Rentanil 2 Mg Enjeksiyonluk Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RENTANİL 2 mg enjeksiyonluk liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon;

2 mg remifentanile eşdeğer 2,194 mg remifentanil hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk liyofilize toz içeren flakon Steril, beyaz, hemen hemen beyaz liyofilize toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RENTANİL, genel anestezinin indüksiyonu ve/veya devamı sırasında yakın gözetim altında, analjezik ajan olarak kullanılır.

Mekanik ventilasyonlu 18 yaş ve üzeri yoğun bakım hastalarında analjezi ve sedasyonu sağlamada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

RENTANİL sadece, solunum ve kalp fonksiyonlarını izlemek ve desteklemek için yeterli donanıma sahip yerlerde ve anestezik ilaçların kullanımı, solunum ve kalbin canlandırılmasıdahil potent opioidlerin beklenen yan etkilerini tanıyıp müdahale etme konusunda özel olarakeğitilmiş kişiler tarafından uygulanmalıdır. Böyle bir eğitim hastanın solunum yollarınınaçılması ve solunum yollarının açıklığının sürdürülmesini de içermelidir.

RENTANİL'in devamlı infüzyonu hızlı akan İ.V. kanüle kalibre edilmiş infüzyon cihazı ile ya da özel şekilde ayarlanmış İ.V. hat yoluyla uygulanmalıdır. Bu infüzyon hattı potansiyelölü boşlukları en aza indirmek için venöz kanüle ya da yakınına bağlanmalıdır. (Bkz. Bölüm

1

6.6. Hastanın anestezik ihtiyacına göre RENTANİL dozunu ayarlamaya yardımcı, vücut ağırlığı ile infüzyon hızları örneklerini içeren tabloların bulunduğu uygulama talimatları).

Kullanımdan sonra kalan RENTANİL'in uzaklaştırılması için hattın yeterli derecede temizlenmesinde infüzyon hattının ayrılması veya tıkanmasının önlenmesine dikkatedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

RENTANİL sadece intravenöz olarak kullanılmalıdır, epidural veya intratekal enjeksiyon ile kullanılmamalıdır.

RENTANİL aynı zamanda yaş ve yağsız vücut kitlesi eş değişkenli Minto farmakokinetik modeliyle birleşik onaylı bir infüzyon cihazıyla hedef kontrollü infüzyon (TCI) yoluyla daverilebilir.

RENTANİL enjeksiyonluk çözelti haline getirildiğinde ve daha sonra aşağıdaki İ.V. sıvılardan birisi ile karıştırılarak 20-250 mikrogram/ml'ye (yetişkinler için önerilen seyreltme50 mikrogram/ml, 1 yaş ve üstü çocuklar için ise 20-25 mikrogram/ml'dir) seyreltildiğindeoda sıcaklığında (25°C) 24 saat stabildir. TCl için önerilen seyreltme 20 ila 50mi krogram/ml'dir.

Seyreltmede kullanılabilecek çözeltiler:

- Sterilize enjeksiyonluk su

- %5 Dekstroz

- %5 Dekstroz ve %0,9 Sodyum klorür

- %0,9 Sodyum klorür

- %0,45 Sodyum klorür

(RENTANİL'i hastanın anestezik ihtiyaçlarına göre ayarlamada yardımcı tablolar dahil uygulama talimatlarına bakınız).

Genel anestezi

RENTANİL uygulaması hastanın cevabına göre bireyselleştirilmelidir. RENTANİL'in genel anestezide tek ajan olarak kullanımı önerilmemektedir.

Yetişkinler:

Aşağıdaki tablo başlangıç infüzyon hızlarını ve doz aralığını göstermektedir.

2

Tablo: Yetişkinler için doz bilgileri

Endikasyon Bolus infüzyon (mikrogram/kg) Sürekli infüzyon (mikrogram/kg/dak) Başlangıç hızı Aralık Ventilasyonlu hastalarda anestezi indüksiyonu 1 (en az 30 saniyelik bir süredeuygulayın) 0,5-1 - Ventilasyonlu hastalarda anestezinin sürdürülmesi - Nitröz oksit (%66) 0,5-1 0,4 0,1-2 - İzofluran (Başlangıç dozu 0,5 MAC) 0,5-1 0,25 0,05-2 - Propofol (Başlangıç dozu 100 0,5-1 0,25 0,05-2 mikrogram(kg/dak)

RENTANİL indüksiyonda bolus infüzyon olarak verildiğinde en az 30 saniyelik bir süre içinde uygulanmalıdır. Yukarıda önerilen dozlarda remifentanil anesteziyi devam ettirmekiçin gerekli olan hipnotik madde miktarını önemli oranda azaltır. Bu nedenle, hipotansiyon vebradikardi gibi hemodinamik etkilerin artmasını önlemek için, izofluran ve propofol yukarıdaönerildiği şekilde uygulanmalıdır (Bkz. Bir arada uygulanan ilaçlar). Remifentanil ile birliktekullanılan hipnotiklerin önerilen dozları için geçerli bir veri bulunmamaktadır.

Anestezi indüksiyonu

RENTANİL anestezi indüksiyonunda propofol, tiyopenton ya da izofluran gibi hipnotik bir madde ile uygulanmalıdır. Hipnotik bir ilacın ardından RENTANİL uygulaması kas rijiditesiolasılığını azaltır. RENTANİL, en az 30 saniyelik bir süre içinde, 1 mcg/kg'lık başlangıçyavaş bolus enjeksiyonu yapılarak ya da başlangıç enjeksiyonu yapılmadan, 0,5-1mcg/kg/dakikalık infüzyon hızıyla uygulanabilir. RENTANİL infüzyonunun başlangıcından8-10 dakikadan daha fazla bir süre sonra endotrakeal entübasyon uygulanacaksa bolusenjeksiyon gerekli değildir.

Anestezinin idamesinde

Endotrakeal entübasyondan sonra RENTANİL'in infüzyon hızı, anestezi tekniğine göre, yukarıdaki tabloda açıklandığı şekilde azaltılmalıdır. RENTANİL'in etkisinin hızla başlamasıve kısa süre devam etmesi nedeniyle, anestezi sırasında uygulama hızı, istenilen mü-opioidcevaba ulaşmak için her 2-5 dakikada bir %25-50'lik aralıklarla aşağı ya da %25-100'lük

3

aralıklarla yukarı ayarlanabilir. Hafif anesteziye cevap olarak her 2-5 dakikada takviye bolus enjeksiyonlar uygulanabilir.

Güvenli hava yolu olan spontan ventilasyonlu hastalarda anestezi (örneğin, \aringeal maske (LMA) uygulaması)

Spontan ventilasyonlu anestezide solunum depresyonu oluşumu muhtemeldir. Hastanın ihtiyacına göre dozun ayarlanmasında özel dikkat gösterilmelidir ve solunumundesteklenmesi gerekli olabilir. Anestezinin indüksiyonu ve devam ettirilmesi için tavsiyeedilen başlangıç infüzyon hızı etki elde edilene kadar artırılmak üzere 0,04 mcg/kg/dk'dır.0,025-0,1 mcg/kg/dk'lık infüzyon hızlarında çalışılmıştır. Spontan ventilasyonlu anestezidebolus enjeksiyon önerilmez.

RENTANİL hastanın uygulama sırasında hiçbir hava yolu desteği alamadığı ya da bilincinin açık olduğu durumlarda analjezik olarak kullanılmamalıdır.

İlacın kesilmesiyle ilgili yol gösterici bilgiler

RENTANİL'in etkisinin hızla ortadan kalkması nedeniyle ilacın kesilmesinden sonraki 5-10 dakika içinde hiçbir opioid etki kalmayacaktır. Post-operatif ağrı beklenilen cerrahioperasyona alınacak hastalarda analjezikler, RENTANİL'in kesilmesinden önceuygulanmalıdır. Etki süresi daha uzun olan analjeziğin maksimum etkiye ulaşması içinyeterince süre geçmesi sağlanmalıdır. Analjeziklerin seçimi cerrahi operasyona ve hastanınpost-operatif bakım seviyesine uygun olmalıdır.
İ.V. kanalında ve kanüllerde kalan RENTANİL'in yanlışlıkla verilmesini önlemeye dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).
Ameliyatın bitmesinden önce daha uzun etkili bir analjezinin oluşturulmamış olması durumunda, hemen ameliyat sonrası dönemde uzun etkili analjezi maksimum etkisineulaşıncaya kadar analjeziyi idame ettirmek için RENTANİL'e devam edilmesi gerekebilir.Mekanik ventilasyonlu yoğun bakım hastalarında analjezi ve sedasyon sağlanması ile ilgilibilgi aşağıdaki “Yoğun Bakımda Kullanım” başlıklı bölümde verilmiştir.

Spontan olarak nefes alan hastalarda RENTANİL'in infüzyon hızı başlangıçta 0,1 mikrogram/kg/dk'lık bir hıza düşürülmelidir. Hastanın analjezi seviyesi ve solunum durumunudengelemek amacıyla infüzyon oranı sonrasındaki her beş dakikada bir 0,025mikrogram/kg/dk'dan fazla olmamak kaydıyla artırılabilir veya azaltılabilir. RENTANİLyalnızca solunum ve kardiyovasküler fonksiyonların izlenebildiği ve desteklenebildiği tam

4

donanımlı bir ortamda, güçlü opioidlerin solunum etkilerini tanıma ve yönetme konusunda özel eğitim almış kişilerin yakın gözetimi altında kullanılmalıdır.

RENTANİL'in bolus enjeksiyonlarının spontan nefes alabilen hastalarda post-operatif dönemdeki ağrı tedavisi için kullanılması önerilmemektedir.

Bir arada uygulanan ilaçlar

Remifentanil, anestezi için gereken inhalasyon anestezikleri, hipnotik ve benzodiazepinlerin miktarlarını veya dozlarını azaltır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Anestezide kullanılan izofluran,tiyopenton, propofol ve temazepam gibi ajanların dozları remifentanil ile kullanıldıklarında%75 oranına kadar azaltılmaktadır.

Hedef Kontrollü İnfüzyon (TCI) ile Uygulama

Ventilasyon desteğindeki hastalarda anestezi indüksiyonu ve idamesi: RENTANİL TCI, ventilasyon desteğindeki erişkin hastalarda anestezi indüksiyonu ve idamesi sırasındaintravenöz ya da inhalasyon yoluyla uygulanan hipnotik bir ajan ile birlikte kullanılmalıdır(Bkz. tablo: genel anestezi, yetişkinler için doz bilgileri). Bu ajanlarla birlikte, anestezi vecerrahi indüksiyonu için uygun analjezi genellikle, remifentanil için hedef kankonsantrasyonunu 3 ila 8 ng/ml aralığında tutmakla sağlanabilir. RETANİL, hastanın bireyselyanıtına göre titre edilmelidir. Özellikle cerrahi prosedürlerin stimülasyonu için 15 ng/ml'yekadar hedef kan konsantrasyonları gerekebilir.
Yukarıda tavsiye edilen dozlarda remifentanil, anestezinin idamesi için gerekli olan hipnotik ajan miktarını anlamlı derecede azaltmaktadır. Dolayısıyla, hipotansiyon ve bradikardi gibihemodinamik etkilerin artmasını önlemek için, izofluran ve propofol yukarıda tavsiye edildiğişekilde uygulanmalıdır (Bkz. tablo: genel anestezi, yetişkinler için doz bilgileri ve bkz. birarada kullanılan ilaçlar).

Manuel kontrollü infüzyon ile sağlanan remifentanil kan konsantrasyonları hakkında bilgi için bkz. Bölüm 6.6, Tablo 6.

Veriler yetersiz olduğundan, RENTANİL'in spontan ventilasyon anestezisi için TCI yoluyla uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Sonlandırma/erken postoperatif dönemde devam ettirme kılavuzları

Ameliyatın sonunda TCI infüzyonu bittiğinde veya hedef konsantrasyon azaltıldığında, kendiliğinden solunuma 1 ila 2 nanogram/ml bölgesinde hesaplanmış remifentanilkonsantrasyonlarında dönülmesi olasıdır. Manuel kontrol edilen infüzyonda olduğu gibi,

5

ameliyat bitmeden uzun etkili analjeziklerle ameliyat sonrası analjezinin oluşturulması gerekir.

Veriler yetersiz olduğundan ameliyat sonrası analjezi yönetiminde TCI ile RENTANİL verilmesi önerilmemektedir.

Kardiyak anestezi

Yetişkinler

Tablo: Kardiyak anestezi için doz bilgileri:

Endikasyon	RENTANİL bolus infüzyonmikrogram/kg	RENTANİL devamlı infüzyonmikrogram/kg/dak.
		Başlama hızı	İnfüzyon hızı
Anestezinin indüksiyonu Anestezinin devamı	Önerilmez	1	-
- İzofluran (başlangıç doz 0,4 MAC)	0,5-1	1	0,003-4
- Propofol (başlangıç doz 50 mikrogram/kg/dak)	0,5-1	1	0,01-4,3
- Ekstübasyon öncesi, post-operatif analjezinin sürdürülmesi	Önerilmez	1	0-1

Anestezi indüksiyonu

Bilinç kaybı oluşturmak amacıyla hipnotik ajan uygulamasının ardından, RENTANİL başlangıç infüzyon hızı 1 mikrogram/kg/dakika olarak verilmelidir. Kalp cerrahisindeindüksiyon sırasında RENTANİL'in bolus infüzyon şeklinde uygulanması önerilmemektedir.Endotrakeal entübasyon infüzyonun başlamasından en az 5 dakika sonrasına kadaryapılmamalıdır.

Anestezinin sürdürülmesi

Endotrakeal intübasyon sonrası RENTANİL infüzyon hızı hastanın gereksinimlerine göre her 2 ila 5 dakikada bir %25 ila %100'lük artışlarla veya %25 ila %50'lik düşüşlerle yukarı doğrutitre edilmelidir. Gerektiğinde en az 30 saniyede uygulanan ilave bolus dozları her 2-5dakikada bir verilebilir. Ventriküler fonksiyon bozukluğu olan veya kalp kapak operasyonugeçirenler gibi yüksek riskli kalp hastalarında maksimum bolus doz 0,5 mikrogram/kg olarakverilmelidir. Bu önerilen dozlar, hipotermik kardiyopulmoner by-pass sırasında dauygulanabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

6

Bir arada kullanılan ilaçlar

Yukarıdaki tabloda önerilen dozlara göre, remifentanil, anestezinin sürdürülmesi için gereken hipnotik ajan doz miktarını önemli ölçüde azaltır. Bu nedenle izofluran ve propofol, fazladerin anesteziden kaçınmak için yukarıda önerildiği gibi uygulanmalıdır. Remifentanilin diğerhipnotiklerle birlikte kullanımında doz önerisi için geçerli bir veri bulunmamaktadır. (Bkz.Yetişkinler ve birlikte kullanılan ilaçlar).

Ameliyat sonrası hasta yönetimi talimatları

Ekstübasyon için ayırmadan önce analjezi sağlamak amacıyla RENTANİL 'e ameliyat sonrasında devam edilmesi

Hastaların ameliyat sonrası bakım alanına transferi sırasında

RENTANİL'inRENTANİL'in

infüzyon hızı hastanıngereksinimlerini karşılayacak şekilde ayarlanmalıdır.

RENTANİL 'in kesilmesinden önce alternatif analjezinin oluşturulması

RENTANİL'inRENTANİL'i

kesmeden önce hastalara terapötik etkilerinin oluşmasına olanak sağlamakamacıyla yeterli bir zaman içinde önceden alternatif analjezik ve sedatif ajanlar verilmesigerekir. Bu yüzden hastayı mekanik ventilasyondan ayırmadan önce ajanların seçimi, doz veuygulama zamanının planlanması önerilir.

İlacın kesilmesiyle ilgili yol gösterici bilgiler

RENTANİL kesilmeden önce hastalara alternatif analjezik verilerek, analjeziğin maksimum etkiye ulaşması için yeterince süre geçmesi sağlanmalıdır. Analjeziklerin seçimi cerrahioperasyona ve hastanın post-operatif bakım seviyesine uygun olmalıdır (Bkz: Yetişkinler-İlacın kesilmesiyle ilgili yol gösterici bilgiler). RENTANİL infüzyonu infüzyon kesilenekadar en az 10 dakikalık aralarla %25'lik azaltmalarla kesilmelidir. Ventilasyondan çıkarılmasırasında RENTANİL infüzyonu sadece düşük titrasyonda tutulmalıdır ve yükseltilmemelidir.Alternatif analjeziklerle eksik tamamlanmalıdır. Taşikardi ve hipertansiyon gibi hemodinamikdeğişiklikler uygun alternatif ajanlarla tedavi edilmelidir.

7

Hedef Kontrollü İnfüzyon (TCI) ile Uygulanması

Ventilasyon desteğindeki hastalarda anestezi indüksiyonu ve idamesi: RENTANİL TCI, ventilasyon desteğindeki erişkin hastalarda anestezi indüksiyonu ve idamesi sırasındaintravenöz ya da inhalasyon yoluyla uygulanan hipnotik bir ajan ile birlikte kullanılmalıdır(Bkz. tablo: genel anestezi, yetişkinler için doz bilgileri). Bu ajanlarla birlikte, genel cerrahiprosedürler için kullanılan hedef kan remifentanil konsantrasyonlarının daha yüksek ucundagenellikle kalp cerrahisi için yeterli analjezi sağlanır. Bireysel hasta yanıtına remifentaniltitrasyonunu takiben, klinik çalışmalarda 20 nanogram / ml'ye kadar kan konsantrasyonlarıkullanılmıştır. Yukarıda önerilen dozlarda, remifentanil, anestezinin idamesi için gerekenhipnotik ajan miktarını önemli ölçüde azaltır. Bu nedenle hipotansiyon ve bradikardi gibihemodinamik etkilerin artmasını önlemek için isofluran ve propofol yukarıda tavsiye edildiğigibi uygulanmalıdır (Bkz. Tablo: Kardiyak anestezi için doz bilgileri ve Bir arada kullanılanilaçlar).

Manuel kontrollü infüzyon ile sağlanan remifentanil kan konsantrasyonları hakkında bilgi için bkz. Bölüm 6.6, Tablo 6.

Sonlandırma/erken postoperatif dönemde devam ettirme kılavuzları

Ameliyatın sonunda TCI infüzyonu bittiğinde veya hedef konsantrasyon azaltıldığında, kendiliğinden solunuma 1 ila 2 nanogram/ml bölgesinde hesaplanmış remifentanilkonsantrasyonlarında dönülmesi olasıdır. Manuel kontrol edilen infüzyonda olduğu gibi,ameliyat bitmeden uzun etkili analjeziklerle ameliyat sonrası analjezinin oluşturulması gerekir(Bkz. Bir arada kullanılan ilaçlar).

Veriler yetersiz olduğundan ameliyat sonrası analjezi yönetiminde TCI ile RENTANİL verilmesi önerilmemektedir.

Alternatif analjeziye geçiş için tedavi programının parçası olarak başka opioid ajanlar uygulandığında hastanın dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir. Yeterli analjezisağlamanın faydası mutlaka olası solunum depresyonu riskine göre değerlendirilmelidir.Yoğun bakımda kullanım

RENTANİL mekanik ventilasyon desteğindeki yoğun bakım hastalarında analjezi sağlanmasında kullanılabilir. Sedatif ajanlar gerektiğinde eklenmelidir.

8

RENTANİL üç güne varan iyi kontrollü klinik çalışmalarda mekanik ventilasyon desteğindeki yoğun bakım hastalarında çalışılmıştır. Hastalarla üç günden fazla çalışmayapılmadığından, daha uzun süreli kullanımının güvenliliği ve etkinliğine dair herhangi birbulgu oluşturulmamıştır. Bu nedenle, 3 günü aşan bir kullanım süresinde RENTANİLkullanılması önerilmez.

RENTANİL TCI yoğun bakım hastalarında çalışılmamıştır, bu nedenle RENTANİL'in bu hastalarda TCI ile uygulanması önerilmez.

Erişkinlerde RENTANİL'in 0,1 mikrogram/kg/dk (6 mikrogram/kg/saat) ila 0,15 mikrogram/kg/dk (9 mikrogram/kg/saat) arasında bir infüzyon hızında başlatılmasıönerilmektedir. İnfüzyon hızı istenilen sedasyon ve analjezi seviyesine ulaşmak için 0,025mikrogram/kg/dk'lık (1,5 mikrogram/kg/saat) artışlarla titre edilmelidir. Doz ayarları arasındaen az 5 dakikalık bir ara bırakılmalıdır. Sedasyon ve analjezi seviyesi dikkatli bir şekildeizlenmeli, düzenli olarak yeniden değerlendirilmeli ve RENTANİL'in infüzyon hızı bunagöre ayarlanmalıdır. 0,2 mikrogram/kg/dk'lık (12 mikrogram/kg/saat) infüzyon hızınaulaşıldığında ve istenen yatıştırma seviyesine ulaşılmadığında, uygun bir sedatif ajan iledozlamaya başlanması önerilmektedir. Sedatif ajanın dozu istenen yatıştırma seviyesini eldeedecek şekilde titre edilmelidir. Ek analjezi gerektiği takdirde RENTANİL'in infüzyonoranında 0,025 mikrogram/kg/dk'lık (1,5 mikrogram/kg/saat) artışlar yapılabilir.

Aşağıdaki tabloda her bir hastada analjezi ve sedasyon sağlanması için gereken başlangıç infüzyon hızları ve tipik doz aralığı özetlenmektedir:

YOĞUN BAKIM ORTAMINDA RENTANİL KULLANIMINA YÖNELİK DOZLAMA TALİMATLARI

SÜREKLİ İNFÜZYON mikrogram/kg/dak (mikrogram/kg/saat) Başlama Oranı Aralık 0,1 (6) - 0,15 (9) 0,006 (0,36) - 0,74 (44,4)

Yoğun bakım ortamında bolus RENTANİL dozlarının kullanımı önerilmez. RENTANİL kullanımı herhangi bir eşzamanlı sedatif ajanın dozaj gereksinimi azaltacaktır. Gerektiğinde, sedatif ajanlarda tipik başlama dozları aşağıda verilmiştir:

9

GEREKTİĞİNDE SEDATİF AJANLAR İÇİN ÖNERİLEN BAŞLANGIÇ DOZU

Sedatif Ajan Bolus (mg/kg) İnfüzyon (mg/kg/saat) Propofol < 0,5 0,5 Midazolam < 0,03 0,03

İlgili ajanların ayrı titrasyonunu sağlamak için sedatif ajanlar aynı infüzyon torbası içerisinde tek bir karışım olarak uygulanmamalıdır.

Stimülasyon prosedürü uygulanan ventilasyon desteğindeki hastalarda ek analjezi

Stimülasyon ve/veya endotrakeal aspirasyon, yara pansumanı ve fizyoterapi gibi ağrılıprosedürler uygulanan ventilasyon desteğindeki hastalarda ek analjezi sağlamak için mevcutRENTANİL infüzyon hızında artış yapılması gerekebilir. Stimulasyon prosedürünebaşlamadan en az 5 dakika önce en az 0,1 mikrogram/kg/dk'lık (6 mikrogram/kg/saat) birRENTANİL infüzyon hızının oluşturulmuş olması önerilir. Ek analjezi gerekebileceğidüşüncesiyle veya bu tür bir gereğe yanıt olarak %25-50'lik artırımlarla her 2-5 dakikada birdoz ayarı yapılabilir. Stimülasyon prosedürlerinde ek analjezi sağlamak için ortalama 0,25mikrogram/kg/dk (15 mikrogram/kg/saat), maksimum 0,75 mikrogram/kg/dk'lık (45mikrogram/kg/saat) bir infüzyon uygulanmıştır.

RENTANİL 'i kesmeden önce alternatif analjezinin oluşturulması

RENTANİL'in etkisinin sonlanması çok hızlı olduğundan infüzyon süresinden bağımsız olarak ilaç kesildikten sonraki 5-10 dakika içerisinde rezidüel opioid etki kalmayacaktır.RENTANİL uygulamasından sonra tolerans ve hiperaljezi olasılığının göz önündebulundurulması gerekir. Bu nedenle, RENTANİL'i kesmeden önce hastalara hiperaljezi veona bağlı hemodinamik değişikliklerin önüne geçmek için alternatif analjezik ve sedatifajanlar verilmesi gerekir. Bu ajanlar terapötik etkilerinin oluşmasına olanak sağlamakamacıyla yeterli bir zaman içinde önceden verilmek zorundadır. Analjezi seçenekleri arasındahemşire veya hasta tarafından kontrol edilen uzun süre etkili oral, intravenöz veya bölgeselanaljezikler yer alır. Bu teknikler RENTANİL infüzyonu azaltılırken mutlaka hastanıngereksinimine göre titre edilmelidir. Ajanların seçimi, doz ve uygulama zamanınınRENTANİL kesilmeden önce planlanması önerilir. Mü-opioid agonistlerinin kullanımınınuzaması durumunda zaman içerisinde tolerans gelişmesi olasılığı vardır.

10

RENTANİL 'in ekstubasyonu ve kesilmesiyle ilgili talimatlar

RENTANİL bazlı bir tedavi programından sorunsuz çıkış yapılmasını sağlayabilmek için RENTANİL'in infüzyon hızının ekstubasyon öncesinde 1 saati bulan bir sürede aşamalıolarak 0,1 mikrogram/kg/dk'ya (6 mikrogram/kg/saat) titre edilmesi önerilir. Ekstubasyonsonrasında infüzyon hızı infüzyon sonlandırılana kadar en az 10 dakikalık aralıklarda %25'likazaltımlarla azaltılmalıdır. Ventilatörden çıkarırken RENTANİL infüzyonu artırılmamak,alternatif analjeziklerle gerektiği gibi desteklenerek sadece aşağıya doğrutitrasyon yapılmalıdır.

RENTANİL sonlandırılmasının ardından sonradan yanlışlıkla uygulama yapılmasının önüne geçmek için İ.V. kanülün bağlantısının kesilmesi veya çıkarılması gerekir.

Alternatif analjeziye geçiş için tedavi programının parçası olarak başka opioid ajanlar uygulandığında hastanın dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir. Yeterli analjezisağlamanın faydası mutlaka olası solunum depresyonu riskine göre değerlendirilmelidir.Uygulama şekli:

RENTANİL sadece intravenöz kullanım içindir ve epidural veya intratekal enjeksiyonla uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Kullanılmadan önce sulandırılması gerekir. Tarif edildiği şekilde hazırlandığında RENTANİL çözeltisi berrak ve renksizdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda remifentanilin farmakokinetik profili değişmediğinden, sağlıklı yetişkinlere kıyasla doz ayarlaması gerekmez fakat böbrek yetmezliği olan hastalardakarboksilik asit metabolitinin klerensi azalır (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Çalışmalar, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan sınırlı hasta grubunda yapılmış olduğundan özel bir dozaj önerisi yapılamamaktadır. Bununla birlikte, ileri derecede karaciğer yetmezliğibulunan hastalar remifentanilin solunumu deprese edici etkisine karşı biraz daha duyarlıolabilirler. Bu hastalar dikkatle izlenmeli ve remifentanil dozu hastanın bireysel ihtiyacınagöre belirlenip ayarlanmalıdır.

11

Pediyatrik popülasyon:

1-12 yaş arası çocuklar için;

Genel anestezi:

Anestezi indüksiyonu

Doz önerisinde bulunmak için yeterli veri mevcut değildir. 1-12 yaş arası çocuklar için anestezi başlatma amacıyla RENTANİL verilmesi konusunda veri bulunmamaktadır, bunedenle önerilmemektedir.

RENTANİL TCI pediyatri hastalarında çalışılmamıştır, bu nedenle RENTANİL'in TCI ile bu hastalarda uygulanması önerilmez.

Anestezinin sürdürülmesi

Tablo: Çocuk hastalarda (1-12 yaş) anestezinin sürdürülmesi için doz bilgileri:

*Birlikte kullanılan anestezik ajan RENTANİL bolus infüzyon(mikrogram/kg) RENTANİL devamlı infüzyon mikrogram/kg/dakika Başlangıç hızı Sürdürme hızı Halotan (başlangıç dozu 0,3 MAC) 1 0,25 0,05 - 1,3 Sevofluran (başlangıç dozu 0,3 MAC) 1 0,25 0,05 - 0,9 İzofluran (başlangıç dozu 0,5 MAC) 1 0,25 0,06 - 0,9

* nitröz oksit/oksijen ile birlikte uygulama (2:1)

Bolus infüzyon şeklinde verildiğinde RENTANİL en az 30 saniyede uygulanmalıdır. Eğer simültane bolus doz verilmemişse, RENTANİL infüzyonundan en az 5 dakika sonraya kadarcerrahi işlem başlatılmamalıdır. RENTANİL ile birlikte tek başına nitröz oksit (%70)uygulaması için tipik idame infüzyon hızları 0,4 ila 3 mikrogram/kg/dakika arasında olmalıdırve spesifik olarak çalışılmamış olsa da, erişkinlerde elde edilen veriler 0,4mikrogram/kg/dakika'nın uygun bir başlangıç hızı olduğunu düşündürmektedir. Cerrahiprosedürün uygunluğuna göre çocuk hastalar monitör edilmeli ve analjezinin derinliği için dedoz titrasyonu yapılmalıdır.

12

Bir arada kullanılan ilaçlar

Yukarıdaki tabloda önerilen dozlara göre, remifentanil, anestezinin sürdürülmesi için gereken hipnotik ajan doz miktarını önemli ölçüde azaltır. Bu nedenle izofluran, halotan vesevofluran, fazla derin anesteziden kaçınmak için yukarıda önerildiği gibi uygulanmalıdır.Remifentanilin diğer hipnotiklerle birlikte kullanımında doz önerisi için geçerli bir veribulunmamaktadır. (Bkz. Yetişkinler ve birlikte kullanılan ilaçlar).

Erken post-operatif dönemde hasta yönetimiyle ilgili talimatlar/RENTANİL 'in kesilmesinden önce alternatif analjezi oluşturulması

RENTANİL'in etkisinin sonlanması çok hızlı olduğundan ilaç kesildikten sonraki 5-10 dakika içerisinde rezidüel etki kalmayacaktır. Ameliyat sonrası ağrı beklenen cerrahi işlemleruygulanan hastalarda RENTANİL'in kesilmesinden önce analjezik uygulanması gerekir.Uzun etki süreli analjeziğin terapötik etkisine ulaşmasına yetecek zaman verilmelidir.Ajanların seçimi, doz ve uygulama zamanı önceden planlanmalı ve hastanın gireceği cerrahiişleme ve ameliyattan sonra beklenen tedavi düzeyine uygun bir şekilde kişiye göreayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

İlacın kesilmesiyle ilgili yol gösterici bilgiler

İnfüzyon kesilmesini takiben, RENTANİL'in analjezik etkisi yetişkinlerde görülene benzer şekilde hızlı bir biçimde tamamen ortadan kaybolur. Post-operatif dönemde uygun biranaljezik uygulanmalıdır.

Yeni doğanlar (1 yaşından küçük hastalar)

Remifentanilin yeni doğanlardaki (1 yaşından küçük) farmakokinetiği vücut ağırlığına göre gerekli düzeltmeler yapıldıktan sonra yetişkinlerdekine benzerdir. Fakat bu yaş grubunda dozönerilerinde bulunmak için yeterli klinik veri bulunmadığından önerilmemektedir.

Total İntravenöz anestezi (TIVA) için kullanım

Remifentanilin infantlarda TIVA için kullanımına dair sınırlı düzeyde klinik çalışma deneyimi bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Ancak doz tavsiyesinde bulunabilmek için yeterliklinik veri mevcut değildir

Geriyatrik popülasyon:

13

Genel anestezi:

65 yaşın üzerindeki hastalarda remifentanilin başlangıç dozu yetişkinler için önerilen dozun yarısı kadar olmalı ve bu hasta popülasyonunda remifentanilin farmakolojiketkisine karşı duyarlılık arttığı için, doz hastanın bireysel ihtiyacına göre ayarlanmalıdır.

Yaşlı hastaların RENTANİL'e duyarlılıklarındaki artış nedeniyle bu popülasyonda RENTANİL'i TCI ile uygularken ilk hedef konsantrasyon 1,5 - 4 nanogram/ml arasındaolmalı, ardından yanıta göre titrasyon yapılmalıdır.

Yoğun bakım:Diğer:Obez hastalar:

Obez hastalarda RENTANİL dozu azaltılmalıdır. Bu popülasyonda remifentanilin dağılım hacmi ve klerensi gerçek vücut ağırlığına göre ideal vücut ağırlığı ile daha iyi korelasyongösterdiğinden, doz ideal vücut ağırlığına dayandırılmalıdır.

Minto modelinde kullanılan yağsız vücut kitlesinin hesaplanmasıyla yağsız vücut kitlesinin vücut kitle indeksi 35 kg/m2'nin üzerinde olan kadın hastalarda ve 40 kg/m2'nin üzerinde olanerkek hastalarda dikkate alınmaması olasıdır. Bu hastalarda yetersiz dozlamadan kaçınmakiçin remifentanil TCI'nin kişisel yanıtlara göre dikkatli bir şekilde titre edilmesi gerekir.

Nöroşirurji:

Nörolojik cerrahiye alınacak hastalar üzerinde yapılmış olan sınırlı sayıdaki klinik araştırma özel bir doz önerisinin gerekli olmadığını göstermiştir.

ASA III/IV hastaları:

Genel anestezi:

Potent opioidlerin hemodinamik etkileri bu hastalarda daha fazla bildirildiğinden bu kişilerde RENTANİL uygulamasında dikkat edilmelidir. Bu nedenle,dozda başlangıçta azaltma, daha sonra etkiye göre ayarlama önerilir. Pediyatrik hastalarda dozayarlama için gereken bilgi yetersizdir.

TCI için, ASA III ya da IV hastalarda 1,5 ila 4 ng/ml başlangıç alt hedefi kullanılmalı ve daha sonra yanıta göre titre edilmelidir.

Kardiyak anestezi:Böbrek yetersizliği bulunan yoğun bakım hastaları

14

Renal replasman terapi uygulananlar dahil böbrek yetmezliği bulunan hastalarda yukarıda önerilen dozlara ayar yapılması gerekmez; ancak, böbrek yetmezliği bulunan hastalardakarbosiklik asit metabolitinin klirensi azalır (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Formülasyonunda glisin bulunduğu için RENTANİL'in epidural ve intratekal kullanımıkontrendikedir.

• RENTANİL'in bileşiminde bulunan maddelerden herhangi birine ve diğer fentanilanaloglarına aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

• Anestezinin başlatılmasında tek ajan olarak kullanılması kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

RENTANİL, sadece solunum ve kalp fonksiyonlarının izlenmesi ve desteklenmesi için yeterli donanım bulunduğunda ve anestezik ilaçların kullanımı, solunum ve kalbin canlandırılmasıdahil potent opioidlerin beklenen advers etkilerini tanıyıp müdahale etme konusunda özelolarak eğitilmiş kişiler tarafından uygulanmalıdır. Böyle bir eğitim, hastanın solunumyollarının açılması, solunum yollarının açıklığının ve yardımlı ventilasyonun sürdürülmesinide içine almalıdır. Bütün opioidlerde olduğu gibi, RENTANİL'in genel anestezide tek ajanolarak kullanımı önerilmez. Mekanik ventilasyonlu yoğun bakım hastalarında 3 günden fazlakullanımı önerilmez.

Farklı sınıflardaki opioidlere karşı hipersensitivitesi olduğu bilinen hastalarda remifentanil uygulamasını takiben hipersensitivite reaksiyonu gelişebilir. Bu hastalarda remifentanilkullanmadan önce dikkatli olunmalıdır.

Kas sertliğinin önlenmesi ve tedavisi:

RENTANİL'in tavsiye edilen dozlarda kullanımıyla kas sertliği (rijidite) meydana gelebilir. Diğer opioidlerde olduğu gibi, kas sertliği oluşma sıklığıdoz ve uygulama hızına bağlıdır. Bu nedenle, yavaş bolus infüzyon, en az 30 saniyelik birsürede uygulanmalıdır. Remifentanil tarafından meydana gelen kas sertliği hastanın klinikdurumu göz önüne alınarak uygun destekleyici önlemlerle tedavi edilmelidir. Anesteziindüksiyonu sırasında meydana gelen aşırı kas sertliği nöromüsküler bloke edici bir ajanınve/veya ek olarak hipnotik ajanların uygulanmasıyla tedavi edilmelidir. Analjezik olarakremifentanil uygulaması sırasında görülen kas sertliği remifentanil uygulamasınındurdurulması ya da uygulama hızının azaltılması ile tedavi edilebilir. Remifentanil

15

infüzyonunun kesilmesini takiben kas sertliğindeki çözülme birkaç dakika içinde gerçekleşir. Alternatif olarak bir opioid antagonisti kullanılabilir, fakat bu, remifentanilin analjeziketkisini azaltabilir ya da ortadan kaldırabilir.

Solunum depresyonunun tedavisi:

Bütün potent opioidlerde olduğu gibi, ani analjezi belirgin bir solunum depresyonuna eşlik eder. Bu nedenle, remifentanil yalnız solunum depresyonunuizleme ve bunun üstesinden gelme imkanlarının bulunduğu yerlerde kullanılmalıdır. Solunumdepresyonuna dikkat edilmelidir. Solunum depresyonu, infüzyon hızının %50 azaltılması yada infüzyonun geçici olarak durdurulmasını içine almak üzere uygun şekilde kontrol altınaalınmalıdır. Diğer fentanil analoglarından farklı olarak, remifentanilin uzun süre uygulamayıtakiben bile yinelenen solunum yolu depresyonuna neden olduğu gösterilmemiştir. Bununlabirlikte, operasyon sonrası anesteziden çıkışa pek çok faktör etkili olabileceğinden, hastanınkendine gelip taburcu edilmesinden önce bilincinin yerinde olduğundan ve yeterli spontanventilasyona ulaşıldığından emin olmak önem taşır.

Kardiyovasküler etkiler:

Hipotansiyon ve bradikardi (Bkz. Bölüm 4.8) RENTANİL infüzyon hızının ya da aynı zamanda uygulanan anestezik dozunun azaltılmasıyla ya da uygunantikolinerjik, vazopresör ajanlar, İ.V. sıvıların kullanımıyla kontrol altına alınabilir.Kuvvetten düşmüş, hipovolemik ve yaşlı hastalar remifentanilin kardiyovasküler etkilerinekarşı daha duyarlı olabilirler.

Etkinin çabuk ortadan kalkması:

RENTANİL'in etkisinin hızla ortadan kalkması nedeniyle uygulamanın kesilmesinden sonraki 5-10 dakika içinde hiçbir opioid aktivite kalmayacaktır.Post-operatif ağrı beklenen cerrahi operasyona alınan hastalarda RENTANİL'inkesilmesinden önce veya kesilmesinden hemen sonra analjezikler uygulanabilir. Daha uzunsüre etkili analjeziğin maksimum etkisine ulaşmak için yeterli süre bulunması sağlanmalıdır.Analjezik seçimi hastanın geçirdiği cerrahi operasyona ve ameliyat sonrası bakım seviyesineuygun olmalıdır.

Hızlı etki sonlanması / Alternatif analjeziye geçiş:

RENTANİL'in etkisinin sonlanması çok hızlı olduğundan ilaç kesildikten sonraki 5-10 dakika içerisinde rezidüel opioid etkisikalmayacaktır. Ameliyat sonrası ağrı beklenen cerrahi işlemler uygulanan hastalardaRENTANİL'in kesilmesinden önce analjezik uygulanması gerekir. Yoğun bakım ünitesindekullanıldığında tolerans, hiperaljezi ve buna bağlı hemodinamik değişiklik olasılığının göz

16

önünde bulundurulması gerekir. RENTANİL sonlandırılmadan önce hastalara alternatif analjezik ve sedatif ajan verilmesi şarttır. Uzun süreli etkili analjeziğin terapötik etkisineulaşması için yeterli zaman verilmelidir. Ajan seçimi, doz ve uygulama zamanı öncedenplanlanmalı ve hastanın gireceği cerrahi işleme ve ameliyattan sonra beklenen tedavi düzeyineuygun bir şekilde kişiye göre ayarlanmalıdır. Alternatif analjeziye geçişte tedavi programınınbir parçası olarak başka opioid ajanlar uygulandığında, bu ajanlarla ameliyat sonrası yeterlianaljezi sağlamanın faydası, olası solunum depresyonu riskine göre değerlendirilmelidir.

Benzodiazepinler veya benzeri sedatif ilaçlar ile birlikte kullanılması riski:

RENTANİL ve benzodiazepinlerin veya benzeri sedatif ilaçların birlikte kullanılması sedasyon, solunumdepresyonu, koma ve ölüme neden olabilir. Bu riskler nedeniyle, alternatif tedaviseçeneklerinin mümkün olmadığı hastalar için, bu sedatif ilaçlar ile birlikte reçete edilmesindeihtiyatlı olunmalıdır. Sedatif ilaçlarla birlikte RENTANİL'in reçete edilmesine karar verilirse,en düşük etkili doz kullanılmalı ve tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

Solunum depresyonu ve sedasyon belirtileri ve semptomları açısından hastalar yakından izlenmelidir. Bu bakımdan, hastaların ve bakıcılarının bu semptomların farkında olmalarıkonusunda bilgilendirilmesi şiddetle tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi kesilmesi:

Özellikle remifentanilin 3 günden fazla kullanımı sonrası, tedavinin aniden kesilmesini takiben taşikardi, hipertansiyon ve ajitasyonu içeren belirtiler bildirilmiştir. Bubelirtilerin bildirildiği hastalarda, infüzyonun tekrar başlatılması ve yavaş yavaş kesilmesifaydalı olmuştur. Mekanik ventilasyonlu yoğun bakım hastalarında 3 günden fazla kullanımıönerilmez.

uygulama:

İntravenöz hat İ.V. sıvı ya da diğer ilaçlarla boşalırsa İ.V. hat ve/veya kanülün ölü boşluğunda solunum depresyonu, apne ve/veya kas sertliğine neden olabilecekmiktarda RENTANİL bulunabilir. Bu durumu önlemek için, RENTANİL hızlı akışlı İ.V.hatta uygulanmalı; ya da kalan ilacın yeterli şekilde temizlendiği veya RENTANİLuygulamasını takiben uzaklaştırılan, sadece RENTANİL'e ayrılmış bir İ.V. hatkullanılmalıdır.

İlaç alışkanlığı4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

17

Remifentanil, plazmakolinesteraz tarafından metabolize edilmez; bu nedenle, bu enzimle metabolize olan ilaçlarla etkileşimi beklenmez.

Diğer opioidlerde olduğu gibi, remifentanil, inhalasyon ve İ.V. anesteziklerinin ve benzodiazepinlerin anestezi için gereken miktarlarını ve dozlarını azaltır (Bkz. Bölüm 4.2).Bir arada kullanılan SSS depresanı ilaçların dozu azaltılmazsa, hastalarda bu ilaçlarla ilgiliyan etki insidansında artış görülebilir.

Benzodiazepinler veya benzeri sedatif ilaçlar: Opioidlerin benzodiazepinlerle veya benzeri sedatif ilaçlarla birlikte kullanılması, aditif SSS deprese edici etkisi nedeniyle, sedasyon,solunum depresyonu, koma ve ölüm riskini artırır. Birlikte kullanımın dozu ve süresi sınırlıolmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Birlikte beta-blokörler ya da kalsiyum kanal blokör ajanlar gibi kardiyak antidepresan ilaçlar kullanan hastalarda RENTANİL'in kardiyovasküler etkileri (hipotansiyon ve bradikardi) dahaşiddetli olarak gözlenebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadııılar/Doğııııı kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve/veya doğum kontrolü (kontrasepsiyon) üzerinde RENTANİL'in etkilerine dair veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum/ ve-veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

18

Gebelerde yeterli ve iyi kontrol edilmiş araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle, RENTANİL'in gebelikte kullanımı ancak olası faydaların fetüse olası risklerden daha fazlaolduğuna karar verilen durumlarda uygundur.

Doğum ağrıları ve doğum:Laktasyon dönemi

Remifentanilin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bununla birlikte, fentanil analogları anne sütüne geçtiğinden ve sıçan sütünde remifentanil ile ilgili maddelerbulunduğundan süt veren anneler remifentanil kullanımından sonra emzirmeye 24 saat aravermelidir. İnsanlar üzerinde yapılan klinik çalışmalarda fötal kandaki remifentanilkonsantrasyonu, maternal kanın yaklaşık %50'si olarak görülmüştür. Remifentanilkonsantrasyonunun fötal arteriyövenöz oranı, yenidoğanlarda remifentanilin metabolizeedildiği varsayımı ile yaklaşık %30 olarak görülmüştür.

Üreme yeteneği/Fertilite

RENTANİL'in üreme yeteneği ve fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Remifentanil, erkek sıçanlarda en az 70 gün boyunca günlük enjeksiyonu takiben fertiliteyi azaltmıştır (Bkz.Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RENTANİL kullandıktan sonra hastanın erken taburcu edilmesi düşünülüyorsa hastaya araba kullanmaması ve makine çalıştırmaması önerilmelidir. Bu tip aktivitelerin ne kadar zamansonra yapılabileceğine hekim karar vermelidir. RENTANİL kullandıktan sonra ilaç etkisigeçene kadar hastanın tek başına evine dönmemesi ve alkollü içkilerden kaçınması tavsiyeedilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Remifentanil ile ilgili olarak en yaygın görülen advers etkiler mü-opioid agonist farmakolojisinin direkt uzantısıdır. Kontrollü anestezi çalışmalarının tüm fazlarındanyararlanılarak tespit edilmiş, remifentanilin tavsiye edilen dozlarda verilmesiyle görülen yanetkiler ve insidansları şöyledir:

19

Rapor edilen istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100-< 1/10); yaygın olmayan (>1/1000-< 1/100); seyrek (>1/10.000-<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilmiyor)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Bir ya da daha fazla anestezik ilaç ile birlikte remifentanil kullanılan hastalarda anafilaksi dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar.

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: İlaç bağımlılığı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: İskelet kası rijiditesi

Seyrek: Sedasyon (genel anesteziden uyanma sırasında)

Bilinmiyor: Konvülziyonlar

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi

Seyrek: Bir ya da daha fazla anestezik ilaç ile birlikte remifentanil kullanılan hastalarda genellikle bradikardi ardından asistol/kardiyak arrest bildirilmiştir.

Bilinmiyor: Atrioventriküler blok

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon Yaygın: Post-operatif hipertansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Akut solunum depresyonu, apne Yaygın olmayan: Hipoksi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma Yaygın olmayan: Konstipasyon

20

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Post-operatif titreme Yaygın olmayan: Post-operatif acılarBilinmiyor: Tolerans gelişmesi

Tedavinin kesilmesi

Özellikle 3 günden fazla olacak şekilde uzun süre kullanımı takiben remifentanilin aniden kesilmesi sonrasında, taşikardi, hipertansiyon ve ajitasyon dahil yoksunluk semptomlarınadiren bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bütün potent opioid analjeziklerde olduğu gibi, doz aşımı remifentanilin bilinen farmakolojik etkilerinin uzantısı olarak görülür. RENTANİL'in etki süresinin çok kısa olması nedeniyle,ilacın uygulanmasını takip eden kısa süre içinde doz aşımı ile meydana gelen toksik etkipotansiyeli sınırlıdır. İlacın bırakılmasından sonra cevap hızla geri döner ve on dakika içindebaşlangıç durumuna dönülür.

İlacın aşırı dozda alındığını düşündüren bulgular varsa ya da böyle bir durumdan şüpheleniliyorsa, RENTANİL uygulaması kesilmeli, hastanın solunum yollarının açıklığıdevam ettirilmeli, oksijen ile kontrollü ya da yardımlı ventilasyona başlanmalı vekardiyovasküler fonksiyonlar yeterli derecede sürdürülmelidir. Kas sertliği nedeniyle ortayaçıkan solunum depresyonu durumunda yardımlı ya da kontrollü solunumu kolaylaştırmak içinnöromüsküler bloke edici bir ajan kullanımı gerekebilir. Hipotansiyonun tedavisi için,

21

intravenöz sıvılar ve vazopresörler kullanılabilir ve diğer destekleyici önlemler alınabilir. Şiddetli solunum depresyonu ve kas sertliğini kontrol altına almak için, spesifik antidot olaraknalokson gibi bir opioid antagonisti intravenöz yoldan uygulanabilir. RENTANİL aşırıdozajını takiben gelişen solunum depresyonunun süresinin opioid antagonistinin etki süresiniaşması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Opioid anestezikler ATC kodu: N01AH06

Remifentanil, etkisi hızla başlayan ve çok kısa süren selektif bir mü-opioid agonistidir. Remifentanilin mü-opioid aktivitesi nalokson gibi narkotik antagonistlerle antagonize edilir.Sağlıklı gönüllüler ve hastalar üzerinde yapılmış olan histamin testleri remifentanilin 30mikrogram/kg doza kadar bolus uygulamasından sonra histamin seviyelerinde yükselmeolmadığını göstermiştir.

Yenidoğanlar/bebekler (1 yaşından küçük):

Piloromiyotomi uygulanan ASA fiziksel durumu I-II olan <8 haftalık (ortalama 5,5 haftalık) 60 küçük bebek ve yenidoğanla yapılan randomize (2:1 oranında remifentanil:halotan) açıketiketli, paralel gruplu çok merkezli bir çalışmada remifentanilin (başlangıçta sürekli infüzyonolarak 0,4 mikrogram/kg/dk + ek dozlar veya gerektiğinde infüzyon hızında değişikliklerşeklinde verilmiştir) güvenlik ve etkinliği halotan (%0,4 dozunda, gerektiğinde ek artışlarlaverilmiştir) ile karşılaştırılmıştır. Anestezi idamesi ek %70 nitröz oksit (N2O) + %30 oksijenile sağlanmıştır. Toparlanma süreleri remifentanil grubunda halotan grubundakinden üstüngörülmüştür.

Toplam İntravenöz Anestezide (TIVA) kullanım- Üç ayrı randomize, açık-etiketli çalışmada 6 aylık ile 16 yaşları arasındaki çocuklarda pediyatrik cerrahide remifenanil ile TIVAinhalasyonlu anesteziyle karşılaştırılmıştır. Elde edilen bulgular aşağıdaki tablodaözetlenmiştir.

Cerrahi girişim	Yaş (yıl), (N)	Çalışma koşulu (idame)	Ekstübasyon (dk) (ortalama (SS))
Alt	0,5-16	TIVA: propofol (5-10 mg/kg/saat) +	11,8 (4,2)

22

abdominal/ürolojik	(120)	remifentanil (0,125-1
ameliyat		mikrogram/kg/dk) İnhalasyon anestezisi: sevofluran	15 (5,6)
		(1-1,5 MAC) ve remifentanil (0,125-1 mikrogram/kg/dk)	(p<0,05)
ENT-cerrahisi	4-11	TIVA: propofol (3 mg/kg/saat) +	11 (3,7)
	(50)	remifentanil (0,5 mikrogram/kg/dk)
		İnhalasyon anestezisi: desfluran (1,3	9,4 (2,9)
		MAC) ve N2O karışımı	Anlamlı değil
Genel veya ENT	2-12	TIVA: remifentanil (0,2-0,5	Benzer ekstübasyon
cerrahisi	(153)	mikrogram/kg/dk) + propofol (100-	süreleri (sınırlı veriye
		200 mikrogram/kg/dk)	dayanarak)
		İnhalasyon anestezisi: sevofluran (1 -1,5 MAC) + N2O karışımı

Remifentanil/propofolu alt abdominal/üroloji cerrahisinde remifentanil/sevofluranla karşılaştıran çalışmada remifentanil/sevofluranla anlamlı oranda daha sık hipotansiyongörülürken remifentanil/propofol ile anlamlı oranda daha sık bradikardi görülmüştür.Remifentanil/propofolu desfluran/nitröz oksit ile karşılaştıran ENT cerrahisi çalışmasındadefluran/nitröz oksit alan olgularda remifentanil/propofol alanlara ve başlangıç değerlerinegöre anlamlı oranda daha yüksek kalp atım hızı gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dağılım:

Santral dağılım hacmi 100ml/kg ve kararlı durum dağılım hacmi 350 ml/kg'dır. Remifentanilin kan konsantrasyonları tavsiye edilen doz aralığında uygulanan doz ileorantılıdır. İnfüzyon hızındaki her 0,1 mikrogram/kg/dak.'lık artış için remifentanilin kankonsantrasyonlarında 2,5 ng/ml artış meydana gelir. Remifentanil plazma proteinlerineyaklaşık %70 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Remifentanilin tavsiye edilen dozlarda uygulamasını takiben etkili biyolojik yarılanma ömrü 3-10 dakikadır.

Remifentanil, spesifik olmayan kan ve doku esterazları tarafından metabolize olmaya duyarlı bir "esteraz ile metabolize olan opioid"dir. Remifentanilin metabolizasyonu sonucu inaktifkarboksilik asit metaboliti oluşur (remifentanilin 1/4600'ü kadar potenttir). Sağlıklı

23

yetişkinlerde metabolitin yarılanma ömrü 2 saattir. Remifentanilin yaklaşık %95'i karboksilik asit metaboliti olarak idrarla atılır. Remifentanil plazma kolinesterazı için substrat değildir.

Eliminasyon:

Genç, sağlıklı yetişkinlerde remifentanilin ortalama klerensi 40 ml/dak/kg'dır. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda remifentanilin primer metabolitinin yaklaşık %95'inin böbrekyoluyla eliminasyonu için geçen zaman yaklaşık 7-10 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Remifentanil bazlı sedasyonun geri dönüşü renal fonksiyonun bozukluğundan etkilenmez. Değişen derecelerde renal yetmezliği olan hastalarda, yoğun bakımda 3 güne kadar olanuygulamalardan sonra bile remifentanilin farmakokinetiğinde önemli bir değişiklikgörülmemiştir. Renal yetmezliği olan hastalarda karboksilik asit metabolitinin klerensi azalır.Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunan yoğun bakım hastalarının bazılarında karboksilikasit metabolitinin konsantrasyonu remifentanil kararlı durum düzeyinin 250 katını aşabilir. Buhastalarda remifentanilin 3 güne kadar infüzyon olarak uygulamalarından sonra bile bumetabolitin birikmesinin klinik açıdan önemli bir mü-opioid etki ile sonuçlanmadığı klinikveriler tarafından gösterilmiştir. Renal replasman tedavisinde remifentanilin atıldığına dair birkanıt yoktur. Karboksilik asit metaboliti ise hemodiyaliz sırasında en az %25-35 civarındaatılır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer transplantı yapılması düşünülen şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan ya da karaciğer transplant cerrahisinin anhepatik fazı süresince remifentanilin farmakokinetiğideğişmez. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalar, remifentanilin solunumu depreseedici etkisine karşı biraz daha duyarlı olabilirler. Bu hastalar yakından izlenmeli veremifentanil dozu hastanın bireysel ihtiyacına göre ayarlanmalıdır.

Çocuklar:

Ortalama klerens ve kararlı durum dağılım hacmi genç çocuklarda yüksektir ve 17 yaşından itibaren sağlıklı genç yetişkinlerde düşmeye başlar. Remifentanilin yarı ömrü yeni doğanlarda

24

önemli değişiklik göstermez. Bu da remifentanilin infüzyonundaki değişim sonrası analjezik etki değişiminin genç, sağlıklı yetişkinlerdekine benzer şekilde hızlı olduğunu gösterir. 2-17yaş arasındaki çocuk hastalarda karboksilik asit metabolitinin farmakokinetiği vücutağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinlerdeki ile aynıdır.

Yaşlılar:

Genç hastalarla karşılaştırıldığında remifentanilin klerensi yaşlı hastalarda (>65) biraz düşer. Remifentanilin farmakodinamik aktivitesi artan yaş ile artar. Yaşlı hastalardaelektroensefalogramda (EEG) delta dalgalarının oluşumu için remifentanil EC50 gençhastalardakilerden %50 daha düşüktür. Bu nedenle, yaşlı hastalarda remifentanil başlangıçdozu %50 oranında azaltılmalı ve sonra hastanın bireysel ihtiyacına göre ayarlanmalıdır.

Plasenta ve süte geçiş:

Maternal kandaki remifentanil konsantrasyonunun %50'si kadarı fetal kanda gözlenmiştir. İnsanlarla yapılan bir klinik çalışmada ortalama maternal arteryal-umbilikal venözkonsantrasyonu oranı yenidoğanın fötal kanda maruz kaldığı remifentanil konsantrasyonununannedeki konsantrasyonunyaklaşık%50'siolduğunugöstermiştir. Remifetanil

konsantrasyonlarının ortalama umbilikalarteriyo-venöz oranıyaklaşık%30'dur, bu da

yenidoğanda remifentanil metabolizmasına işaret etmektedir.

Kardiyak anestezi:

Hipotermik (28°C) kardiyopulmoner by-pass sırasında remifentanil klirensi yaklaşık %20 oranında azalır. Vücut sıcaklığındaki azalma eliminasyon klirensini santigrad derecesi başına%3 oranında düşürür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Remfentanil, diğer fentanil analogları ile olduğugibi, köpeklerden izoleedilmiş Purkinje

liflerinde aksiyon potansiyeli süresinde(APD)artışlara yolaçmıştır.0,1 mikromolar

konsantrasyonda (38 nanogram/ml) bir etki gözlenmemiştir. Etkiler 1 mikromolar (377 nanogram/ml) konsantrasyonda görülmüş olup, 10 mikromolar konsantrasyonda (3770nanogram/ml) istatistiksel olarak anlamlıdır. Bu konsantrasyonlar maksimum önerilenterapötik dozu takiben en yüksek olası serbest konsantrasyonların sırasıyla 12 ve 119 katıdır(veya en yüksek olası tam kan konsantrasyonlarının sırasıyla 3 ve 36 katı).

25

Akut toksisite

Ventilasyona bağlı olmayan fareler, sıçanlar ve köpeklerde remifentanilden büyük tekli bolus intravenöz dozları takiben p,-opioid intoksikasyonunun beklenen belirtileri gözlenmiştir. Buçalışmalarda en duyarlı tür olan erkek sıçanlar 5 mg/kg'lık uygulamayı takiben sağ kalmıştır.Köpeklerde gözlenen, hipoksi ile indüklenen beyin mikrohemorajileri, doz uygulamasıtamamlandıktan sonra 14 gün içinde düzelmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Ventilasyona bağlı olmayan sıçanlar ve köpeklere uygulanan remifentanil bolus dozları tüm doz gruplarında solunum depresyonu ve köpeklerde geri dönüşümlü beyin mikrohemorajileriile sonuçlanmıştır. Ardışık tetkikler mikrohemorajilerin hipoksiden kaynaklandığını veremifentanile özgü olmadığını göstermiştir. Beyin mikrohemorajileri ventilasyona bağlıolmayan sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen infüzyon çalışmalarında gözlenmemiştir, çünkübu çalışmalar şiddetli solunum depresyonuna neden olmayan dozlarda yürütülmüştür.

Klinik öncesi çalışmalardan solunum depresyonu ve ilişkili sekellerin insanlarda potansiyel olarak ciddi advers olayların en olası nedeni olduğu sonucuna varılmaktadır.

Köpeklere tek başına glisin formülasyonunun intratekal olarak uygulanması (yani, remifentanil içermeden) ajitasyon, ağrı ve arka uzuv fonksiyon bozukluğu ve koordinasyonbozukluğuna neden olmuştur. Bu etkilerin glisin yardımcı maddesine bağlı olduğudüşünülmektedir. RENTANİL formülasyonunun düşük glisin konsantrasyonu, daha hızlıseyreltme ve kanın daha iyi tamponlama özelliklerinden dolayı bu bulgu intravenözRENTANİL uygulaması açısından klinik olarak ilişkili değildir.

