Linezone 2 Mg/ml Iv İnfüzyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » Diğer Antibakteriyeller » Diğerleri » Linezolid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LINEZONE 2mg/ml i.v. infüzyon çözeltisi Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Linezolid 2 mg/ml

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat Sodyum klorürSodyum hidroksitGlikoz monohidrat

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Infüzyon çözeltisi

Açık sarı renkli, berrak, homojen çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

LİNEZONE preparatları aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir.LİNEZONE'un Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatifenfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsaya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir.

-Vankomisine-dirençliEnterococcus faeciumenfeksiyonları:

Bakteriyeminineşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere.

-Nozokomiyal pnömoni:Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae

(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP]dahil) tarafından oluşturulan.

-Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayakenfeksiyonları dahil, osteomiyelitin eşlik etmediği):Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcusagalactiaesadece,

mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Grampozitif bakterilere bağlı olduğu kanıtlandığı durumlarda endikedir. LİNEZONEGram negatif patojenlere bağlı enfeksiyonlarda etkin değildir. LİNEZONE,komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram negatif organizmalarabağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise sadece başka biralternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır. Bu durumda,Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.LİNEZONE dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

- Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar:StaphylococcusaureusStreptococcus pyogenes

tarafındanoluşturulan.

1

-Toplumdan edinilmiş pnömoni:Streptococcus pneumoniaeStaphylococcus aureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafındanoluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir: penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin vetrimetoprim/ sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, LINEZONE'un formülasyonlarının önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. LİNEZONE dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisilinedirençli

Staphylococcus aureus

enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte birLİNEZONE 600 mg ile tedavi edilmelidir.

LİNEZONE için dozaj şeması
	Dozaj ve uygulama yolu		Önerilen tedavi süresi
Enfeksiyon*	Pediyatrik hastalar (0-11 yaş)**	Yetişkinler ve Gençler (12-yaş ve üzeri)
Nozokomial pnömoni	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral^	12 saatte bir 600 mg IVveya oral^	10-14 gün
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahilolmak üzere toplumdanedinilmiş pnömoni
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahilolmak üzere vankomisinedirençli Enterococcusfaecium enfeksiyonları	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral^	12 saatte bir 600 mg IVveya oral^	14-28 gün
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayanenfeksiyonlar	< 5 yaş: 8 saatte bir 10 mg/kg IVveya oral^5-11 yaş : 12saatte bir 10mg/kg IV veyaoral^	Yetişkinlerde: 12 saatte bir400 mg oral^Gençlerde: 12saatte bir 600mg oral^	10-14 gün
* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz. Bölüm 4.1.
^ Linezolid film kaplı tablet
** 7 günden küçük prematüre (gebelik süresi < 34 hafta) yeni doğanlarda tedaviye 12 saatte bir 10 mg/kg ile başlanmalıdır. Klinik cevap yetersizliğinde 8saatte bir 10 mg/kg dozuna çıkılması değerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda,doğumun 7. gününden itibaren doz 8 saatte bir 10 mg/kg olmalıdır.

2

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 - 28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonunyerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir. LİNEZONE IV enfüzyon solüsyonu 30-120 dakika içinde intravenöz enfüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber, LİNEZONE'un iki başlıca metabolitine maruz kalmamiktarının (10 katına kadar) artması nedeniyle, LİNEZONE, bu tip hastalarda sadecepotansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde LİNEZONE dozunun yaklaşık %30'u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda LİNEZONE, diyaliz işleminden sonrakullanılmalıdır. LİNEZONE'un primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktaruzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bumetabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceyekadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, LİNEZONE sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritoneal diyaliz (CAPD) ya daalternatif tedavi gören hastalarda LİNEZONE kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse LİNEZONE kullanılması önerilmektedir (bkz.Bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

LİNEZONE dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz bölüm 4.2 LİNEZONE için dozaj seması)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. (bkz. Bölüm 5.2.)

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

3

4.3. Kontrendikasyonlar

LINEZONE formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

LINEZONE, halen monoamin oksidaz A veya B'yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadarkullanmış olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler

:

Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullananhastalarda LİNEZONE kullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etkigösteren ajanlar (ör: adrenerjik bronkodilatörler psödoefedrin, fenilpropanolamin),vasopressör ajanlar (ör: epinefrin, norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin,dobutamin) (bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler:

Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda LİNEZONE kullanımı serotonin sendromuna sebep olabilir. Bu nedenle serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklikantidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veyabuspiron doğrudan ya da dolaylı sempatomimetik etkili ajanlar (adrenerjikbronkodilatörler, psödoefedrin ve fenilpropanolamin dahil), vazopressör ajanlar(epinefrin, norepinefrin gibi); dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) ve petidin(bkz. Bölüm 4.5) gibi ilaçlar kullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veyaserotonin sendromunun belirti ve bulgularının yakından takip edilemeyeceğidurumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında LINEZONE tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafındandeğerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan hastalarda LİNEZONE kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden LİNEZONE kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosüpresyon

Linezolid alan hastalarda miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojikparametreler, linezolid tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğruyükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kansayımı, linezolid alan hastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda,daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaçalanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda,haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalarda linezolidtedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

4

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsızşekilde, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydanagelebilir. Bu nedenle, aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesiönerilmektedir:mevcut anemisi, granülositopeni veya trombositopenisi olan;

hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımını azaltması veya trombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçları eş zamanlı kullanan; ağırböbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tiphastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının ve trombosit sayısınınyakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kansayımı dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda baglangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı vetoplam ile farklılaşmış lökosit sayları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksekbildirilmiştir. Bu hastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 gündendaha uzun linezolid tedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiylebirlikte, kan transfüzyonu gerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde debildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır.Hastaların büyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın,linezolidin sonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

Klinik bir çalışmada kateter ilişkili Gram pozitif kan dolaşımı enfeksiyonu olan hastalarda ölüm oranı dengesizliği

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, linezolidile tedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [ 78/363 (%21,5)'e oranla58/363 (%16,0)]. Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitifenfeksiyon durumuydu. Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Oddsoranı 0,96; % 95 güven aralığı: 0,58-1,59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzerolmuştur, ancak başlangıçta Gram pozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiçpatojen saptanmamış olan (Odds oranı 2,48; % 95 güven aralığı: 1,38-4,46) linezolidtedavi grubundaki hastalarda belirgin ölçüde (p=0,0162) daha fazla bildirilmiştir. Enbüyük dengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur.Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gram negatif patojenler vepolimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundaki hastalardadaha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri ve yumuşak dokuenfeksiyonlarında, linezolid Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlikettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğininolmadığı durumda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1). Bu durumda, Gram negatiforganizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

5

LINEZONE'un Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsaya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz.Bölüm 4.1).

Clostridium difficileC. difficile

'nin aşırıçoğalmasını sağlayacak şekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

Antibiyotik ilişkili ishal ve kolit

C.difficile,C.difficile

'in aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlarantimikrobiyal terapiye refrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinimduyabilirler. Antibiyotik kullanımı sonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDADolasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

CDAD'nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD'nin hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceyekadar olan vakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve

Clostridiumdifficile'ye

karşı klinik olarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır.Bağırsak peristaltizmini inhibe eden ilaçlar bu durumda kontrendikedir.

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydanagelebilir; ilaç 28 günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilenen uzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır.Özellikle 28 günden uzun süre LINEZONE kullanan hastalarda, periferik ve optiknöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik ya da optik nöropati oluşması durumunda, LINEZONE kullanımına devam edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal biroftalmik inceleme yapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) linezolid tümhastalarda ve linezolid tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozuklukbelirtileri rapor edilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

6

Laktik asidoz

Linezolid kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. Linezolid alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahilbelirti ve semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktikasidoz oluşması durumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararları,potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Konvulsiyonlar

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalarherhangi bir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.

Monoaminoksidaz inhibitörleri

Linezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi biranti-depresif etki göstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatanhastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidingüvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır.Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça,bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrasısemptomatik hipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veyahipoglisemik ajan kullanan diyabet hastalarında hipoglisemik epizod ileilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemi arasında ilişki belirlenmemiş olsa dadiyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyel hipoglisemik reaksiyon riskine karşıdikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülin veya oral hipoglisemik ajandozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veya linezolid tedavisinindurdurulması gerekebilir.

Serotonin sendromu

Selektif serotonin geri alım inhitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu raporedilmiştir. Bu yüzden çok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birliktekullanımı kontrendikedir.

LINEZONE ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi vekoordinasyon bozukluğu gibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımındanyakınen izlenmelidir. Bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birininveya her ikisinin de kesilmesi düşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına sonverildiyse, kesilme belirtileri gözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmaks değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşiminklinik önemi bilinmemektedir.

7

Tiramin açısından zengin yiyeceklerle kullanım

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.5)

Süperenfeksiyon

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotik kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alanhastaların yaklaşık %3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavisırasında süperenfeksiyon oluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.

LINEZONE, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm

4.3).

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir(bkz. bolüm 4.2 ve 5.2)

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2)

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal spermmorfolojisine neden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindekiolası etkileri bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya gangreni olan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidinkullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her 1 ml'sinde 3,98 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ürün 45-45 mg/ml glukoz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalarında göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde LİNEZONE, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.

8

LİNEZONE'un psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda, sistolik kan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir(karşılaştırma için, bu değer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg,psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başına kullanıldığında 14-18 mmHg veplasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeri çalışmalar hipertansif hastalardayürütülmemiştir. Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olan ajanlarınbaşlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titreedilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2kez 20 mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstrometorfan alan normal gönüllülerinserotonin sendromu etkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma,terleme, hiperpireksi) görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstromethorfan alırken serotonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur.Ilaçların her ikisinin de kesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olgularıbildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. Bölum

4.3), linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedavi; bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'nde açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

Linezolid insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4) aktivitelerini inhibe etmemektedir. Bu nedenle LİNEZONE'in CYP450 ileindüklenen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir.

Rifampisin:

Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mgrifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin C

maks%

21(%90 GA, 15,27), EAA değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Buetkileşimin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Aztreonam

LINEZONE ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez. Gentamisin
LİNEZONE ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez. Monoamin oksidaz inhibisyonu

LİNEZONE monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAOinhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaçkullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç

9

etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolidkullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

LINEZONE kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artışoluşabilir. Dopamin veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşüktutulmalı ve istenen cevap elde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanımı

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eskipeynir, maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermentesoya fasulyesi ürünleri) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğinigöstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR'de %10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de %5'lik azalmameydana gelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsaklinik anlamlılığını değerlendirmek için yetersizdir.

LİNEZONE ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar.

Ilaç-laboratuar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz bölüm 5.3). Linezolid, kullanımının sağlayacağı potansiyel fayda teorik riske göre

10

açıkça daha fazla değilse hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirmedurdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur. (bkz. Bölüm

5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİNEZONE araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. LİNEZONE alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri ile 4.8. istenmeyen etkiler'de tarif edildiği gibi) muhtemelolduğundan, bu belirtiler ortaya çıktığında hastalar araç ve makine kullanmamalarıgerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000'den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen linezolid dozlarını kullandığı klinikçalışmalardan elde edilen tüm nedensellik verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (%8,4), baş ağrısı (% 6,5), bulantı (% 6,3) ve kusma (%4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ileilgili istenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor: eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın : Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları Yaygın olmayan : Vajinit

Seyrek : Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Anemi*^

Yaygın olmayan : Eozinofili, lökopeni*, nötropeni, trombositopeni*

Seyrek :Pansitopeni*

Bilinmiyor: Miyelosüpresyon*, sideroblastik anemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : Anaflaksi

11

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Hiponatremi Bilinmiyor : Laktik asidoz*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik Yaygın olmayan : Konvülsiyon*, hipoestezi, paraesteziBilinmiyor : Serotonin sendromu**, periferal nöropati*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Bulanık görme*
Seyrek :Görme alanı bozukluğu*

Bilinmiyor : Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*, görüşte renk değişiklikleri*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan : Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın : Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi. Yaygın olmayan : Pankreatit, gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit,yumuşak gaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.

Seyrek : Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın : Anormal karaciğer fonksiyon testleri, AST, ALT ve alkalen fosfoataz artışı Yaygın olmayan : Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan : Dermatit, terleme, ürtiker

Bilinmiyor : Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar gibi büllöz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : BUN artışı

Yaygın olmayan : Böbrek yetmezliği, kreatinin artışı, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Vulvovajinal bozukluklar

12

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan : Titreme, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk.

Araştırmalar

Biyokimya:

Yaygın: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artmasıveya azalması.

Yaygın olmayan: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veyaazalması

Yaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

*Bakınız bölüm 4.4 **Bakınız bölüm 4.3 ve 4.5

^t28 güne kadar linezolidin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların

%

2'sinden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon veberaberinde diğer morbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilacaerken erişim programında 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalardaanemi gelişen vakalar %2,5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden fazlalinezolid kullanan hastalarda bu değer %12,3 (53/430)'tür. Kan transfüzyonu gerektirenilaç kaynaklı ciddi anemi vakalarının oranı 28 günden daha az bir süre linezolidkullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda %15(8/53) olmuştur.

LINEZONE ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak ve hipertansiyon.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500'den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı birgüvenlilik profilinin olduğunu göstermemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99)

13

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinikçalışmada, linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyalizsonunda linezolidin dozunun yaklaşık %30'u vücuttan uzaklaştırılmıştır. Linezolidinperiton diyalizi veya hemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur.

Linezolidin 2 ana metaboliti de bir dereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/ kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/ kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı(tremor) olarak deneyimlendi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Sistemik kullanılan antibakteriyeller/ Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyelajandır. Linezolid'in

in vitro

aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir.Linezolid bakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etkimekanizmasıyla inhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerleçapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S alt ünitesinin 23S altbirimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponentolan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

Linezolidin

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStreptococcus pneumoniaein vivo

PAE sırasıyla 3.6 ve 3.9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililikiçin anahtar farmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma içinminimum inhibisyon konsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşmazamanıdır.

Kesme noktaları

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından oluşturulan minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) kesme noktaları stafilokoklar ve enterokoklar içinduyarlı <4mg /L ve dirençli> 4 mg/L'dir.

Mİ

K kesme noktaları streptokoklar için (S.pneumoniae dahil) duyarlı < 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan MİKkesme noktaları duyarlı 2 mg/L ve dirençli> 4 mg/L'dir. Türe bağlı olmayan kesmenoktaları temel olarak PK/ PD verilerine dayanılarak belirlenmiştir ve belirli türlerin MİKdağılımlarından bağımsızdır. Sadece belirli bir kesme noktası verilmemiş organizmalar içinkullanılırlar ve duyarlılık testinin önerilmediği türler için kullanılmazlar.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklariçin suşların çoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

14

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem

in vitroDuyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus

*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcusDirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseriaEnterobactericeaePseudomonas

suşları

*

Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid

Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniaein vitro

aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren veriler yetersizdir.

Direnç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin dirençli stafilakok, vankomisin dirençli enterokok ve penisillin- veeritromisin dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle birveya birden çok diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşıaktif olduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23S rRNA'da olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok,

Staphylococcus aureus

ve koagülaz negatif stafilakok'ta rapor edilmiştir. Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomial pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi,

15

kaynağı bilinmeyen bakteriyemi ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için yeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) ve vankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır.Klinik olarak değerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid vevankomisin için sırasıyla %89,3 (134/150) ve %84,5 (60/71)'dir (%95 Cl: -4,9,14,6).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

LINEZONE temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim:

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımıyaklaşık %100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veyaintravenöz yolla verilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oralsüspansiyondan emilim film tablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin C

maksmin

değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/l ve3,68[2,68] mg/l olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben C

maksmin

değerleri sırasıyla 21,2 [5,8]mg/l ve 6,15 [2,94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlıdurum dozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonunaerişmek için geçen süre 1,5 saatten 2,2 saate uzar ve C

maks0-(®)

benzerdir.

