bir aerop ve anaerop Gram pozitif ve Gram negatif organizma yelpazesine karşıyüksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibitör konsantrasyonları (MIC) genellikleeritromisin MIC'larından bir log2 dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn vitroLegionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniaeHelicobacter (Campylobacter) pylori'yeİn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae,Pseudomonas

türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatif basillerin klaritromisine duyarlıolmadığını göstermektedir.

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'ya

karşı ana bileşiğe nazaran 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisinin bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar ve bölüm 4.2. Posoloji ve uygulama şekli bölümünde tanımlandığı gibi aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

olarak veklinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila

Diğer aeroblar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

MikobakterilerMycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium avium veMycobacterium intracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:

Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokokların çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacter pylori

Tedaviden önce yapılan kültürlerde, 104 hastada

H. pyloriin vitroama bunların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Klaritromisin, aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı in vitro olarak etkili olduğu gösterilmekle beraber klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinik enfeksiyonlarıntedavisindeki güvenliği ve etkililiği yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmiş değildir:

Gram pozitif aeroblarStreptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubustreptococci,

Gram negatif aeroblarBordetella pertussis, Pasteurella multocida

Gram pozitif anaeroblarClostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.Gram negatif anaeroblar;Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, Treponema pallidumKampilobakterler:Campylobacter jejuni

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH-klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH.

influenzaein vitroin vivoDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş disklerkullanılmaktadır; bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ile klaritromisinin MIC değerleri aralarındakorelasyon vardır. MIC buyyon veya agar dilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi, enfeksiyonetkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir. Rapordaki "araduyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksek dozlar kullanıldığındaorganizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynı zamanda orta derecede duyarlıolarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2.Farmakokinetik Özellikler

Emilim:

İlk farmakokinetik veriler klaritromisin tablet formülasyonlarından elde edilmiştir. Bu veriler ilacın gastrointestinal (mide - barsak) kanaldan hızlı absorbe edildiğini ve klaritromisin 250 mg tabletinmutlak biyoyararlanımının yaklaşık %50 olduğunu göstermektedir. Absorpsiyonun başlaması veantimikrobiyal olarak aktif metabolit 14-OH-klaritromisin oluşması yemeklerle hafifçe gecikir amabiyoyararlanım derecesi ilacın tok karnına verilmesinden etkilenmez. Bu nedenle klaritromisin aç yada tok karnına alınabilir.

Erişkin bireylerdeki tek dozluk bir çalışmada pediyatrik formülasyonun genel biyoyararlanımının tabletinkine eşit veya ondan az miktarda daha yüksek olduğu bulunmuştur (her birinde dozaj 250mg). Tabletle olduğu gibi, pediyatrik formülasyonun yemekle verilmesi absorpsiyonun başlamasındahafif bir gecikmeye yol açar ama klaritromisinin genel biyoyararlanımını etkilemez. Karşılaştırmalıklaritromisin Cmax, AUC ve T ^ değerleri (tokluk halinde) pediyatrik formülasyon için sırasıyla

0,95 mcg/ml, 6,5 mcg saat/ml ve 3,7 saat ve 250 mg tablet için (açlık halinde) sırasıyla 1,10 mcg/ml, 6,3 mcg saat/ml ve 3,3 saat olmuştur.

Dağılım:

İn vitro

çalışmalar klaritromisinin insan plazmasında proteine bağlanma oranı, klinikte önem taşıyan konsantrasyonlar olan 0,45 ile 4,5 mcg/ml arasında ortalama %70 civarındadır.

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Serebrospinal sıvı penetrasyonu ile ilgili bilgi mevcut değildir. Doku konsantrasyonları serumkonsantrasyonlarından daha yüksektir. Klaritromisin, büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir vesafra aracılığında feçesle atılır. Önemli miktarda üriner yolla (idrarla) da atılır. Klaritromisininböbrek klerensi doz miktarından bağımsız olup, normal glomerüler filtrasyon hızına yaklaşır. Dokuve serum konsantrasyonlarından örnekler aşağıda sunulmuştur:

	KONSANTRASYON
(12 saatte bir 250 mg sonrası)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik	1,6	0,8
Akciğer	8,8	1,7

Biyotransformasyon:

Oral antibiyotik tedavisi gereken pediyatrik hastalarda, klaritromisin aynı süspansiyon formülasyonunun kullanıldığı erişkin bireylerde daha önce alınan sonuçlarla uyumlu birfarmakokinetik profille birlikte iyi bir biyoyararlanım göstermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı veyaygın bir ilaç absorpsiyonu olduğunu göstermektedir. Absorpsiyonun başlamasındaki hafif birgecikme dışında yiyeceklerin, ilacın biyoyararlanımı veya farmakokinetik profilleri üzerinde anlamlıbir etkisi yok gibi görünmektedir. Tedavinin beşinci gününde dokuzuncu dozdan sonra ana ilaç veaktif metaboliti 14-OH klaritromisin için elde edilen farmakokinetik parametreler sırasıyla şöyledir:C_mak_s 4,60 mcg/ml ve 1,64 mcg/ml; EAA 15,7 mcg saat/ml ve 6,69 mcg saat/ml. T_mak_s 2,8 saat ve2,7 saat; eliminasyon yarı ömrü 2,2 ve 4,3 saat.