Üreme toksisitesi çalışmaları

Remifentanilin erkek sıçanlarda intravenöz enjeksiyon ile en az 70 gün boyunca günlük 0,5 mg/kg dozda (insanda önerilen en yüksek bolus dozu olan 2 mikrogram/kg dozun yaklaşık250 katı) uygulanmasında fertiliteyi düşürdüğü gösterilmiştir. Dişi sıçanlarda çiftleşme öncesien az 15 gün 1mg/kg dozda uygulamada fertilite etkilenmemiştir. Remifentanil ile sıçanlarda5 mg/kg ve tavşanlarda 0,8 mg/kg doza dek teratojenik etki gözlenmemiştir. Sıçanlardagebeliğin geç dönemi ve laktasyon sırasında 5 mg/kg İ.V. remifentanil uygulaması F1kuşağının sağkalım, gelişme ya da üreme performansında anlamlı etkiye yol açmamıştır.

Genotoksisite

26
Remifentanil bir dizi

in vitroin vivoin vitroin vitroin vivoKarsinojenisite

Uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Glisin

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

RENTANİL sadece tavsiye edilen infüzyon çözeltileri ile sulandırılmalı veya seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6).

RENTANİL ringer laktat enjeksiyonu ve ringer laktat ve %5 dekstroz solüsyonu ile sulandırılmamalı, seyreltilmemeli veya karıştırılmamalıdır.
RENTANİL propofol ile uygulama öncesi aynı intravenöz çözelti içinde karıştırılmamalıdır. RENTANİL kan/serum/plazma ile aynı intravenöz hat içinde uygulanmamalıdır. Kandabulunan non-spesifik esterazlar remifentanilin inaktif metabolitlere hidrolizine nedenolabilirler.

RENTANİL uygulanmadan önce diğer terapötik ajanlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Talimatlara uygun şekilde hazırlanmış olan çözelti oda sıcaklığında fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat stabildir. Bununla birlikte, RENTANİLantimikrobiyal koruyucu içermediğinden hazırlanan çözeltinin sterilitesinin sağlanmasınadikkat edilmelidir. Hazırlanan enjektabl çözeltiler derhal kullanılmalı ve kullanılmayanlaratılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

27

5 ml kapasiteli, 2 mg liyofilize toz içeren tip I, renksiz cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tüm kullanılmayan ürün ve atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Uygulama talimatı

RENTANİL, çözelti haline getirildikten ve aşağıdaki İ.V. sıvılarından biriyle 20-250 mikrogram/ml'ye seyreltildikten (yetişkinler için önerilen seyreltme 50 mcg/ml, 1 yaş ve üstüçocuklar için ise 20-25 mcg/ml'dir) sonra oda sıcaklığında (25°C) 24 saat stabildir. Genelanestezi için 50 mikrogram/ml'ye seyreltilmesi önerilmektedir.

TCl için önerilen seyreltme 20 ila 50 mikrogram/ml'dir.

Seyreltmede kullanılabilecek çözeltiler:

Sterilize enjeksiyonluk su %5 Dekstroz

%5 Dekstroz ve %0,9 Sodyum klorür %0,9 Sodyum klorür%0,45 Sodyum klorür

RENTANİL'in “running İ.V. kateter” içine uygulandığında aşağıdaki intravenöz sıvılarla geçimli olduğu gösterilmiştir.

Ringer laktat

Ringer laktat ve %5 dekstroz

RENTANİL'in “running İ.V. kateter” içine uygulandığında propofol ile geçimli olduğu gösterilmiştir.

Aşağıdaki tablo RENTANİL infüzyon hızları için bilgi vermektedir. Tablo 1: RENTANİL enjeksiyon için infüzyon hızları (ml/kg/saat)

İlaç dağılım hızı (mcg/kg/dakika)	Çözelti konsantrasyonu için infüzyon dağılım hızı (ml/kg/saat)
	20 mcg/ ml 1 mg/50 ml	25 mcg/ ml 1 mg/40 ml	50 mcg/ ml 1 mg/20 ml	250 mcg/ ml 10 mg/40 ml

28

0,0125	0,038	0,03	0,015	önerilmez
0,025	0,075	0,06	0,03	önerilmez
0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1	3	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2	6	4,8	2,4	0,48

Tablo 2: 20 mcg/ml çözelti için RENTANIL'in infüzyon hızları (ml/sa)

Infüzyon hızı (mcg/kg/dakika) Hasta ağırlığı (kg) 5 10 20 30 40 50 60 0,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25 0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3 3,75 4,5 0,05 0,75 1,5 3 4,5 6 7,5 9 0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9 11,25 13,5 0,1 1,5 3 6 9 12 15 18 0,15 2,25 4,5 9 13,5 18 22,5 27 0,2 3 6 12 18 24 30 36 0,25 3,75 7,5 15 22,5 30 37,5 45 0,3 4,5 9 18 27 36 45 54 0,35 5,25 10,5 21 31,5 42 52,5 63 0,4 6 12 24 36 48 60 72

Tablo 3: 25 mcg/ml çözelti için RENTANIL'in infüzyon hızları (ml/sa)

29

İnfüzyon hızı (mcg/kg/dakika)	Hasta ağırlığı (kg)
	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
0,0125	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3
0,025	0,6	1,2	1,8	2,4	3	3,6	4,2	4,8	54	6
0,05	1,2	2,4	3,6	4,8	6	7,2	8,4	9,6	10,8	12
0,075	1,8	3,6	5,4	7,2	9	10,8	12,6	14,4	16,2	18
0,1	2,4	4,8	7,2	9,6	12	14,4	16,8	19,2	21,6	24
0,15	3,6	7,2	10,8	14,4	18	21,6	25,2	28,8	32,4	36
0,2	4,8	9,6	14,4	19,2	24	28,8	33,6	38,4	43,2	48

Tablo 4: 50 mcg/ml çözelti için RENTANIL'in infüzyon hızları (ml/sa)

İnfüzyon hızı (mcg/kg/dakika) Hasta ağırlığı (kg) 30 40 50 60 70 80 90 100 0,025 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3 0,05 1,8 2,4 3 3,6 4,2 4.8 5,4 6 0,075 2,7 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9 0,1 3,6 4,8 6 7,2 8,4 9,6 10,8 12 0,15 5,4 7,2 9 10,8 12,6 14,4 16,2 18 0,2 7,2 9,6 12 14,4 16,8 19,2 21,6 24 0,25 9 12 15 18 21 24 27 30 0,5 18 24 30 36 42 48 54 60 0,75 27 36 45 54 63 72 81 90 1 36 48 60 72 84 96 108 120 1,25 45 60 75 90 105 120 135 150 1.5 54 72 90 108 126 144 162 180 1,75 63 84 105 126 147 168 189 210 2 72 96 120 144 168 192 216 240

Tablo 5: 250 mcg/ml çözelti için RENTANİL'in infüzyon hızları (ml/sa)

İnfüzyon hızı (mcg/kg/dakika) Hasta ağırlığı (kg) 30 40 50 60 70 80 90 100 0,1 0,72 0,96 1,2 1,44 1,68 1,92 2,16 2,4 0,15 1,08 1,44 1,8 2,16 2,52 2,88 3,24 3,6

30

0,2	1,44	1,92	2,4	2,88	3,36	3,84	4,32	4,8
0,25	1,8	2,4	3	3,6	4,2	4,8	5,4	6
0,5	3,6	4,8	6	7,2	8,4	9,6	10,8	12
0,75	5,4	7,2	9	10,8	12,6	14,4	16,2	18
1	7,2	9,6	12	14,4	16,8	19,2	21,6	24
1,25	9	12	15	18	21	24	27	30
1,5	10,8	14,4	18	21,6	25,2	28,8	32,4	36
1,75	12,6	16,8	21	25,2	29,4	33,6	37,8	42
2	14,4	19,2	24	28,8	33,6	38,4	43,2	48

Tablo 6: Kararlı Durumda Elle Kontrol Edilen Çeşitli İnfüzyon Hızlarında (mikrogram/kg/dk) 70 kg ağırlığında, 170 cm boyunda, 40 yaşındaki bir erkek hastada Minto (1997)Farmakokinetik Model kullanılarak ulaşılan Remifentanil Kan Konsantrasyonları(nanogram/ml).

Remifentanil İnfüzyon Oranı (mikrogram/kg/dk)	Remifentanil Kan Konsantrasyonu (nanogram/ml)
0,05	1,3
0,1	2,6
0,25	6,3
0,4	10,4
0,5	12,6
1	25,2
2	50,5

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Söğütözü Mahallesi 2177. CaddeNo:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2016/577

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

31

İlk ruhsat tarihi: 15.08.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

32