Dağılım:

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31'dir ve konsantrasyondanbağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranıplazmaya göre sırasıyla E,2:1t,0 ve 0r,55:1r,0'dır. Kararlı durum C

maksmaks

değerindeki linezolidoranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:1,0'dır.

Insan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur;aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-

16

142586). Hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti(PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif meabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasyon:

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65'ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışıklerensin düşük olmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanmaömrüne yansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30'u linezolid, %40'ı PNU-142586, %10'u PNU-142300 olarak idrarla atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolidbulunmazken, dozun yaklaşık % 6'sı PNU-142586 ve

%

3'ü PNU-142300 şeklindedışkıda bulunur. Linezolidin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerensdüzeylerinin daha düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraberklerensteki fark düşüktür ve eliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Yetikilerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması
(Standart Deviasyon)
Linezolid	Cmaks	Cmin	Tmaks	EAA*	t1/2	CL
dozları	pg/mL	pg/mL	saat	Pg saat/mL	saat	mL/dk
600 mg tablet
tek doz	12,70		1,28	91,40	4,26	127
	(3,96)		(0,66)	(39,30)	(1,65)	(48)
12 saatte bir	21,20	6,15	1,03	138,00	5,40	80
	(5,78)_	(2,94)	(0,62)	(42,10)	(2,06)	İ 29)_
600 mg IV Enfüzyon Solüsyonu i
tek doz	12,90		0,50	80,20	4,40	138
	(1,60)		(0,10)	(33,30)	(2,40)	(39)
12 saatte bir	15,10	3,68	0,51	89,70	4,80	123
	(2,52)_	(2,36)_	(0,03)	(31,00)	(1,70)_	_(40)_
600 mg oral süspansiyon
tek doz	11,00		0,97	80,80	4,60	141
	(2,76)_		(0,88)	(35,10)	(1,71)_	İ 45)_
* Tek doz için EAA = EAA 0-(®)0-[tgr]
J Veri dozu 625 mg'a göre normalize edilmistir, IV doz 0.5 saat'lik enfüzyonla verilmistir.
C maksminmaksmaks% = eliminasyonyarılanma ömrü; CL= sistemik klerens

17

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (< 18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez.Güvenli ve etkili dozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır.Farmakokinetik çalışmalara göre çocuklarda (l hafta-12 yaş) tek doz veya çokludozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut ağırlığı temelinde) pediyatrik hastalardayetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş ilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8saatte bir l0 mg/kg verilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet doğumdan sonraki ilkgün en fazla olacaktır. Bununla birlikte, söz konusu zamanda klirensin de hızlı şekildeartması nedeniyle, yaşamın ilk haftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olmasıbeklenmez.

Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadolesanlarda aynı dozaj alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir l0 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şantları olan pediatik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardındanbeyin omurilik sıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir.Terapötik konsantrasyonlar BOS'ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır.Bu nedenle, santral sinir sistemi enfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampiriktedavisinde linezolid kullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazmakonsantrasyonları kadınlarda daha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındakifarklılıklara bağlı olabilir. Bununla birlikte, linezolidin ortalama yarılanma ömrüerkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklı olmadığından, kadınlardaki plazmakonsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerin üzerine belirgin artışgöstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg'lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8birimlik artış olmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır.Linezolidin ana metabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılmadurumu olsa da normal böbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrekyetmezliği olan hastalarda gözlemlenen ile. karşılaştırıldığında 600 mg'lık tek dozdan