Eliminasyon:

12 saatte bir verilen 250 mg oral dozun ortalama %20'si idrarda değişmemiş klaritromisin olarak atılır.12 saatte bir verilen 500 mg dozdan sonra değişmemiş ana ilacın idrarla atılımı ortalama%30'dur. Ancak, klaritromisinin böbrek klerensi doz büyüklüğünden göreceli olarak bağımsızdır venormal glomerüler filtrasyon hızı civarındadır. İdrarda bulunan majör metabolit 14-OH-klaritromisin, 12 saatte bir uygulanan 250 mg veya 500 mg dozlarında, ilave bir %10 ila %15'likmiktardan sorumludur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Klaritromisin doğrusal olmayan bir farmakokinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan olgularda klaritromisinin kararlı durum konsantrasyonları, normal bireylerden farklıdeğildir;ancak, karaciğer yetmezliği olanlarda 14-OH-klaritromisin

konsantrasyonları daha düşüktür. 14-OH-klaritromisin oluşumundaki azalma, karaciğer yetmezliği olan olgularda sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında klaritromisinin böbrek klerensindeki bir artışlaen azından kısmen dengelenmektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Klaritromisinin farmakokinetiği, çoklu 500 mg oral dozlar alan, böbrek fonksiyonu bozulmuş olgularda da değişiklik gösterir. Böbrek yetmezliği olanlarda klaritromisin ve 14-OH metabolitininplazma düzeyleri, yarı ömrü, Cmaks ve Cmin değerleri normal bireylere göre daha yüksektir veEAA daha büyüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrek yetmezliğinin derecesi ileorantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetli ise fark o derecede anlamlıdır (Bkz. bölüm 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaşlılarda:

Yapılan çalışmalar sonucunda, klaritromisinle ilgili etkilerin bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda:

Oral antibiotik tedavi gerektiren pediatrik hastalarda klaritromisin; yetişkinlerde elde edilen farmakokinetik profile paralel biyoyararlılık vermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı ve yoğun bir ilaçabsorpsiyonu göstermiş, gıda alımı absorpsiyonu biraz geciktirse de, biyoyararlılık ve farmakokinetikprofili etkilememiştir. 5 günlük bir tedavinin son gününde dokuzuncu dozdan sonra ana ilaç ve aktifmetaboliti için elde edilen farmakokinetik parametreler sırasıyla şöyledir; Cmaks4,60 mcg/ml ve 1,64 mcg/ml; EAA 15,7 mcg saat/ml ve 6,69 mcg saat/ml; Tmaks 2,8 saat ve 2,7saat; eliminasyon yarı ömrü 2,2 saat ve 4,3 saat.

Yapılan bir başka çalışmada, otitis media'lı hastaların orta kulak sıvısına klaritromisin penetrasyonu ile ilgili bilgiler edinilmiştir. 5'inci dozun (doz günde 2 defa 7-5 mg/ kg'dır) alınmasından yaklaşık 2.,5saat sonra, klaritromisinin orta kulaktaki ortalama konsantrasyonu 2.,53 mcg/sıvı, 14-OHmetabolitininki 1,27 mcg/g sıvı'dır. Ana ilaç ve 14-OH metabolitinin konsantrasyonları serumdakikonsantrasyonlarının genellikle 2 katıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subkronik ve kronik toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden ay süresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlarakadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalarında, 5 g/kg. vücut ağırlığındaki tek bir gavajıtakiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla, medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulamaiçin en yüksek fizibl doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiçbir advers etki görülmedi. Benzer şekilde 1 aysüreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gündozuna maruz kalan sıçanlarda da hiçbir advers etki görülmedi. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gün dozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere edenköpekler, klaritromisine daha hassastılar.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma,

zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon, dehidrasyon ve hiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi günü ölmüştür; 28 günboyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayan maymunlarda, bazı izole durumlardasarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gamma-glutamil transferaz ve/veyalaktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erken artışlarıyla, tespit edilebilirdi. İlacınkesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlandı.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşı akması sadeceköpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler ve maymunlarda, kornealdonukluk ve/veya ödem görüldü.

F ertilite,Üreme,T eratojenite:

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisinden kaynaklanan birteratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullarda Sprague-Dawleysıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz ensidansta (yaklaşık %6)kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetik değişimlerin spontanifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinikdozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı doz uygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den%30'a) konjenital damak yarığı görülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında buanomalinin görülmemesi, maternal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifadeeder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba (düşüğe) sebep olmuştur. Buetki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesine bağlanmıştır. Maksimum günlük dozunyaklaşık 2,5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardaki ek bir çalışmada, fetusa herhangi bir zarargelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve 80 gün boyunca gündekg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinik dozunun yaklaşık 35 katı) uygulanansıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin bu çok yüksek dozlarına böylesine uzun-süremaruz kalmaktan dolayı erkek fertilitesinde fonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutajenite:

Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi) kullanılarak çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda, 25 mcg/petri'lik veya daha az ilaç konsantasyonlarında hiçbir mutajenikpotansiyel deliline rastlanmadı. 50 mcg'lık konsantrasyonda ilaç test edilen bütün suşlar için toksiktir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Sakaroz MaltodekstrinXantam gumSilisyum dioksitPotasyum sorbatSitrik asit monohidratTitanyum dioksitBöğürtlen aroması (toz)

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan koruyunuz.

Süspansiyon hazırlandıktan sonra 25 ^o C'nin altındaki oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

MAXİCLAR 250 mg/5 ml Oral Süspansiyon hazırlamak için toz: 2500 mg klaritromisin içeren toz şeklinde 50 ml'lik şişede veya 5000 mg klaritromisin içeren toz şeklinde 100 ml'lik şişede, 5 ml'likşırınga ile beraber satışa sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ AŞ.

Bağlarbaşı, Gazi Cad. No:64-66 Üsküdar/İSTANBULTel: 0 216 492 57 08Faks.: 0 216 492 38 86

8. RUHSAT NUMARASI

205/100

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 17.06.2005 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: