Ossi 4 Mg/5 Ml I.v. Konsantre İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OSSİ 4 mg/5 mL I.V. konsantre infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

5 mL konsantre çözelti:

Zoledronik asit (susuz) 4 mg (4,264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 24 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 mL'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojikkırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veyahiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serumkalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12,0 mg/dL [3,0 mmol/L]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

İskeletle ilişkili olayları önlemek üzere kemik metastazları olan hastaları tedavi etme kararında tedavi etkisinin 2 - 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaşlılar

Bu bege

1/17

Hiperkalsemide (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu ^ 12,0 mg/dL veya 3,0 mmol/L) erişkin ve yaşlı hastalarda tek doz 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

Uygulama şekli:

OSSİ hastalara sadece intravenöz bifosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 mL'de seyreltilmiş OSSİ 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

OSSİ kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek birintravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların OSSİ uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Düşük OSSİ dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış OSSİ dozajlarıönerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda OSSİ konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4.4 mL3,5miligramlıkdoziçin

4,1 mL 3,3miligramlıkdoziçin

3,8 mL 3,0miligramlıkdoziçin

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 mL, steril a/h %0,9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h % 5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısasürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

OSSİ konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyon şeklindeayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

OSSİ uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda OSSİ tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra düşünülmelidir.Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/L veya >4,5 mg/dL olan hastalar, klinik çalışmalaraalınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi < 400 micromol/L ya da < 4,5 mg/dL olan maligniteyebağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Bu bege

2/17

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalardazoledronik asit tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KL

kr

)ölçülmelidir.Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinindüzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 mL/dak olaraksaptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara zoledronik asit verilmesi önerilmemektedir.Serum kreatinin düzeyi > 265 mikromol/L veya > 3,0 mg/dL olan hastalar, zoledronik asit ileyapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 mL/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki zoledronik asitdozlarının kullanılması önerilir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika) Önerilen OSSİ dozu >60 4,0 mg^ 50 - 60 3,5 mg 40 - 49 3,3 mg* 30 - 39 3,0 mg*

Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0,66 (mg-saat/l) (kreatinin klerensi 75 mL/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecekEAA değerinin kreatinin klerensi 75 mL/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her zoledronik asit dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavidurdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekildetanımlanmıştır:

? Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1,4 mg/dL), >0,5 mg/dL yükselme

? Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1,4 mg/dL), >1,0 mg/dL yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda zoledronik asit tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Zoledronik asit tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devamedilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Zoledronik asit'in 1-17 yaş arası pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• OSSİ; zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangibirine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda.

• Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon) kontrendikedir.

3/17

Hastalar OSSİ uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

OSSİ tedavisine başlandıktan sonra, albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolikparametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemioluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemilihastalarda genellikle hafif derecede de olsa böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrekfonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

OSSİ'nin etkin maddesi olan zoledronik asiti içeren, osteoporoz ve kemiğin paget hastalığının tedavisinde de kullanılan ilaçlar mevcuttur. OSSİ ile tedavi görmekte olan bir hasta bu türilaçlarla veya diğer bifosfonat türevlerini içeren ilaçlarla eşzamanlı tedavi görmemelidir, çünkübu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar, OSSİ ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortayaçıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekildedeğerlendirilmelidir. (Bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcutböbrek yetmezliği, çoğul zoledronik asit uygulamaları veya diğer bisfosfonat uygulamaları,nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonunkullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık zoledronik asit dozunun 15 dakikadan daha kısasürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine dekötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz zoledronik asit kullanımından sonra hastalarda,böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi raporedilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıylaönerilen dozlarla kronik zoledronik asit tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa dayükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her zoledronik asit dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif- orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazlarıolan hastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük zoledronik asit dozlarının kullanılmasıönerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda zoledronik asittedavisi kesilmelidir. Ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza ıslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3kOZ1AxS3kOS3kOQ3NRak1UZ1Ax

4/17

böbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, OSSİ kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 micromol/L veya >4,5mg/dL; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265 micromol/L veya >3,0mg/dL) olan hastalar olarak tanımlanmıştır.Ayrıca f armakokinetik çalışmalarda ise şiddetliböbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 mL/dakikaolan hastalar olarak tanımlanmıştır. (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Osteonekroz:

Çene osteonekrozu (ONJ):

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda zoledronik asit kullanan hastalarda yaygın olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı riskfaktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliğitedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

• Bisfosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk),uygulama şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatınkümülatif dozu

• Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

• Eşzamanlı tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri(bkz., Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), boyun ve baş radyoterapisi,kortikosteroidler

• Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler(örn. diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

Tüm hastalar zoledronik asit tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyenağız yaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir.

Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasındakaçınılmalıdır. Bisfosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dişameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalardabisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dairherhangi bir veri bulunmamaktadır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene vemümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisinegeçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

5/17

Diğer anatomik bölgelerde osteonekroz:

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir.

Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülen bisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Ek olarak, zoledronik asit ile tedavi edilen yetişkin kanser hastalarında ağırlıklı olmak üzere, kalça ve femur da dâhil olmak üzere diğer bölgelerin osteonekrozu ile ilgili seyrek bildirimlerde olmuştur.

Kas iskelet ağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, zoledronik asit dahil bisfosfonat alan hastalarda şiddetli ve bazen güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler). Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonrabir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlarortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında birgrupta semptomlar tekrarlamıştır.

Atipik femur kırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblikkırıklar femur boyunca küçük trokanterden suprakondiler yükseltinin üzerine kadarherhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında veya travmayokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalarila aylar öncesinde, sıklıkla stres kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veyakasık ağrısı yaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile tedavi edilenve bir femur cisim kırığı gelişen hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıklarınyeterli düzeyde iyileşmediği bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğu şüphe edilen hastalarda,bireysel fayda risk değerlendirmesi temelinde hasta değerlendirilene kadar bisfosfonattedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

Zoledronik asit tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tamolmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Hipokalsemi:

Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmive nörolojik advers olaylar (nöbetler, tetani ve hipoestezi) bildirilmiştir. Hastaneyeyatırılmayı gerektiren şiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda,hipokalsemi yaşamı tehdit edebilir. OSSİ, hipokalsemiye yol açan diğer ilaçlarla birlikteuygulanırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetlihipokalsemiye yol açabilir (bkz. bölüm 8 Etkileşimler). OSSİ başlanmadan önce serumkalsiyum düzeyi ölçülmeli ve hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekilde kalsiyum

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3kOZ1AxS3kOS3kOQ3NRak1UZ1Ax

6/17

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

OSSİ gibi bisfosfonatlar aminoglikozidler, kalsitonin veya loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucundagerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önünealınarak dikkatli olunması önerilir. (4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) Zoledronik asitplazma proteinlerine kayda değer düzeyde bağlanmaz ve in vitro koşullarda P450 enzimleriniinhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) fakat resmi klinik etkileşimçalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme olasılığına dikkat gösterilmelidir.

Multipl miyelom hastalarında OSSİ, talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış gözlenmiş olduğundan, OSSİ bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmasıönerilmektedir.

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler

OSSİ, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakalarında artış gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatgösterilmelidir.

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda OSSİ yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirginetkileşimler meydana gelmemiştir.

Multiple miyelomlu hastalarda OSSİ, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artabilir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

7/17

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, OSSİ tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları gerekmektedir. OSSİ gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

OSSİ, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. OSSİ emziren kadınlarda kontrendikedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerindeki potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibeetmesi sonucu doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojiketkiler, bir bifosfonat sınıfı etkisi olan distosi ve çalışmanın erken sonlandırılması ilesonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesinetkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. OSSİ, kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Zoledronik asit, uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı ve titremeleri ve eklemlerde şişliğin ardından ağrı içerensemptomlarla bir akut faz reaksiyonu, bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç güniçerisinde düzelir (bkz. Seçili advers reaksiyonun tanımı alt bölümü).

Onaylanmış endikasyonlarında zoledronik asit, ile belirlenen önemli riskler şunlardır: renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler adversolaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, inerstisyel akciğer hastalığı. Bu adversreaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Bu beekttU (mzaaııi(e@ri6i4rk!m2aiaaıiint!p:?/f_;<9(k(yiytr/i(k(ıkeby

rek

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı (le aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S$kOZ1AxS3kOS3kOQ3NRak1UZ1Ax

8/17

>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, tat bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali

Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder).

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon

Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrısı Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas krampları

Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu) Çok seyrek: Dış kulak yolunda ve kalça ve femur da dâhil olmak üzere diğer anatomik

https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3kOZ1AxS3kOS3kOQ3NRak1UZ1Ax

9/17

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri Seyrek: Kazanılmış Fanconi sendromu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil) Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon,şişme, sertleşme, kızarma dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtikerSeyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları.