18

sonra diyalizi takiben bile metabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonlarınormal böbrek fonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazmaseviyeleri etkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolidin, PNU-142300 ve PNU-142586' nın farmakokinetiği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez.Linezolidin ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardakifarmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayanişlemler ile metabolize olmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunuanlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlardabu etkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeysetamamında linezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir.Erişkin erkek sıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitelhücre hipertrofisi ve hiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarınınolgunlaşmasını etkilediği düşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılıfertilite etkileri üzerinde etki göstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılanköpeklerde epididimal hipertrofi gözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimisağırlıklarındaki değişimler belirgin olmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4 katı veya beklenen maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıtgöstermemiştir. Aynı linezolid konsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yolaçmış ve tüm yavruların ölümü dahil embriyo ölümlerinin artması, fetüs vücutağırlığında azalma ve fare neslinde sternal varyasyonlara normal genetik yatkınlığınartması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenen klinik maruziyetlerden düşükmaruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır. Fetüs vücut ağırlığında azalma,sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında azalma ve hafif matürasyongecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir. Çiftleştiklerinde buyavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyon öncesikayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda,fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAA'lar temelinde beklenen insanmaruziyetinden 0,06 kat düşük maruziyet düzeylerinde maternal toksisite (klinikbulgular, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydanagelmiştir. Bu türün, antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.

19

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri dönüştürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir;siyatik sinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside I erkekte budoz düzeyinde gözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesiiçin perfüzyonla sabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır.6 ay doz uygulaması ardından 3 erkek sıçanın 2'sinde minimum ila orta düzeyde optiksinir dejenerasyonu belirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımınedeniyle ilaçla doğrudan bir ilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinirdejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilen spontane unilateral optik sinirdejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur ve yaygın arka plandeğişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında,insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerindekısa süreli doz uygulaması ve genotoksisitenin bulunmaması ışığında,karsinojenisite/onkojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat Sitrik asit anhidrozGlikoz monohidratSodyum klorürSodyum hidroksitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Özellikle aşağıdaki ilaçlar bir Y yolu oluşturularak LINEZONE IV infüzyon çözeltisi ile birlikte verildiğinde, fiziksel geçimsizlikler saptanmıştır:Amfoterisin B,

Klorpromazin HCl, Diazepam, Pentamidin isotiyonat, Eritromisin laktobiyonat, Fenitoin sodyum ve Trimetoprim sulfometoksazol. Bunlara ek olarak LİNEZONE IVinfüzyon çözeltisi, Seftriakson sodyum ile kombine edildiğinde kimyasal geçimsizlikgörülmüştür.

Birbiri ardına verilecek birkaç ilaç için aynı intravenöz yol kullanılacaksa, bu yol LINEZONE IV infüzyon çözeltisi uygulanmadan önce ve sonra, LINEZONE ilegeçimli bir infüzyon solüsyonu ile yıkanmalıdır.

LİNEZONE IV infüzyon çözeltisi şu solüsyonlar ile geçimlidir:

%5 Dekstroz enjeksiyonu %0,9 Sodyum klorür enjeksiyonu

20

Ringer laktat enjeksiyonu

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Donmaktan koruyunuz. LİNEZONE IV infüzyon çözeltisi zaman içinde sarı bir renk alabilir, ancak potensi olumsuzetkilenmez.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

300 cc Tip I renksiz cam flakon, gri teflon kaplamalı tıpa, flipofflu alüminyum kapak ve kullanma talimatı içeren karton kutu.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygunolarak imha edilmelidir.

Parenteral ilaç ürünleri, uygulama öncesinde, içinde partiküllü madde varlığı açısından görsel olarak incelenmelidir ve sadece berrak ve herhangi bir partikül içermeyensolüsyonlar kullanılmalıdır. Kullanılmayan solüsyonlar mutlaka atılmalıdır.

LİNEZONE IV enfüzyon solüsyonu 30-120 dakika içinde intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

İntravenöz solüsyonunun içerisine katkı maddeleri ilave etmeyiniz. Eğer linezolid ile birlikte başka ilaçlar da verilecekse, her ilaç önerilen dozda ve uygulama yoluna göreayrı ayrı verilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

FARMAKO ECZACILIK AŞ.

Bağlarbaşı, Gazi Cad. Görümce Sok. No: 6

Üsküdar / İstanbul

Tel. : 0 216 492 57 08

Faks : 0 216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

229/13

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21