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipofosfatemi

Yaygın: Kan kreatinini ve Kan üresinde artış, hipokalsemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemiSeyrek: Hiperkalemi, hipernatremi

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renal fonksiyon bozukluğu:

Zoledronik asit renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için zoledronik asitkayıt çalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş biranalizde,zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu adversolaylarının sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3,2), prostat kanseri(%3,1), meme kanseri (% 4,3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3,2). Renal fonksiyondabozulma potansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renalbozukluk, çok sayıda zoledronik asit veya diğer bifosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlınefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması veya halihazırda önerilenden daha kısa bir infüzyonsüresinin kullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli zoledronik asit dozundan sonra renalbozukluk, renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri, 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çene osteonekrozu

:

Özellikle kanseri bulunan ve zoledronik asit da dahil olmak üzere bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri). Hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroidler almaktaydı veosteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri vardı. Raporların büyük kısmı diş çekimi ya dadiğer dental cerrahiler gerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgidir.

Atriyal fibrilasyon:

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü birçalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalardasırasıyla %2,5 (3862 hastanın 96'sında) ve %1,9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespitedilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plaseboalanlarda, sırasıyla %1,3 (3862 hastanın 51'inde) ve % 0,6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Buçalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg OSSİzoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer

I

10/17

fibrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı zoledronikasit infüzyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz sonrası”semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

Atipik femur kırıkları:

Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfanatların sınıf etkisi).

Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar:

Hipokalsemi zoledronik asitin onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, zoledronik asit tedavisiylehipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylardahipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (nöbetler, tetani ve hissizlik) arasında birilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asitin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48 mg'ına kadar doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil)ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmişolduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm 4.2 Pozolojive uygulama şekli) dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinikendikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar, bisfosfonatlar ATC kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bisfosfonatlar sınıfına dahildir ve temelde kemik üzerinde etki gösterir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür.

Bisfosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açıkdeğildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin

Bu bef adresind

³fşrffia§yorf^lemoni£ ı^İaliızaaⁿynurt^ıyv^:tnyai^elemeinⁱ^(iiar^ak^eafaiMiiirtni^okoiüⁿı^h^z^/,b'i'f^v-^1uiiⁱS'l'de'^tr/tig^lte^iebyz in

inden kontrOl edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3kOZ1AxS3kOS3kOQ3NRak1UZ1Ax

11/17

inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine desahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

•

In vivo:

osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamıtümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezikaktivite.

•

In vitro:Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında zoledronk asit, iskeletle ilişkili olaylar (SRE'ler) açısından zoledronk asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır.Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinintoplam süresini tamamlamıştır. En az bir iskeletle ilişkili olaylar yaşayan hastaların oranızoledronk asit ile

%%

49, p=0,028), ilk iskeletle ilişkili olaya kadargeçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı zoledronk asit 4 mg için 488, p=0,009) ve hastabaşına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından zoledronk asit 4 mg için 0,77,plasebo için 1,47, P=0,005) OSSİ 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır.Zoledronk asit grubunda placeboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizlerinde% 36 risk azalması gösterilmiştir (p=0,002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışma süresinceperiyodik olarak ölçülmüş, zoledronk asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha azağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlı seviyeye ulaşmıştır. Patolojikkırık yakınması zoledronk asit hastalarında daha az sayıda ortaya çıkmıştır. Blastik lezyonlarıolan hastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hastanınplasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olaylarınsayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarakyaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda iskeletle ilişkili olayların sayısınıazaltmış ve bir iskeletle ilişkili olaya kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayınıtamamlamıştır. zoledronik asit 4 mg, iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını zoledronikasit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0,039), ilk iskeletle ilişkili olaya kadar geçen medyansüreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0,009) ve hasta başına düşeniskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır. Zoledronik asit 4 mg için 1,74, plasebo için2,71, p=0,012). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkiliolaylarda, çoklu olay analizleri ile % 30,7 risk azalması gösterilmiştir (p=0,003). Küçük hücreliolmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olanhastalardakinden daha az görünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile ya da
„ , 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta ,12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır.

adresi nûaGvee£a,dırDsUmduskuzste kNRakl

aman

12/17

korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olay analizleri ile, zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16'lık anlamlı bir risk azalması(p=0,0030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg veplasebo) genel güvenlilik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle eldeedilen iskeletle ilişkili olaya oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemikmetastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ye da plasebo almaküzere eşit olarak zoledronik asit ve plasebo gruplarına bölünmüştür. Bir yıldaki iskeletle ilişkiliolaya oranı 0,61 olmuş, bu durum zoledronik asit ile tedavinin plaseboya kıyasla iskeletleilişkili olayların oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0,027). En az bir iskeletleilişkili olay bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı zoledronik asit ile tedavi edilen grupta%29,8 olurken, plasebo grubunda %49,6 olmuştur (p=0,003). Çalışmanın sonunda, zoledronikasit ile tedavi edilen kolda ilk iskeletle ilişkili olayın başlamasına kadar geçen ortalama süreyeulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0,007).Zoledronik asit, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0,59, p=0,019) iskeletleilişkili olayların riskini %41 oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine (BPI) göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zamannoktasında devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmedenkalmış ya da artmıştır. Zoledronik asit analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre dahafazla inhibe etmiştir. Ayrıca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71,8'inin songözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, plasebohastalarında bu oran % 63,1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asitin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanınsonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar zoledronik asit 4 mg ve 8mg'ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'danistatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumununnormalizasyonu zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. gündeolmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündür. 10.günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavi grubunda %87-88'dir.Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2,9 mmol/L'ye tekrar yükselmesi) kadargeçen medyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat90 mg tedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her ikizoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunugöstermiştir. İki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.

)70 sayılı Elektrom!ibr

Yalanmıştır. Doküman bttps://wwwıturkiye.gov.tr/sa2lik-titûk-ebysOUx

^üç

İmza Kanunu uyarıncaıelektronik olarak iı

13/17

tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenlilik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0,1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0,1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiççözünmez.

Zoledronik asidin farmakokinetik parametrelerindeki hastalar arası değişkenlik, diğer bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5 ve 15 dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra dorukdüzeyinin <%10'una ve 24 saat sonra da <%1'ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir.Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0,1'iniaşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Bir in vitro çalışmada, zoledronik asit, insan kanının hücresel bileşenlerine karşı düşük afinite göstermiştir; 30 ng/mL, ila 5000 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama kan-plazmakonsantrasyon oranı 0,59'dur. Plazma proteinine bağlanma düzeyi düşüktür; bağlanmamışfraksiyon 2 ng/mL zoledronik asit düzeyinde % 60 ila 2000 ng/mL'de % 77 aralığında değişir.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemikdokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücutklerensi 5,04 ± 2,5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini

invitro

inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: t1/2a 0,24 ve t1/2p 1,87 saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyent1/2Y 146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun eliminasyon evresigözlenmiştir. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimiolmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olmadığı saptanmıştır. Infüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanıetkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

14/17

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33'ünü temsil etmiş ve çalışılan 64kanser hastasında ortalama 84 ± 29 mL/dak (sınırlar 22 ila 143 mL/dak) olmuştur.Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 50 mL/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olanbir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 mL/dak'lık bir kreatinin klerensigösteren hastanın

%

72'si olacaktır. Şiddetlböbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatininklerensi <30 mL/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda OSSİ kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun%3'ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğerfonksiyonunun önemli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38 - 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplamklerensi üzerinde herhangi bir etki yapmadığı gösterilmiştir.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik populasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0,6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0,02 mg/kg'a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0,001 mg/kg/günsubkutan ve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0,005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadaruygulama da iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlı doz çalışmalarında en sık gözlenen bulgu, neredeyse tüm dozlarda, büyüyen hayvanların uzun kemiklerinin metafizlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğinfarmakolojik antiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ olarak belirlenmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında 3 günlük aralıklarla 0,6 mg/kg'a kadarolan dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğer yandan2 ila 3 haftalık aralıklarla uygulanan 0,25 mg/kg'lık beş infüzyon köpeklerde iyitolereedilmiştir.

Üreme toksisitesi

15/17

teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitratEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Önceden %0,9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş, polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılmış çeşitli tipte infüzyontorbaları, infüzyon setleri ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, zoledronik asit ile birgeçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, OSSİ konsantre çözeltisi %0,9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

OSSİ konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak,tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki sıcaklığında saklayınız.

OSSİ sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5,0 mL veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100 mL kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi(%0,9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. 100 mLserum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen OSSİ çözeltisi 2-8°C de 24saat stabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilir.Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartları bakımıüstlenen kişinin sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde,uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir.Seyreltilmesi, 2 ila 8 °C de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadargeçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir. (Ayrıca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

. Doküj dOğrUlama

maaosshi

kiM_d

Kontrol ed

e

16/17

sunulmuştur.

Flakon: Kutuda, bromobutil kauçuk tıpa ve flip-off kapak ile kapatılmış renksiz Tip I cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No: 22/1 Ergene/TEKİRDAĞTel : 0282 675 14 04Faks : 0282 675 14 05

8. RUHSAT NUMARASI

2018/388

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihiRuhsat yenileme tarihi:10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

17/17